UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS FACULDADE DE MEDICINA ARNALDO SANTOS LEITE MORBIDADE E MORTALIDADE DE PACIENTES COM CHOQUE SÉPTICO TRATADOS COM NORADRENALINA: ESTUDO MULTICÊNTRICO Belo Horizonte 2009 ARNALDO SANTOS LEITE MORBIDADE E MORTALIDADE DE PACIENTES COM CHOQUE SÉPTICO TRATADOS COM NORADRENALINA: ESTUDO MULTICÊNTRICO Tese apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Ciências da Saúde: Infectologia e Medicina Tropical da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, como requisito parcial à obtenção do Título de Doutor em Ciências da Saúde. Orientador: Prof. Dr. José Carlos Serufo Belo Horizonte 2009 L533m Leite, Arnaldo Santos. Morbidade e mortalidade de pacientes com choque séptico tratados com noradrenalina [manuscrito]; estudo multicêntrico . / Arnaldo Santos Leite. - - Belo Horizonte: 2009. 153f.: il. Orientador: José Carlos Serufo. Área de concentração: Infectologia e Medicina Tropical. Tese (doutorado): Universidade Federal de Minas Gerais, Faculdade de Medicina. 1. Choque Séptico/terapia. 2. Choque Séptico/epidemiologia. 3. Noradrenalina/uso terapêutico .4. Unidades de Terapia Intensiva. 5. Dissertações Acadêmicas. I. Serufo, José Carlos. II. Universidade Federal de Minas Gerais, Faculdade de Medicina. III. Título NLM: QZ 140 UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS REITOR Prof. Ronaldo Tadêu Pena PRÓ-REITOR DE PÓS-GRADUAÇÃO Profa Elizabeth Ribeiro da Silva PRÓ-REITOR DE PESQUISA Prof. Carlos Alberto Pereira Tavares DIRETOR DA FACULDADE DE MEDICINA Prof. Francisco José Penna CHEFE DO DEPARTAMENTO DE CLÍNICA MÉDICA Prof. José Carlos Bruno da Silveira COLEGIADO DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE: INFECTOLOGIA E MEDICINA TROPICAL Prof. Manoel Otávio da Costa Rocha (Coordenador). Prof. Vandack Alencar Nobre Júnior (Sub-coordenador) Prof. José Roberto Lambertucci Prof. Carlos Maurício de Figueiredo Antunes Prof. Antônio Luiz Pinho Ribeiro Jader Bernardo Campomizzi (representante discente) Às pessoas mais importantes de minha vida: minha mãe, D. Maria; minha esposa, Ana Margarida; e minha filha, Ana Sophia. AGRADECIMENTOS Ao Professor Dr. José Carlos Serufo, grande sábio, cujas lições extrapolaram o ambiente acadêmico, agradeço profundamente o privilégio da boa convivência de vários anos. Ao Professor Dr. Manoel Otávio da Costa Rocha, exemplo de dedicação à vida acadêmica, pessoa em que pude espelhar como professor. À minha esposa, Ana Margarida Marques Carvalho Mitre, grande incentivadora e apoiadora, presença fundamental em todos os momentos. À Pós-Graduação da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, pelo acolhimento nestes últimos seis anos, enquanto mestrando e doutorando. À Dra. Ana Carolina Leite Viana, companheira desde o início do desenvolvimento do trabalho, exemplo de inteligência e organização. À Dra. Letíca Leite Viana, presença marcante na reta final, correta e desprendida. À Maria do Carmo Leite, pela revisão do texto e sugestões. Aos ex-alunos de medicina, Ana Paula Camargo Campos, Augusto Braga Fernandes Antunes, Carolina Marquetti e Mariana Paiva, grandes contribuições na coleta dos dados e discussões iniciais. Às equipes médica e de enfermagem dos Hospitais Militar e Manoel Gonçalves, companhia freqüente, através de sua competência, com trabalho de elevada qualidade e registro confiável trouxeram fidelidade ao trabalho. Aos grandes parceiros do trabalho, Dr. Carlito Rodrigues Fiebig, Dr. Celso Renato Resende Silva, Dr. Hugo Corrêa Andrade Urbano, Dr. José Carlos Versiani, Dr. Marco Antônio Soares Reis e Dr. Saulo Fernandes Saturnino, coordenadores das UTIs dos hospitais participantes, cuja abnegação permitiram a condução de trabalho tão longo e cansativo. “A ciência não pode prever o que vai acontecer. Só pode prever a probabi l idade de algo acontecer." César Lattes RESUMO O choque séptico acomete 9% dos pacientes admitidos em unidades de tratamento intensivo (UTIs), com mortalidade acima de 50%. O início rápido do tratamento é essencial, com emprego imediato de antibióticos eficazes, eliminação de sítio de infecção, se possível, e tratamento de suporte. O tratamento de suporte se baseia na expansão volêmica e no uso de vasopressores. Outras medidas como ventilação artificial, nutrição, suporte inotrópico, controle glicêmico, correções de distúrbios eletrolíticos e ácido- básicos são também relevantes. A noradrenalina, empregada freqüentemente em doses acima das usuais, tem sido o vasopressor de escolha. Esse estudo objetivou avaliar a morbidade e a mortalidade de pacientes com choque séptico que usaram noradrenalina, e o papel de outras variáveis intervenientes no desfecho. Incluíram-se 289 pacientes com choque séptico e que receberam noradrenalina. Os casos foram selecionados nas UTIs de sete hospitais de Minas Gerais no período de 01 de maio de 2004 a 31 de dezembro de 2005. Os pacientes foram acompanhados diariamente até o momento da alta hospitalar ou óbito. Em 93,4% (270/289) dos pacientes foi possível identif icar o sítio de infecção: pulmonar (54,3%), abdominal (24,6%), urinário (6,6%), pele e partes moles (3,1%) e outros (4,8%). A mediana do índice de APACHE II situou-se em 16. Entre 289 pacientes, a mortalidade na UTI foi de 68,9%. Todos os 65 pacientes que usaram pico de dose de noradrenalina acima de 2,37 µg/kg/min faleceram na UTI. O uso de doses mais elevadas de noradrenalina teve relação com maior mortalidade na UTI, maior monitorização de pressão intra-arterial e com cateter de artéria pulmonar, maior emprego de ventilação artif icial, dobutamina, midazolam, maior índice de APACHE II, mais tempo de uso e maior dose de dobutamina, menor tempo de monitorização da pressão venosa central e de uso de ventilação artif icial. Houve diferença de mortalidade na UTI em razão do pico de dose de noradrenalina utilizada. Entre os pacientes que sobreviveram à terapia intensiva, a maior dose empregada foi de 2,37 µg/kg/min. Entre os pacientes que não sobreviveram, chegou a ser empregado 14,5 µg/kg/min. Os pacientes não sobreviventes também apresentaram índice de APACHE II mais elevado, maior emprego de hemodiálise, monitorização de pressão intra-arterial e ventilação artif icial, receberam dose maior de dobutamina e desenvolveram insuficiência renal aguda mais freqüentemente. Nesse estudo, idade, sexo, clínica de origem, hospital participante, emprego de corticóide, dopamina, dobutamina, fentanil e midazolam, número de doenças associadas, sítio de infecção, dose de dopamina, tempo de uso de noradrenalina e emprego de monitorização hemodinâmica não estiveram associados à mortalidade na UTI em pacientes com choque séptico. O índice de APACHE II, a dose de noradrenalina e o desenvolvimento de insuficiência renal aguda se mostraram marcadores independentes de mortalidade na UTI. A dose de noradrenalina, quando acima de 0,785 µg/kg/min, sinalizou prognóstico desfavorável, enquanto ao ultrapassar 2,37 µg/kg/min não trouxe benefícios, com mortalidade na UTI de 100%. PALAVRAS-CHAVE: choque séptico – noradrenalina – mortalidade – tratamento intensivo ABSTRACT Among patients admitted into intensive care units (ICU), 9% present septic shock. More than 50% of them die. The implementation of rapid treatment is essential, with immediate usage of antibiotics, infectious focus elimination, if applicable, and supportive treatment. First, the supportive treatment is based in fluid resuscitation and the use of vasopressors. Other measures such as artif icial ventilation, nutrition, inotropic support, glucose control, corrections of electrolytic and acid-basic imbalance are also essential for the patient’s recovery. Norepinephrine has been the vasopressor of choice, used frequently above usual doses. The aim of this study was to evaluate the morbidity and mortality of patients with septic shock who used norepinephrine. The importance of other intervening variables in the outcome of septic shock patients was also analyzed. We enclosed 289 septic shock patients admitted in the ICUs of seven hospitals of Minas Gerais between May 1st, 2004 and December 31st, 2005 who used norepinephrine. The patients were followed everyday