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http://hdl.handle.net/1843/68084
Type: | Tese |
Title: | Ácidos cinamoilidroxâmicos como inibidores de urease: síntese, avaliação da atividade inibitória e estudos sobre o mecanismo de inibição |
Authors: | Luciana Pereira Silva Viana |
First Advisor: | Cleiton Moreira da Silva |
First Co-advisor: | Ângelo de Fátima |
First Referee: | Claúdio Viegas Júnior |
Second Referee: | José Augusto Ferreira Perez Villar |
Third Referee: | Rosemeire Brondi Alves |
metadata.dc.contributor.referee4: | Amanda Silva de Miranda |
Abstract: | Os ácidos hidroxâmicos (AHs) compõem uma classe de compostos reconhecida pelas suas propriedades quelantes e capacidade de inibir importantes metaloenzimas contendo Ni(II) e Zn(II). Como inibidores de urease, os AHs foram descritos pela primeira vez por Kobashi et al. em 1962. Desde então, estudos mostrando sua potencial aplicação no tratamento de infecções causadas por microrganismos ureolíticos, como Helicobacter pylori e Proteus mirabilis têm sido relatados. Nesse contexto, o presente trabalho compreende o planejamento estrutural, síntese e avaliação da atividade inibidora de urease de uma série de híbridos moleculares de ácidos hidroxâmicos com aceptores de Michael. A hibridação molecular tem como objetivo maximizar os efeitos inibitórios, visto que aceptores de Michael também apresentam reconhecida atividade anti-ureolítica. Os compostos sintetizados mostraram-se potentes inibidores de urease com valores de CI50 entre 12,8-3,8 µM, sendo observado que a atividade era proporcional à eletrofilia do carbono ³. Estudos de cinética enzimática mostraram que os híbridos de ácido hidroxâmico e aceptor de Michael são inibidores mistos, enquanto a ausência do aceptor de Michael resulta em uma inibição competitiva. Os estudos biofísicos de interação sugerem que o ácido hidroxâmico interaja com o sítio ativo da enzima enquanto o aceptor de Michael se ligue a um sítio alostérico, um resíduo de cisteína próximo do centro catalítico. |
Abstract: | Hydroxamic acids (HAs) constitute a class of compounds recognized for their chelating properties and ability to inhibit important metalloenzymes containing Ni(II) and Zn(II). As urease inhibitors, HAs were first described by Kobashi et al. in 1962. Since then, studies showing their potential application in the treatment of infections caused by ureolytic microorganisms, such as Helicobacter pylori and Proteus mirabilis, have been reported. In this context, the present work comprises the structural planning, synthesis, and evaluation of the urease inhibitory activity of a series of molecular hybrids of hydroxamic acids with Michael acceptors. Molecular hybridization aims to maximize inhibitory effects, as Michael acceptors also exhibit recognized anti-ureolytic activity. The synthesized compounds proved to be potent urease inhibitors with IC50 values ranging from 12.8-3.8 μM, observing that activity was proportional to the electrophilicity of the β carbon. Enzyme kinetic studies showed that the hydroxamic acid-Michael acceptor hybrids are mixed-type inhibitors, while the absence of the Michael acceptor moiety results in competitive inhibition. Biophysical interaction studies suggest that the hydroxamic acid interacts with the enzyme's active site while the Michael acceptor binds to an allosteric site, a nearby cysteine residue near the catalytic center. |
Subject: | Química orgânica Ácidos hidroxâmicos Urease – Inibidores Agentes antiinfecciosos Helicobacter pylori Proteus (Bactéria) Cinética de enzimas Biofísica Esterificação (Química) Ácidos carboxílicos |
language: | por |
metadata.dc.publisher.country: | Brasil |
Publisher: | Universidade Federal de Minas Gerais |
Publisher Initials: | UFMG |
metadata.dc.publisher.department: | ICX - DEPARTAMENTO DE QUÍMICA |
metadata.dc.publisher.program: | Programa de Pós-Graduação em Química |
Rights: | Acesso Aberto |
URI: | http://hdl.handle.net/1843/68084 |
Issue Date: | 20-Mar-2024 |
Appears in Collections: | Teses de Doutorado |
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