Please use this identifier to cite or link to this item:
http://hdl.handle.net/1843/66068| Type: | Tese |
| Title: | Ouro na terapia anticâncer: compostos organometálicos com ligantes ditiocarbamato e nanopartículas solúveis estabilizadas por carbeno N-heterocíclico |
| Other Titles: | Gold in anticancer therapy: organometallic compounds with dithiocarbamate ligands and soluble nanoparticles stabilized by N-heterocyclic carbene |
| Authors: | Ana Luiza de Andrade Querino |
| First Advisor: | Heveline Silva |
| First Referee: | Roberto Santana da Silva |
| Second Referee: | Amanda Porto Neves |
| Third Referee: | Heloísa de Oliveira Beraldo |
| metadata.dc.contributor.referee4: | Dayse Carvalho da Silva Martins |
| Abstract: | A descoberta das propriedades medicinais dos compostos de ouro impulsionou o design e a síntese de novos metalo-fármacos para a terapia anticâncer. No presente trabalho procurou-se desenvolver complexos de ouro(0/I/III) com ligantes estratégicos que possam conferir maior estabilidade química, reatividade e seletividade ao composto final para efetiva interação com os alvos biológicos em ambiente fisiológico. Recentemente, a aplicação de nanotecnologia também tem se mostrado uma estratégia em nanomedicina para gerar sistemas de drug-delivery, diagnóstico por imagem ou mesmo em terapia, como no caso das nanopartículas de ouro (AuNPs). A estabilidade química limitada dos compostos à base de ouro em ambiente fisiológico tem sido um desafio na descoberta de novos medicamentos de ouro, mas a química organometálica pode superar esse problema. No primeiro capítulo, foram sintetizados novos complexos organo-ouro(III) (C1a – C4a) de estrutura [(C^N)AuIIIDTC]PF6, com o ligante C^N, 2-anilinopiridina, e ligantes ditiocarbamato (DTC = L1 – L4). Estes ligantes consistem em L1 ((N-(2,2-dimetoxietil)-N-(metil)-ditiocarbamato de sódio, C1a), L2 (1-piperidinaditiocarbamato de sódio, C2a), L3 (1-piperidina-4-oxo-ditiocarbamato de sódio, C3a) e L4 (1-pirrolidinoditiocarbamato de amônio, C4a). Além disso, foram obtidos os análogos de coordenação de ouro(III)-ditiocarbamato (C1b – C4b) de estrutura [AuIII(DTC)Cl2], como potenciais fármacos antitumorais. As duas séries de complexos de ouro(III), foram avaliadas quanto à citotoxicidade frente a linhagens de células de tumores de mama: MCF-7 e MDA-MB-231 e contra células sadias de mama, MCF10a. A partir dos resultados de IC50, observa-se que os complexos sintetizados inibem o crescimento celular e, com destaque, o complexo C3a apresentou efeito antiproliferativo em concentração sub-micromolar contra células de MDA-MB-231 com seletividade moderada (IC50 = 0,4 µM, IS = 2,0). C3a e os compostos análogos foram escolhidos para estudos de estabilidade em solução e reatividade frente a biomoléculas, como N-acetil-L-cisteína (NAC) e albumina (BSA). O complexo organometálico C3a apresenta elevada estabilidade em solução PBS pH 7,4, enquanto o C3b, análogo de coordenação, parece sofrer reações de hidrólise. Os estudos de reatividade de C3a frente a NAC exploram uma potencial via de ação que implica na ligação covalente entre a fração organo-ouro(III) e o tiolato, sugerindo conversão para um aduto C3a/NAC. Interações similares para C3b e NAC não foram observados, revelando que o complexo não é reativo sob as mesmas condições. Ainda, C3a demonstrou uma maior capacidade de suprimir a fluorescência da BSA em experimentos que investigam a possibilidade de a proteína agir como um carreador do fármaco para os seus alvos biológicos. Os resultados revelam que a inclusão do ligante C^N para formação do composto organo-ouro(III) amplificou significativamente os efeitos de estabilidade e reatividade dos complexos derivados de ouro(III)-ditiocarbamato quando comparados com seus análogos de coordenação; assim, contribuindo para demonstrar o grande potencial da química organometálica no desenvolvimento de novos metalo-fármacos para a quimioterapia do câncer. O segundo capítulo descreve a síntese de duas novas nanopartículas plasmônicas de ouro, estabilizadas por ligantes NHC: NHC-COOEt@AuNPs (em que NHC-COOEt: 1,3-dietil-5-propionil benzimidazol-2-ilideno) e NHC-COOH@AuNPs (em que NHC-COOH: 1,3-dietil-5-ácido carboxílico benzimidazol-2-ilideno ). As AuNPs foram caracterizadas por espectroscopia no UV-vis, infravermelho, TEM e TGA, sendo possível identificar a banda de ressonância de plasmon de superfície localizadas em ambas as nanopartículas, que apresentam morfologia esférica e tamanho médio de 6 nm. A AuNP funcionalizada com um ácido carboxílico apresenta solubilidade em água, sendo possível caracterizá-la por RMN, potencial zeta e quanto à sua estabilidade em meios biológicos relevantes. Também pôde-se avaliar em meio aquoso preliminarmente o potencial catalítico das nanopartículas NHC-COOH@AuNPs na reação de redução do 4-nitrofenol. As AuNPs são cataliticamente ativas para essa reação, apesar de mostrarem uma velocidade moderada de conversão do substrato. Ainda, resultados preliminares demonstram que, dada a presença do grupamento carboxilato em seu esqueleto, as nanopartículas NHC-COOH@AuNPs solúveis podem ser conjugadas com aminas primárias em reações de acoplamento amida. Espera-se, assim, contribuir para os estudos sobre a funcionalização de biomoléculas em nanopartículas de ouro, buscando novas estratégias terapêuticas para nanomateriais, e promovendo o avanço do desenvolvimento de plataformas versáteis para aplicações em nanotecnologia. |