until the patient’s discharge. It was possible to identify the site of infection in 93.4% (270/289) of studied patients: lung (54.3%), abdomen (24.6%), urinary tract (6.6%), skin and soft tissue (3.1%) and others (4.8%). In 6.6% of patients it was not possible to identify the site of infection. The median of the index of APACHE II was 16. Among the 289 patients, the ICU mortality was 68.9%. All the 65 patients who used norepinephrine above 2.37 µg/kg/min died before being discharged from ICU. When the patients were compared, the group which used higher doses of norepinephrine used pulmonary artery catheter and intra-arterial catheter more often, received more frequently artif icial ventilation, dobutamine and midazolam, had a higher APACHE II index, used higher dose and more time of dobutamine, with lower time of use of central venous pressure monitoring and artif icial ventilation. When the different cut-off points of maximum dose of norepinephrine are compared, a statistical difference in ICU mortality was also observed. The maximum dose of norepinephrine among patients who survived in the ICU was 2.37 µg/kg/min. Among the nonsurvivors, norepinephrine was used until the dose of 14.5 µg/kg/min. Also, the nonsurvivors had a higher APACHE II index, were submitted to hemodialysis, intra-arterial catheter monitoring and artif icial ventilation more often, received a higher dose of dobutamine and developed more often acute renal failure. This study showed that age, sex, hospital, site of infection, use of corticoids, dopamine, dobutamine, fentanyl, midazolam, number of co-morbidities, dose of dopamine, duration of norepinephrine use and implement of haemodynamic monitoring were not associated with ICU mortality in septic shock patients. The APACHE II index, the dose of norepinephrine and the development of an acute renal failure were independently associated to a higher ICU mortality rate. In this sample, the norepinephrine dose was a marker for ICU mortality. Norepinephrine dose above 0,785 µg/kg/min pointed to bad outcome and above 2.37 µg/kg/min did not show benefit because the ICU mortality in this last group was 100%. KEY WORDS: septic shock – norepinephrine – mortality – intensive care LISTA DE ILUSTRAÇÕES Gráfico 01 - Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto à faixa etária............................................................................................................81 Gráfico 02 - Distribuição dos pacientes com choque séptico quanto ao hospital participante...................................................................................................81 Gráfico 03 - Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao número de doenças associadas..................................................................................83 Gráfico 04 - Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao índice de APACHE II................................................................................................84 Gráfico 05 - Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao sítio primário de infecção.......................................................................................84 Gráfico 06 - Mortalidade na UTI de pacientes com choque séptico conforme o pico de dose de noradrenalina utilizada..........................................................86 Gráfico 07 - Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao desfecho.......................................................................................................88 Gráfico 08 - Função de sobrevida do tempo até ocorrência do óbito entre pacientes que usaram ou não corticóide .........................................................97 Gráfico 09 - Função de sobrevida do tempo até ocorrência do óbito entre pacientes com pico de dose de noradrenalina abaixo ou acima de 0,785 µg/kg/min......................................................................................................97 Gráfico 10 - Função de sobrevida do tempo até ocorrência do óbito entre pacientes com diferentes números de doenças associadas..............................98 Gráfico 11 - Função de sobrevida do tempo até ocorrência do óbito entre pacientes com ou sem insuficiência renal aguda..............................................98 Gráfico 12 - Curva ROC mostrando o pico de dose de noradrenalina como preditor da ocorrência de óbito.....................................................................100 LISTA DE TABELAS 01 - Abordagem do choque séptico: diretriz da campanha mundial de sobrevivência à sepse (Surviving sepsis campaign).........................................32 02 - Efeito nos receptores adrenérgicos de algumas catecolaminas empregadas no tratamento do choque séptico....................................................................38 03 - Variação das doses de noradrenalina conforme os livros de medicina intensiva.......................................................................................................47 04 - Motivos de admissões na UTI de pacientes com choque séptico................82 05 - Prevalência de doenças associadas entre os pacientes com choque séptico..........................................................................................................83 06 - Caracterização dos pacientes conforme alguns aspectos terapêuticos e de monitorização empregados.............................................................................84 07 - Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao pico de dose e tempo de uso de drogas vasoativas................................................................85 08 - Distribuição da mortalidade na UTI e mortalidade hospitalar de pacientes com choque séptico conforme os estratos de dose (pico) de noradrenalina.......87 09 - Comparação de sobrevida após a UTI com idade, emprego de hemodiálise, drogas vasoativas, número de doenças associadas e desenvolvimento de insuficiência renal aguda................................................................................88 10 - Comparação do tempo de uso de noradrenalina em relação a alguns aspectos relacionados ao tratamento intensivo................................................89 11 - Coeficiente de correlação entre variáveis contínuas e o tempo de uso de noradrenalina (em dias).................................................................................90 12 - Comparação do pico da dose de noradrenalina em relação a alguns aspectos relacionados ao tratamento intensivo..............................................................91 13 - Coeficiente de correlação entre variáveis contínuas e pico de dose de noradrenalina (em µg/kg/min).........................................................................92 14 - Mortalidade na UTI dos pacientes com choque séptico de acordo com o hospital analisado..........................................................................................93 15 - Comparação entre o sítio de infecção e a ocorrência de óbito na UTI ..........93 16 - Comparação entre variáveis categóricas e a ocorrência de óbito na UTI.....94 17 - Comparação entre variáveis contínuas e a ocorrência de óbito na UTI........94 18 - Modelo final de regressão logística binária buscando fatores associados ao óbito.............................................................................................................95 19 - Tempo até a ocorrência do óbito por variável estudada, com o risco relativo e respectivo IC95%...........................................................................................96 20 - Modelo final de regressão de Cox buscando fatores associados ao tempo até a ocorrência do óbito.....................................................................................99 21 - Possíveis pontos de corte para o pico de dose de noradrenalina, com suas respectivas sensibilidade e especificidade para ocorrência do óbito................101 22 - Contingência para óbito x pico de dose de noradrenalina (ponto de corte = 0,785 µg/kg/min)..........................................................................................102 23 - Sítios de infecção em pacientes com sepse: comparação dos resultados do estudo atual com os achados de Bochud; Glauser e Calandra (2001)..............109 LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS ACCP/SCCM American College of Chest Physicians and the Society of Critical Care Medicine APACHE Acute Physiology and Chronic Health Evaluation CAP Cateter de artéria pulmonar CS Choque séptico CTI Centro de Tratamento Intensivo CVP Central venous pressure D.P. Desvio padrão FC freqüência cardíaca FiO2 Fração inspirada de oxigênio HPM Hospital da Polícia Militar de Minas Gerais ICU Intensive Care Unity Irpm incursões respiratórias por minuto mmHg milímetros de mercúrio MODS Síndrome da Disfunção de Múltiplos Órgãos MPM Mortality Probabil ity Model O2 Oxigênio P25-75 Intervalo interquartil PA Pressão arterial PAM Pressão arterial média PaO2 pressão parcial de oxigênio arterial PIA pressão intra-arterial PTI púrpura trombocitopênica idiopática PVC pressão venosa central PWAP pressão capilar pulmonar ROC Receiver Operating Characteristic SAPS Simplif ied Acute Physiology Score SIDA síndrome da imunodeficiência adquirida SIRS Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica SNC Sistema Nervoso Central SOFA Sepsis-related Organ Failure Assessment SUPPORT Study to understand prognoses and preferences for outcomes and risks of treatments SUS Sistema Único de Saúde UTI Unidade de Tratamento Intensivo UTIs Unidades de Tratamento Intensivo SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO.....................................................................................15 2 REVISÃO DE LITERATURA.................................................................18 2.1 Introdução à sepse e ao choque séptico...............................................18 2.2 Nomenclatura......................................................................................18 2.3 Epidemiologia da sepse e do choque séptico........................................23 2.4 Etiologia da sepse...............................................................................24 2.4.1 Agentes microbianos...........................................................................24 2.4.2 Sítios de infecção................................................................................25 2.5 Fisiopatologia da sepse e do choque séptico........................................26 2.5.1 Difunção orgânica na sepse.................................................................28 2.5.2 Desempenho cardiovascular no choque séptico....................................30 2.5.3 Oferta de oxigênio na sepse................................................................31 2.6 Abordagem da sepse e do choque séptico............................................31 2.6.1 Diagnóstico e tratamento da infecção...................................................33 2.6.2 Expansão volêmica na sepse e no choque séptico................................35 2.6.3 Drogas vasoativas no choque séptico...................................................35 2.7 Noradrenalina no choque séptico.........................................................40 2.7.1 Efeito da noradrenalina no choque séptico............................................41 2.7.2 Noradrenalina e transporte de oxigênio................................................43 2.7.3 Noradrenalina e função renal...............................................................44 2.7.4 Titulação da dose de noradrenalina......................................................45 2.7.5 O problema da dose de noradrenalina..................................................46 2.8 Outras drogas vasoativas no choque séptico........................................48 2.8.1 Adrenalina..........................................................................................48 2.8.2 Dopamina...........................................................................................49 2.8.3 Dobutamina.........................................................................................50 2.8.4 Dopexamina........................................................................................51 2.8.5 Inibidores da fosfodiesterase...............................................................52 2.8.6 Vasopressina......................................................................................52 2.8.7 Outras drogas vasoativas....................................................................54 2.9 Qual o melhor vasopressor no choque séptico? ...................................55 2.10 Outras terapêuticas na sepse e no choque séptico................................59 2.11 Prognóstico da sepse e do choque séptico............................................60 2.11.1 Índices de prognóstico.........................................................................62 2.11.2 Limite de esforço terapêutico...............................................................65 3 OBJETIVOS........................................................................................67 3.1 Objetivo geral......................................................................................67 3.2 Objetivos específicos...........................................................................67 4 PACIENTES E MÉTODOS....................................................................68 4.1 Desenho do estudo..............................................................................68 4.2 Cálculo do tamanho da amostra............................................................68 4.3 Critérios de inclusão.............................................................................69 4.4 Critérios de exclusão............................................................................69 4.5 Critérios de perda................................................................................70 4.6 População estudada.............................................................................70 4.7 Variáveis estudadas.............................................................................72 4.8 Locais de desenvolvimento do estudo...................................................73 4.9 Coleta de dados...................................................................................75 4.10 Análise dos resultados.........................................................................76 4.11 Pesquisa bibliográfica..........................................................................78 4.12 Considerações éticas..........................................................................79 5 RESULTADOS.....................................................................................80 5.1 Caracterização dos pacientes...............................................................80 5.2 Caracterização do emprego de noradrenalina e outras drogas vasoativas.. .....................................................................................................................85 5.3 Mortalidade de acordo com as doses de noradrenalina...........................86 5.4 Complicações e mortalidade hospitalar de acordo com a dose de noradrenalina utilizada durante o tratamento intensivo.....................................87 5.5 Associação entre variáveis clínicas e o tempo de uso de noradrenalina..89 5.6 Associação entre variáveis clínicas e a utilização de diferentes doses de noradrenalina................................................................................................90 5.7 Associação entre variáveis clínicas e mortalidade...................................92 5.8 Fatores associados ao tempo até ocorrência do óbito.............................96 5.9 Valor preditivo da dose de noradrenalina como marcador de mortalidade em pacientes com choque séptico........................................................................99 6 ANÁLISE E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS.......................................103 6.1 Introdução..........................................................................................103 6.2 Análise da metodologia........................................................................104 6.3 Análise dos resultados.........................................................................108 