| Abstract: | The discovery of the medicinal properties of gold compounds has driven the design and synthesis new metallopharmaceuticals for anticancer therapy. The aim of this work was to develop gold(0/I/III) complexes with strategic ligands that can confer greater chemical stability, reactivity, and selectivity to the final compound for effective interaction with biological targets in a physiological environment. Recently, the application of nanotechnology has also proved to be a strategy in nanomedicine to generate drug-delivery systems, diagnostic imaging or even therapy, as demonstrated by gold nanoparticles (AuNPs). The limited chemical stability of gold-based compounds in physiological environments has been a challenge in the discovery of new gold drugs, but organometallic chemistry might overcome this problem. In the first chapter, new organo-gold(III) complexes (C1a - C4a) with the structure [(C^N)AuIII DTC]PF6 were synthesized, with the C^N ligand, 2-anilinopyridine, and dithiocarbamate ligands (DTC = L1 - L4). These ligands consist of L1 ((sodium N-(2,2-dimethoxyethyl)-N-(methyl)- dithiocarbamate, C1a), L2 (sodium 1-piperidinedithiocarbamate, C2a), L3 (sodium 1-piperidine-4-oxo-dithiocarbamate, C3a) and L4 (ammonium 1-pyrrolidinedithiocarbamate, C4a). In addition, the gold(III)-dithiocarbamate coordination analogues (C1b - C4b) with the structure [AuIII(DTC)Cl2] were obtained as potential antitumor drugs. Both series of gold(III) complexes underwent evaluation for their cytotoxic effects on breast tumor cell lines, namely MCF-7 and MDA-MB-231, as well as on healthy breast cells, MCF10a. The IC50 results demonstrated that the synthesized complexes effectively inhibited cell growth. Notably, C3a exhibited a significant antiproliferative effect at sub-micromolar concentrations against MDA-MB-231 cells, displaying moderate selectivity (IC50 = 0.4 µM, IS = 2.0). C3a, as well as its analogous compounds, were selected for further stability studies in solution and reactivity assessments with biomolecules such as N-acetyl-L-cysteine (NAC) and albumin (BSA). The organometallic complex C3a has shown high stability in PBS pH 7.4, whereas C3b, its coordination analog, appeared to undergo hydrolysis reactions. Reactivity studies revealed that C3a, concerning NAC, explore a potential mode of action that involves covalent bonding between the organo-gold(III) fraction and the thiolate, suggesting conversion into a C3a/NAC adduct. In contrast, similar interactions were not observed for C3b and NAC, suggesting that the complex is not reactive under the same conditions. Furthermore, in experiments exploring the possibility of the albumin to act as a drug carrier to its biological targets, C3a has shown a greater ability to suppress the protein fluorescence. The results highlight that the insertion of the C^N ligand to form the organo-gold(III) compounds significantly enhances the stability and reactivity effects of the gold(III)-dithiocarbamate complexes when compared to their coordination analogs, thus underscoring the great potential of organometallic chemistry in the development of novel metallo-drugs for cancer chemotherapy. The second chapter details the synthesis of two novel plasmonic gold nanoparticles, both stabilized by NHC ligands: NHC-COOEt@AuNPs (with NHC-COOEt representing 1,3-diethyl-5-propionyl benzimidazol-2-ylidene) and NHC-COOH@AuNPs (with NHC-COOH denoting 1,3-diethyl-5-carboxylic acid benzimidazol-2-ylidene). These AuNPs underwent comprehensive characterization using UV-vis, infrared, TEM, and TGA spectroscopy. These analyses revealed the presence of the surface plasmon resonance band in both nanoparticles, which exhibited a spherical morphology and an average size of 6 nm. The AuNP functionalized with carboxylic acid is water-soluble and was further characterized using NMR, zeta potential, and assessments of its stability in biologically relevant media. Additionally, the preliminary catalytic potential of NHC-COOH@AuNPs nanoparticles in the 4-nitrophenol reduction reaction in aqueous environments was evaluated. The results indicated that AuNPs exhibit catalytic activity for this reaction, albeit with a moderate rate of substrate conversion. Moreover, preliminary findings suggest that owing to the presence of the carboxylate group in their structure, soluble NHC-COOH@AuNPs nanoparticles can be linked with primary amines through amide coupling reactions. This promising discovery is expected to contribute to research in the functionalization of biomolecules within gold nanoparticles, thereby facilitating the exploration of novel therapeutic strategies involving nanomaterials and the advancement of versatile platforms for various nanotechnology applications. |
| Subject: | Química inorgânica Ouro Química organometálica Nanopartículas Agentes antineoplásicos Carbenos (Compostos de metileno) Ligantes (Bioquímica) |
| language: | por |
| metadata.dc.publisher.country: | Brasil |
| Publisher: | Universidade Federal de Minas Gerais |
| Publisher Initials: | UFMG |
| metadata.dc.publisher.department: | ICX - DEPARTAMENTO DE QUÍMICA |
| metadata.dc.publisher.program: | Programa de Pós-Graduação em Química |
| Rights: | Acesso Aberto |
| metadata.dc.rights.uri: | http://creativecommons.org/licenses/by-nd/3.0/pt/ |
| URI: | http://hdl.handle.net/1843/66068 |
| Issue Date: | 24-Nov-2023 |
| Appears in Collections: | Teses de Doutorado |
Files in This Item:
| File | Description | Size | Format | |
|---|---|---|---|---|
| Tese_ALAQ_24Nov2023.pdf | 16.46 MB | Adobe PDF | View/Open |
This item is licensed under a Creative Commons License