6.4 Considerações finais...........................................................................130 7 LIMITAÇÕES DO ESTUDO...................................................................133 8 CONCLUSÕES....................................................................................136 9 PROPOSIÇÕES...................................................................................138 REFERÊNCIAS....................................................................................140 APÊNDICES........................................................................................147 APÊNDICE A – Termo de consentimento livre e esclarecido ..................147 APÊNDICE B – Protocolo de coleta de dados........................................148 APÊNDICE C – Protocolo para verificação de dose de medicamentos de infusão contínua..........................................................................................151 APÊNDICE D – Protocolo para verificação do balanço hídrico.........................................................................................................152 ANEXO – Aprovação pelo comitê de ética em pesquisa da UFMG...........153 15 1 INTRODUÇÃO A sepse apresenta alta prevalência em hospitais, part icularmente em Unidades de Tratamento Intensivo (UTIs). Mais de 500.000 pacientes são acometidos por sepse a cada ano nos Estados Unidos. Apenas 55 a 65% desses sobrevivem (RUSSEL, 2008; SCHOENBERG; WEISS; RADERMACHER, 1998; WHEELER; BERNARD, 1999). A incidência de sepse vem aumentando, provavelmente, em decorrência do maior emprego de terapias imunossupressoras e de métodos diagnósticos e terapêut icos cada vez mais agressivos (SCHOENBERG; WEISS; RADERMACHER, 1998). O choque sépt ico, a instância mais grave da sepse, é def inido como estado de hipoperfusão e/ou disfunção orgânica causado por agente infeccioso, que cursa com hipotensão refratária a expansão volêmica adequada e conduz à necessidade de agentes vasopressores (ACCP/SCCM, 1992; BONE; SIBBALD; SPRUNG, 1992; MUCKART; BHAGWANJEE, 1997). Cerca de 9% dos pacientes admit idos em UTI apresentam choque séptico. Apesar dos avanços no tratamento de pacientes cr ít icos, o prognóstico do choque sépt ico ainda permanece desfavorável, persist indo como a principal causa de óbito em UTI de adultos não coronarianos (ANNANE et al. , 2007). A mortalidade no choque séptico ultrapassa 50%. Alguns fatores parecem estar relacionados ao prognóstico. Quando o sít io infeccioso de origem está no abdome (sepse abdominal), a mortalidade at inge 72% (RUSSEL, 2008; SCHOENBERG; WEISS; RADERMACHER, 1998). Quatro outros aspectos também estariam relacionados a prognóstico mais desfavorável no choque séptico: pneumonia como causa do choque séptico, mais de três órgãos em falência, ol igúria e lactato sanguíneo elevado detectados já na admissão da UTI (MARTIN et al. , 2000). O prognóstico em longo prazo também é ruim. Apenas 30% dos pacientes que recebem alta do hospital sobrevivem após o primeiro ano (SCHOENBERG; WEISS; RADERMACHER, 1998). O manejo de pacientes com sepse, sepse grave e choque séptico requer abordagem combinada, empregando medidas diagnósticas r igorosas, introdução rápida de antibiót icos ef icazes e tratamento de suporte (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001; DELLINGER et al. , 2008; HOTCHKISS; KARL, 2003; WHEELER; BERNARD, 1999). 16 O tratamento antimicrobiano permanece como arma principal para pacientes com choque séptico, não substituindo, contudo, a necessidade premente de drenagem de abscessos e de remoção de corpo estranho e tecido necrót ico, quando presentes (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001). O tratamento de suporte tem como base a reposição vigorosa de f luidos. Em seguida, os vasopressores são os agentes mais relevantes no suporte hemodinâmico desses pacientes (BALK, 2004; HOTCHKISS; KARL, 2003; WHEELER; BERNARD, 1999). A noradrenalina, neurotransmissor do sistema simpático, tem sido o agente vasopressor de escolha para suporte hemodinâmico inic ial no paciente com choque sépt ico (BALK, 2004; DASTA, 1990). Seu emprego nessas circunstâncias está associado a desfecho mais favorável (MARTIN et al. , 2000). Entretanto, existe indef inição na l i teratura em relação às doses de noradrenalina a serem uti l izadas no choque séptico (DASTA, 1990; DE BACKER; VINCENT, 2002). Ela não estabelece os l imites da dose para o tratamento desses doentes. Desse modo, protocolos diversos têm sido ut i l izados nas pesquisas relacionadas ao seu emprego, com limite super ior de dose variando de 0,24 a 5 µg/kg/min (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996). A existência de doentes com choque sépt ico refratário às medidas inst ituídas que necessitam de doses progressivas de aminas vasoativas, é freqüente na rot ina do intensivista. Em algumas situações, a infusão de vasopressores é aumentada indef inidamente, no afã de se evitar, ou talvez adiar, por alguns minutos ou horas, o óbito inexorável do paciente. Freqüentemente as doses de noradrenal ina são aplicadas em níveis alt íssimos (DE BACKER; VINCENT, 2002), conduta que pode representar medida heróica no sent ido de se evitar o óbito iminente do paciente. Outras vezes nada mais é do que simples rot ina em modo agressivo de abordagem ao paciente cr ít ico. Não existe resposta na l i teratura para essa questão. Não foi encontrado na l i teratura trabalho que aval ie a mortalidade e complicações relacionadas a essa estratégia terapêutica. Da mesma forma, não se tem controle de seqüelas em médios e longos prazos, ou seja, após a alta hospitalar. A causa exata do óbito em pacientes com choque séptico permanece obscura. Muitos doentes morrem quando alguma intervenção é ret irada ou sua progressão é interrompida, isto é, quando os médicos, em acordo com os famil iares, decidem interromper terapêutica que vem se mostrando fút i l 17 (HOTCHKISS; KARL, 2003). A suspensão do suporte hemodinâmico, ou a decisão de não prosseguir com novos ajustes de doses de vasopressores são, talvez, as condutas mais f reqüentes e dif íceis no l imite de esforço terapêut ico. No entanto, a interrupção dessa progressão acontece, geralmente, por ju lgamento subjet ivo das pessoas envolvidas. O conhecimento da morbidade e da mortalidade em pacientes sépticos que f izeram uso de doses elevadas de noradrenal ina, acima daquelas habitualmente preconizadas pela l i teratura, abrirá caminho para o aprimoramento da anál ise dessa situação. Não se sabe se essas medidas são ef icazes no aumento da sobrevida ou se reduzem a morbidade desses pacientes. É possível que representem fut i l idade terapêutica, servindo, apenas, para aumentar a permanência hospitalar, elevando, portanto, os custos no cuidado de pacientes cr ít icos. Este estudo aval iou a associação da dose elevada de noradrenal ina no tratamento do choque séptico com as variáveis: idade do paciente, índice de APACHE II , doenças associadas, sít io de infecção, níveis de monitor ização hemodinâmica (pressão venosa central, cateter de artéria pulmonar e pressão intra-arter ial), volume e t ipo de f lu idos administrados. Aval ia, também, as complicações (morbidade) associadas ao tratamento empregado, o tempo de permanência na terapia intensiva e a mortalidade. Procura determinar a dose de noradrenalina que sinal iza evolução para o óbito. 18 2 REVISÃO DE LITERATURA 2.1 INTRODUÇÃO À SEPSE E AO CHOQUE SÉPTICO A sepse é a causa mais comum de morte em UTI não coronar iana para pacientes adultos (RUSSEL, 2008). Trata-se de doença de alta mortalidade e de alta morbidade. Sua incidência em elevação, as novas etiologias e o surgimento em novas populações de pacientes têm sido associados ao envelhecimento populacional, ao aumento do uso de antibióticos mais potentes e de maior espectro, e de agentes imunossupressores, assim como o emprego de técnicas invasivas no tratamento de doenças inf lamatórias, infecciosas e neoplásicas (PÓVOA et al., 2009). 2.2 NOMENCLATURA Com base no Consensus Conference of the American Col lege of Chest Physic ians and the Society of Cr it ical Care Medicine (ACCP/SCCM, 1992), e diante da necessidade de se uniformizar os termos relacionados à sepse, objet ivando el iminar algumas nomenclaturas mal def inidas como "síndrome séptica", “sept icemia” ou "estado séptico", os termos Síndrome da Resposta Inf lamatória Sistêmica (SIRS), sepse, sepse grave e choque sépt ico foram def inidos da seguinte forma (ACCP/SCCM, 1992; BONE; SIBBALD; SPRUNG, 1992; MUCKART; BHAGWANJEE, 1997): SÍNDROME DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICA (SIRS) É o quadro sistêmico em resposta a insulto ( infecção, hemorragia, trauma, etc.), caracterizado pela presença de duas ou mais das seguintes manifestações cl ínicas: o Temperatura corporal maior que 38OC ou menor que 36OC; o Freqüência cardíaca maior que 90 bpm; o Taquipnéia com freqüência respiratór ia maior que 20 irpm ou PaCO2 < 32 mmHg; o Leucocitose maior que 12.000 ou leucopenia menor que 4.000 ou desvio para esquerda (mais de 10% de neutróf i los imaturos). 19 Essas mudanças f isiológicas devem representar uma alteração aguda na ausência de outras causas para tais anormalidades, como neutropenia e leucopenia induzidas por quimioterápicos (ACCP/SCCM, 1992). SEPSE Quadro no qual existe uma SIRS em resposta a infecção documentada. SEPSE GRAVE É a sepse associada à disfunção orgânica, evidências de hipoperfusão ou hipotensão, e que responde à expansão volêmica isoladamente. A hipoperfusão pode incluir acidose lát ica, ol igúria ou alteração do estado mental. A hipotensão induzida pela sepse é def inida pela pressão sistól ica menor que 90 mmHg ou reduzida em 40 mmHg ou mais em relação ao valor basal, na ausência de outras causas para hipotensão (como choque cardiogênico) (ACCP/SCCM, 1992). CHOQUE SÉPTICO É a sepse grave cursando com hipotensão refratária a expansão volêmica adequada, e associada a hipoperfusão ou disfunção orgânica. Pacientes recebendo inotrópicos ou vasopressores podem não estar hipotensos no momento em que manifestam a hipoperfusão ou a disfunção orgânica, e mesmo assim podem ser enquadrados na classif icação de choque séptico (ACCP/SCCM, 1992). Portanto, a terminologia SIRS deve prevalecer em relação ao termo sepse quando essa decorre de inf lamação difusa (ou resposta cl ínica à inf lamação), que pode ocorrer em pacientes com grande diversidade de doenças, como infecção, pancreat ite, isquemia, trauma, choque hemorrágico e lesão orgânica mediada imunologicamente. O termo sepse, uma subcategor ia da disfunção def inida como SIRS, deve ser ut i l izado apenas para aqueles pacientes com infecção documentada (BONE; SIBBALD; SPRUNG, 1992). 20 OUTROS TERMOS Ainda no consenso da ACCP/SCCM (1992), def iniu-se a Síndrome de Disfunção de Múlt ip los Órgãos (MODS), relat iva à extensão da disfunção orgânica em pacientes com SIRS, que pode var iar sobremaneira. O termo MODS foi proposto para revelar os diversos graus de gravidade e a natureza dinâmica da desordem (BONE; SIBBALD; SPRUNG, 1992). Bacter iemia foi def inida como a presença de bactér ias viáveis no sangue. Quando vírus, fungos, parasitas ou outros patógenos est iverem presentes no sangue, a condição deve ser descrita de maneira similar (viremia, fungemia, parasitemia, etc.) (ACCP/SCCM, 1992). Infecção é um fenômeno microbiano caracterizado por resposta inf lamatór ia à presença de microorganismos ou por invasão de tecidos, normalmente estéreis, por esses organismos (ACCP/SCCM, 1992). Essas def inições foram desenvolvidas para prover máxima f lexibil idade na classif icação de pacientes quanto à identif icação para tratamento sob a perspect iva cl ínica ou de pesquisa (BONE; SIBBALD; SPRUNG, 1992). Termos que não expressam de forma adequada a f is iopatologia do processo relacionado à infecção, como síndrome séptica e septicemia, foram refutados (ACCP/SCCM, 1992). Em 1997, duas categorias adicionais ao consenso de 1992 foram introduzidas: pacientes com injúr ia não infecciosa, mas com alterações f isiopatológicas equivalentes à sepse grave, foram classif icados como portadores de SIRS grave; pacientes com injúr ia não infecciosa mas com alterações f is iopatológicas equivalentes a choque séptico foram classif icados como portadores de choque estéri l . Entretanto, essa classif icação conduziu a alguns problemas: entre pacientes com lesões múlt iplas após trauma sem lesão no trato gastr intest inal que requerem aminas vasoativas, e aqueles pacientes com contaminação peritoneal grave, essa diferenciação parece óbvia. Porém, naqueles pacientes com hipovolemia e sít io evidente para sepse é dif íc i l estabelecer qual dos dois fatores predomina para def lagração da resposta inf lamatória. Além disso, quando se anal isa a translocação bacter iana em pacientes sob r isco para tal fenômeno e que não têm sít io infeccioso evidente, poder-se- ia enquadrá-los em SIRS grave ou choque estér i l (MUCKART; BHAGWANJEE, 1997). 21 Com o passar dos anos, inúmeras cr ít icas surgiram em relação aos cr itér ios para as def inições propostas. No que se refere ao conceito de SIRS, observou-se que o fato de pacientes preencherem maior número de critér ios (entre os quatro cr itér ios propostos) não está associado a maior mortalidade. Isto enfat iza que o critér io para a def inição de SIRS não marca a gravidade da reposta inf lamatória (MUCKART; BHAGWANJEE, 1997). Os critér ios para a def inição de sepse se mostram sensíveis, possibil i tando a inclusão de pacientes com gravidade menor. Tem seu grande valor ao evidenciar a presença de resposta inf lamatória s istêmica e ao permit ir a diferenciação entre pacientes com sepse daqueles com sepse grave e envolvimento orgânico, o que se traduz em diferentes taxas de mortalidade (BONE; SIBBALD; SPRUNG, 1992). Outro problema relacionado às def inições propostas é que infecção é f reqüentemente suspeita, ou fortemente suspeita. Em geral não é possível a conf irmação microbiológica, conseqüentemente, a sepse (SIRS relacionada a infecção) pode ser fortemente suspeita, sem necessariamente haver conf irmação microbiológica do processo infeccioso causal (VINCENT, 1997). Moore e Moore (citado por MUCKART; BHAGWANJEE, 1997) enfat izaram essa situação em 1995, quando denominaram "inf lamação sistêmica maligna" a resposta hipercataból ica excessiva que precipita a disfunção orgânica em pacientes vít imas de trauma. Nessas situações é comum o rastreamento de sít io infeccioso, e o achado negativo é f reqüentemente interpretado como sepse com culturas negativas. Entretanto, tem se tornado evidente que, em pacientes vít imas de trauma, disfunções semelhantes podem ocorrer com ou sem infecção. Isso se torna óbvio, uma vez que a erradicação de sít io infeccioso não necessariamente causa resolução da resposta inf lamatór ia nesses pacientes (MUCKART; BHAGWANJEE, 1997). Tem sido muito dif íc i l , também, def inir os l imites entre infecção e sepse. É possível que as duas ent idades mencionadas anteriormente não tenham limites tão bem def inidos conforme proposto: infecção é o processo relacionado à presença de microorganismos induzindo alguma resposta local izada do hospedeiro ou sua presença em tecido normalmente estér i l ; sepse é a resposta sistêmica do hospedeiro à presença do microorganismo. Para aumentar ainda mais a confusão, nem todos os pacientes que parecem estar sépt icos demonstram alguma infecção. A proporção de pacientes com sepse e infecção documentada pode ser muito baixa, chegando a apenas 22 50%. Essa dif iculdade pode ser explicada pelo uso de agentes antimicrobianos mascarando o resultado de culturas. Por outro lado, é bem conhecida a situação de pacientes que parecem sépt icos, mas realmente não têm infecção demonstrável, como nos casos de trauma ou pancreat ite. A introdução do termo SIRS objet ivou cr iar um critér io bastante sensível na captura desses pacientes (VINCENT, 1997). Observa-se, porém, que os critér ios que def inem SIRS podem abarcar mais de dois terços da população internada em UTI e uma boa parcela de pacientes internados em outros setores do hospital. Vincent (1997) escreveu: "Nós todos temos SIRS regularmente, quando prat icamos esporte, corremos para pegar o ônibus ou temos gripe, pois temos taquicardia e febre.” Diversos pacientes na UTI podem se enquadrar nos cr itér ios para SIRS, seja por trauma, edema pulmonar, infarto miocárdico ou embolia pulmonar. Discute-se se o termo SIRS não ser ia sensível demais para ser considerado út i l na prát ica cl ínica. Argumenta-se que sua ut i l ização poder ia até ser perigosa pelo fato de reduzir o empenho do médico na busca de sít io de infecção ao considerar que o paciente tem "simplesmente" SIRS, algo tão comum na UTI (VINCENT, 1997). Em 2001, em nova reunião da ACCP/SCCM, propôs-se a cr iação do “PIRO”, método de estrat if icação dos pacientes com sepse baseado em condições predisponentes, natureza e extensão do insulto ( infecção), natureza e magnitude da resposta inf lamatória e grau de disfunção orgânica concomitante. Sal ientou-se que o método ainda é arcaico, necessita ser ref inado para apl icação na prát ica cl ínica e na pesquisa e, ainda, que o uso de marcadores biológicos para o diagnóstico de sepse permanece prematuro, e que o estabelecimento de critér ios para diagnóstico da sepse à beira do leito deve ser pr ior izado em relação à padronização de critér ios para entrada em ensaios cl ínicos. O consenso, apesar de não trazer novas def inições, preceitua que: 1) os conceitos correntes de sepse, sepse grave e choque séptico permanecem úteis para a prát ica cl ínica e na pesquisa, conforme preconizado 10 anos antes; 2) essas def inições não permitem estrat if icar nem estabelecer prognóstico da resposta do organismo à sepse; 3) os cr itér ios diagnóst icos de SIRS são muito sensíveis, mas não são específ icos (LEVY et al. , 2003). Em que pesem as divergências, é evidente o fato de que os critér ios do consenso da ACCP/SCCM de 1992 para sepse e SIRS possuem méritos, 23 foram bem-aceitos e têm sido amplamente ut i l izados na prát ica cl ínica e na pesquisa (ANGUS et al. , 2001). 2.3 EPIDEMIOLOGIA DA SEPSE E DO CHOQUE SÉPTICO Entre os pacientes admit idos em hospitais gerais, 3% e 1% apresentam, respect ivamente, bacteriemia isoladamente e bacter iemia com sepse grave. Dos pacientes admit idos em UTI, 10% apresentam sepse, 6% sepse grave e 2-3% choque séptico. Já a prevalência de SIRS em pacientes de UTI é elevada. Ocorre em 40-70% dos pacientes admit idos nessas unidades. Entre os pacientes admit idos em UTI com SIRS, 19% desenvolvem sepse, 12% sepse grave e 5,3% choque sépt ico (SCHOENBERG; WEISS; RADERMACHER, 1998). Os índices de mortalidade da SIRS e doenças correlatas revelam a existência de uma resposta inf lamatória progressiva e cont ínua à infecção, exist indo nít ida relação hierárquica entre as condições. Dessa forma, a taxa de mortalidade relacionada à SIRS situa-se entre 6 e 7%. A mortalidade em sepse grave at inge 15-35%. A mortalidade no choque séptico ultrapassa 50%. Part icularmente, a sepse abdominal apresenta elevada mortalidade, em torno de 72%. O prognóstico em longo prazo também é ruim, ou seja, apenas 30% dos pacientes com choque séptico sobrevivem após o primeiro ano da admissão hospitalar (SCHOENBERG; WEISS; RADERMACHER, 1998). Os pacientes com SIRS e infecção (classif icados apenas como sepse), ou seja, com quadro séptico menos grave, apresentam baixa mortalidade, semelhante à mortalidade da população hospitalar em geral (LE GALL et al. , 1995). Um grande estudo epidemiológico realizado nos Estados Unidos em 2001 para aprofundar os conhecimentos acerca da situação da sepse naquele país mostrou incidência de 751.000 casos de sepse grave naquele ano. Desses, 383.000 pacientes receberam cuidados intensivos. A mortalidade hospitalar em pacientes com sepse grave foi de 28,6%, representando 215.000 óbitos no ano. Observou-se relação clara entre a mortalidade e a idade do paciente. O óbito ocorreu em 10% das cr ianças, e chegou a 38,4% em pacientes com mais de 85 anos (ANGUS et al. , 2001). 24 Estat íst icas norte-americanas revelam que cada paciente com disfunção de múlt iplos órgãos custa, em média, 100.000 dólares. Para aqueles pacientes com disfunção de múlt iplos órgãos que não sobrevivem, o custo médio est imado é de 500.000 dólares por paciente (COOK et al. , 2001). O custo médio na terapia de cada caso de sepse grave é de 22.100 dólares por paciente, com permanência média hospitalar de 19,6 dias. O custo médio com paciente não sobrevivente é bem maior, at ingindo 25.900 dólares. O custo hospitalar total nos Estados Unidos com o tratamento de pacientes com sepse grave é de cerca de 16,7 bilhões de dólares por ano. O custo do tratamento da sepse grave em paciente com mais de 65 anos representa 52,3% desse montante; 30,8% de todo o valor é invest ido no tratamento da sepse grave em paciente com mais de 75 anos (ANGUS et al. , 2001). Em estudo epidemiológico da sepse em UTIs brasileiras, a prevalência de sepse entre os pacientes internados na UTI foi de 16,7%. A mortalidade nos pacientes com sepse, sepse grave e choque sépt ico foi de 19,6%, 34,4% e 65,3%, respect ivamente (SALES JÚNIOR et al. , 2006). 2.4 ETIOLOGIA DA SEPSE 2.4.1 AGENTES MICROBIANOS Em relação ao perf i l bacteriano responsável et iologicamente pelos quadros de sepse, observou-se, do ponto de vista epidemiológico, uma mudança nas últ imas décadas. Nas décadas de 1960 e 1970, bactér ias gram-negativas causavam a grande maioria dos quadros. A part ir dos anos 1980, as bactérias gram-posit ivas também passaram a ter importância. Atualmente, pode-se dizer que a part icipação dos dois grupos bacter ianos é similar. Levantamento de estudos mult icêntr icos real izado na l i teratura revelou o seguinte perf i l bacteriano na et iologia dos quadros de sepse (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001; LLEWELYN; COHEN, 2001): o Bactér ias gram-posit ivas: 34%  Staphylococcus aureus : 12%  Estaf i lococos coagulase-negativo: 7%  Enterococos: 8% 25  Pneumococos : 4%  Outras bactérias Gram-posit ivas: 3% o Bactér ias Gram-negativas: 42%  Escher ichia coli: 13%  Klebsiella pneumoniae : 8%  Pseudomonas aeruginosa : 8%  Outras bactérias Gram-negativas: 13% o Part ic ipação mista: 14% o Fungos (principalmente, espécies de Candida spp.): 5% o Anaeróbios: 2% o Outros agentes:3% 2.4.2 SÍTIOS DE INFECÇÃO A presença de infecção é pré-requisito para o diagnóstico de sepse. Sepse pode complicar infecção acometendo qualquer sít io (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001; LLEWELYN; COHEN, 2001; WHEELER; BERNARD, 1999). A ident if icação do sít io pr imário de infecção é ponto cr ít ico na condução do paciente com sepse (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001). Contudo, estabelecer que determinado paciente com SIRS tenha infecção como causa, portanto, sepse, e não outro insulto def lagrador do processo inf lamatór io, pode ser extremamente dif íc i l (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001; LLEWELYN; COHEN, 2001). Existem vár ias causas não infecciosas para SIRS (LLEWELYN; COHEN, 2001). Em 20 a 30% dos casos não é possível estabelecer, de maneira def init iva, o sít io de infecção. Mesmo naqueles pacientes em que um sít io é fortemente suspeito, grande proporção apresenta culturas negativas ou microorganismos isolados de forma espúria (WHEELER; BERNARD, 1999). A hemocultura posit iva, que seria, em tese, prova irrefutável de infecção grave, está posit iva em apenas 30% dos pacientes com sepse (WHEELER; BERNARD, 1999). Nos últ imos 30 anos mudanças signif icat ivas ocorreram em relação aos sít ios pr imários de infecção em pacientes cr ít icos. A cavidade abdominal e o trato urinár io foram os sít ios mais f reqüentes de infecção (27 e 21%, 26 respect ivamente) em estudos conduzidos nas décadas de 1960 e 1970 (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001). Já nas décadas de 1980 e 1990, os estudos mostraram que infecções do trato respiratório foram predominantes, respondendo por 36% dos casos. Infecções primár ias da corrente sanguínea foram encontradas em 20% dos pacientes. Infecções abdominais e urinárias foram respectivamente a terceira e quarta causas de sepse nesses pacientes (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001; LLEWELYN; COHEN, 2001; WHEELER; BERNARD, 1999). Em relevante estudo (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001), o sít io de infecção pôde ser identif icado em 92% de um total de 2.803 pacientes com sepse. A f reqüência de infecção distr ibuiu-se nos diversos sít ios da seguinte forma: o Pulmão: 36% o Sangue: 20% o Cavidade abdominal: 19% o Trato urinár io: 13% o Pele e partes moles: 7% o Outros: 5% 2.5 FISIOPATOLOGIA DA SEPSE E DO CHOQUE SÉPTICO As citocinas são as protagonistas do emaranhado f is iopatológico da sepse. São peptídeos imunorreguladores pleomórf icos produzidos pelo organismo, com atividades pró-inf lamatórias ou anti inf lamatórias. Entre as citocinas com atividades pró-inf lamatórias estão o fator de necrose tumoral, a interleucina 1 e a inter leucina 8. Entre as citocinas com at ividades anti inf lamatór ias estão a inter leucina 6 e a interleucina 10 (WHEELER; BERNARD, 1999). Atualmente a sepse é considerada doença inf lamatória, em que se observa descontrole dos sistemas reguladores, com hiperat ividade inf lamatór ia alternando com atividade inf lamatór ia diminuída (HOTCHKISS; KARL, 2003). Um fator est imulador da SIRS em pacientes sépt icos, por exemplo, alguma toxina microbiana, est imula a produção de fator de necrose tumoral e inter leucina 1. Essas citocinas promovem adesão leucocitár ia ao endotél io, l iberação de proteases e de metabólitos do ácido aracdônico e at ivação da 27 coagulação. A interleucina 8 possui papel fundamental na perpetuação da at ividade inf lamatória. Já as inter leucinas 6 e 10 são citocinas contraregulatórias, in ibindo o fator de necrose tumoral, aumentando a at ividade de imunoglobulinas e inibindo a at ividade de macrófagos e l infócitos T. O tromboxane A2 , metaból ito do ácido aracdônico, vasoconstr itor, a prostacic l ina, vasodi latadora, e a prostaglandina E2 também apresentam importante papel na f isiopatologia da sepse (WHEELER; BERNARD, 1999). Existe complexa interação dessas substâncias, com intr incado sistema regulatór io de retroal imentação e inibição. Elas são responsáveis por def lagrar a sepse, sua manutenção e, paradoxalmente, são também agentes que de certa forma debelam o processo (WHEELER; BERNARD, 1999). Da mesma forma, a concentração sérica de neurotransmissores e de hormônios parece estar alterada em pacientes com sepse. Lin et al. (2005) avaliaram a concentração de noradrenal ina e de vasopressina nesses pacientes, bem como sua relação com o prognóst ico. Foram aval iados 182 pacientes (72 com choque sépt ico, 56 com sepse grave e 54 com sepse). A concentração de vasopressina foi s ignif icat ivamente menor entre os pacientes com choque séptico. Do mesmo modo, a concentração de noradrenalina foi s ignif icat ivamente maior entre os pacientes com choque séptico. A relação vasopressina/noradrenalina foi s ignif icat ivamente menor para os pacientes com o diagnóstico de choque sépt ico. A análise da curva ROC mostrou que a razão vasopressina/noradrenal ina de 1/1.000 teve sensibil idade de 97% e especif icidade de 85% no diagnóstico de choque séptico. Portanto, a baixa relação de nível sérico vasopressina/noradrenal ina pode predizer o choque séptico em evolução (LIN et al. , 2005). O desenvolvimento de hipotensão refratária representa importante problema no tratamento de pacientes cr ít icos. A at ivação aumentada dos canais de potássio ATP-sensíveis nas células musculares l isas é impl icada na f isiopatologia da vasodi latação induzida pela sepse e na baixa responsividade vascular a catecolaminas. O bloqueio farmacológico dos canais de potássio ATP-sensíveis tem sido proposto como abordagem para estabil izar esses pacientes. Em modelos animais, este bloqueio realizado com sulfoniluréias via parenteral mostrou-se ef icaz na reversão da vasodi latação sistêmica e da hipotensão. Porém, dois estudos cl ínicos recentes não mostraram benef ício quando glibenclamida foi administrada via 28 enteral em pacientes com choque séptico necessitando noradrenal ina (LANGE; MORELLI; WESTPHAL, 2008). 2.5.1 DISFUNÇÃO ORGÂNICA NA SEPSE A síndrome da disfunção de múlt ip los órgãos (MODS) é caracterizada pela presença de função orgânica alterada em pacientes cr ít icos (ACCP/SCCM, 1992). Embora seja problema freqüente em UTI, ainda não há consenso em sua def inição e na classif icação de sua gravidade (MARSHALL et al. , 1995). A disfunção é def inida como processo no qual a função orgânica não é capaz de manter a homeostase. Pode ser fenômeno de caráter absoluto ou relat ivo e tem evolução cont ínua (ACCP/SCCM, 1992). A descr ição específ ica do processo cont ínuo que caracter iza a disfunção orgânica ainda não está disponível. Não estão claras quais variáveis irão determinar um grau de disfunção que possa caracterizar a síndrome. Não está def inida, por exemplo, qual a disfunção orgânica encontrada em pacientes com débito cardíaco e oferta sistêmica de O2 normais, mas que exibem evidências de oxigenação t issular inadequada (acidose lát ica, por exemplo). A acurácia das var iáveis individualmente ou agrupadas, assim como os níveis de anormalidade, devem ser estabelecidos de maneira que ref l i tam a prát ica cl ínica (ACCP/SCCM, 1992). Os sete sistemas habitualmente descr itos na MODS são o respiratór io, renal, hepát ico, cardiovascular, hematológico, gastr intest inal e o sistema nervoso central (SNC). Marshal l et al. (1995), entretanto, ponderam que apenas cinco desses sistemas apresentam variáveis já validadas quanto a cr itér ios de disfunção: 1) respiratór io (PaO2 /FiO2 ser ia a melhor var iável validada na l i teratura); 2) renal (creat inina sérica é a melhor variável observada na l i teratura, apesar de algumas imperfeições, como possibi l idade de ref let ir quadro crônico e de ser alterada por diál ise); 3) hepát ico (bi l irrubina); 4) hematológico (contagem de plaquetas); 5) SNC (escala de coma de Glasgow). 29 Quanto ao sistema cardiovascular, para conceituar sua disfunção, os autores propõem a variável FC corr igida pela PA e pela PVC (FC X PVC/PAM), com medição simultânea dos três componentes (MARSHALL et al. , 1995). Apesar de o aparelho digest ivo estar f reqüentemente incluído nos estudos, ao estabelecerem seu escore para MODS, Marshall et al. (1995) omit iram esse sistema, pela dif iculdade no conceito da disfunção digestiva. Com o intuito de comprovar a falta de padronização na conceituação de disfunção orgânica, Hebert et al. (1993) def iniram as sete disfunções, conforme: o Sistema respiratór io: uso de vent i lador com gradiente alvéolo-arter ial maior que 250 mmHg ou shunt pulmonar maior que 20%; o Sistema cardiovascular: vasopressor para manter pressão arter ial média maior que 55 mmHg na ausência de hipovolemia (PWAP > 6 mmHg); o Sistema renal: creat inina > 300 µmol/mL (3,4 mg%); o Sistema hepático: bi l irrubina maior que 60 mmol/ l (3,5 mg%) ou fosfatase alcal ina > 350 U/L. o Sistema gastr intest inal: sangue vivo em sonda nasogástr ica e/ou melena e/ou sangue vivo no reto, associados a queda na hemoglobina maior que 2 g/dL, necessitando de pelo menos duas unidades de concentrado de hemácias em 24 horas; o Sistema hematológico: leucócitos < 2.000/mm3 e/ou plaquetas < 40.000/mm3 e/ou anormalidade na coagulação sugestiva de coagulação intravascular disseminada (at ividade de protrombina > duas vezes o índice de normalização internacional (RNI), tempo de tromboplast ina > duas vezes o controle, produtos de degradação da f ibr ina > 10 mg/L); o SNC: escala de coma de Glasgow < 10 ou redução na escala em pelo menos três pontos, se houver injúr ia prévia no SNC (HEBERT et al. , 1993). Os primeiros estudos cl ínicos em MODS identif icaram infecção “oculta” como a mais importante causa da síndrome. Entretanto, estudos posteriores têm mostrado que a disfunção orgânica pode se desenvolver na ausência de sít io 30 de infecção e pode ser reproduzida experimentalmente pela infusão de uma grande diversidade de mediadores inf lamatórios (ACCP/SCCM, 1992). A progressão da disfunção mult iorgânica em geral se desenvolve na fase inic ial da terapia intensiva (MARSHALL et al. , 1995). O r isco de morte é cumulat ivo, aumentando em 15 a 20% para cada órgão adicional em disfunção na sepse. Em média, dois órgãos entram em disfunção na sepse, com taxa de mortalidade de 30 a 40%. Fel izmente, a maior ia das disfunções orgânicas é reversível, resolvendo-se em, aproximadamente, um mês nos pacientes sobreviventes (WHEELER; BERNARD, 1999). O reconhecimento precoce da disfunção orgânica e a inst ituição de intervenções específ icas produzem impacto na mortal idade de pacientes com choque séptico. Freitas et al. (2008) observaram que a intervenção iniciada nas pr imeiras 48 horas da disfunção orgânica ou após 48 horas ref let iram em mortalidades diversas (32,1% e 82,1%, respectivamente). 2.5.2 DESEMPENHO CARDIOVASCULAR NO CHOQUE SÉPTICO Em pacientes com choque séptico, observa-se redução da contrat i l idade ventr icular esquerda, di latação ventr icular esquerda e alterações do relaxamento diastól ico. O choque séptico pode ser ainda agravado por hipertensão pulmonar e disfunção ventr icular direita. Pacientes com choque séptico não sobreviventes têm signif icat iva redução na f ração de ejeção do ventr ículo direito quando comparados com os sobreviventes (SCHREUDER et al. , 1989). Essa redução no desempenho ventr icular direito se explica por aumento em sua pós-carga, devido à hipertensão pulmonar, e por isquemia ventr icular direita decorrente da redução no f luxo sanguíneo coronar iano direito e da baixa relação oferta / demanda de O2 . Esta últ ima pode ser conseqüência da baixa PA sistêmica e do aumento da pressão intracavitária do ventr ículo direito. Outros fatores, como substâncias circulantes depressoras do miocárdio, também representam algum papel (SCHREUDER et al. , 1989). Mesmo em estados de choque com índice cardíaco elevado e resistência vascular s istêmica diminuída, estudos em humanos e animais sugerem que ambos os ventr ículos perdem a complacência, di latam e tornam-se hipocontráteis. Durante esse período, o débito cardíaco é mantido às custas de di latação ventr icular, do aumento da pressão de enchimento ventr icular e 31 de taquicardia. Se o choque progride, o índice cardíaco pode tornar-se inapropr iadamente reduzido, com resistência vascular sistêmica elevada (MARTIN et al. , 1999). O choque sépt ico é caracter izado por defeito distr ibut ivo e perda absoluta de volume para o espaço interst ic ial decorrente de aumento da permeabi l idade microvascular (MARTIN et al. , 1999). Uma importante disfunção orgânica em pacientes com sepse é a instabi l idade hemodinâmica. O apogeu da disfunção hemodinâmica na sepse é o choque sépt ico, o qual está associado a graves alterações cardiovasculares, incluindo intensa vasodi latação perifér ica, hipotensão arter ial e alterações na distr ibuição do f luxo sanguíneo regional, pr incipalmente na circulação esplâncnica e nos r ins (DE BACKER; VINCENT, 2002). 2.5.3 OFERTA DE OXIGÊNIO NA SEPSE Há evidências da existência de dependência patológica entre consumo e oferta de O2 em pacientes com sepse. Pacientes com baixo consumo de O2 geralmente têm maior morbidade e mortalidade que aqueles com consumo normal ou supranormal (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996). O consumo de O2 depende da oferta. Um consumo normal ou elevado não garante que a oferta de O2 aos tecidos esteja adequada em pacientes com sepse, já que apresentam elevada demanda e grande at ividade metaból ica (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). A hipóxia tecidual, especialmente na circulação esplâncnica, é importante co-fator na patogênese da falência orgânica múlt ipla. Restaurar e manter o transporte de O2 para os tecidos é o passo mais importante no tratamento de suporte de pacientes com sepse. A ot imização da oferta de O2 aos tecidos melhora a oxigenação no nível celular, desde que a extração de O2 também melhore (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000; RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996). 2.6 ABORDAGEM DA SEPSE E DO CHOQUE SÉPTICO A abordagem da sepse e, em especial , do choque sépt ico inic ia-se pela el iminação rápida do sít io de infecção, se possível, através da remoção cirúrgica de corpos estranhos, tecido necrót ico e drenagem de abscessos 32 (HOTCHKISS; KARL, 2003; WHEELER; BERNARD, 1999). A antibiot icoterapia deve ser inst ituída tão logo possível, precedida pela coleta de mater ial para culturas convencionais e específ icas, de acordo com suspeita c l ínica (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001). Concomitante a essas medidas, deve-se manter tratamento de suporte hemodinâmico e respiratório ao paciente, no sent ido de sejam mantidas adequadas perfusão e oferta de O2 aos tecidos (DELLINGER et al. , 2008; RIVERS, 2001; RUSSEL, 2008; WHEELER; BERNARD, 1999). A TAB. 1 resume algumas medidas que devem ser inst ituídas na abordagem do choque sépt ico de acordo com as evidências correntes e conforme diretr iz elaborada pelas pr incipais sociedades relacionadas à terapia intensiva mundial, em especial as sociedade norte-americanas e européias (DELLINGER et al . , 2008, GRADE, 2004). TABELA 1 Abordagem do choque sépt ico: diretr iz da campanha mundial de sobrevivência à sepse (Surviving sepsis campaign) conduta grau de recomendação* e qualidade da evidência** introdução precoce de antibióticos, dentro da primeira hora do diagnóstico 1B reconhecimento do sítio de infecção o mais rápido possível 1C abordagem do foco infeccioso o mais rápido possível após reanimação inicial 1C expansão volêmica com cristalóides ou colóides 1B manter PVC ≥ 8 mmHg (≥ 12 mmHg se em ventilação artificial) 1C manter PAM ≥ 65 mmHg 1C vasopressores de escolha no tratamento inicial: dopamina ou noradrenalina 1C adrenalina, fenilefrina e vasopressina não devem ser os vasopressores inicialmente 2C adrenalina como primeira escolha quando não se observa resposta da PA à noradrenalina 2B não empregar "dose protetora renal" de dopamina 1A monitorar PIA tão logo quanto possível em pacientes necessitando vasopressores 1D empregar dobutamina na presença de disfunção miocárdica (pressão de enchimento elevada e baixo débito cardíaco) 1C não elevar o débito cardíaco para valores supranormais 1B empregar hidrocortisona quando a resposta não é adequada à expansão volêmia e uso de vasopressores 2C empregar proteína C ativada em pacientes com APACHE ≥ 25 ou em casos de disfunção de múltiplos órgãos 2B transfusão de hemácias quando hemoglobina < 7,0 g/dL 1B manter volume corrente de 6 mL/kg de peso ideal em pacientes com LPA/SDRA*** 1B manter pressâo de platô ≤ 30 cm H2O 1C manter PEEP (pressão positiva ao final da expiração) para evitar colapso pulmonar 1C se não houver contraindicação, manter cabeceira do leito elevada em pacientes em ventilação artificial 1B não empregar de rotina cateter de artéria pulmonar em pacientes com LPA/SDRA*** 1A manter restrição hídrica em pacientes com LPA/SDRA*** que não apresentem sinais de hipoperfusão tecidual 1C empregar protocolo de sedação com objetivos específicos em pacientes sob ventilação artificial 1B despertar diário em pacientes com sedação contínua ou intermitente 1B evitar emprego de bloqueadores neuromusculares 1B controlar hiperglicemia com insulina endovenosa 1B empregar protocolo de insulinoterapia objetivando manter glicemia < 150 mg/dL 2C hemodiálise intermitente e hemofiltração veno-venosa contínua são equivalentes 2B não corrigir acidose metabólica em pacientes com acidose lática por hipoperfusão e Ph ≥ 7,15 1B profilaxia para trombose venosa profunda com heparina fracionada ou não-fracionada 1A profilaxia para úlcera de estresse com bloqueador H2 1A discutir plano terapêutico com pacientes e familiares 1D Nota: *grau de recomendação: 1 (forte) e 2 (fraco) **qualidade da evidência: A (elevada), B (moderada), C (baixa) e D (muito baixa) ***LPA/SDRA: lesão pulmonar aguda / síndrome da disfunção respiratória aguda Fonte: Surviving sepsis campaign (DELLINGER et al. , 2008; GRADE, 2004) 33 2.6.1 DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA INFECÇÃO A antibiot icoterapia ainda é o esteio da terapia em pacientes com sepse. Portanto, a suspeita de infecção deve fazer parte da rot ina de abordagem de pacientes com SIRS, o que tem implicação no prognóst ico do doente. Cerca de 10% dos pacientes com sepse não recebem prontamente terapia antimicrobiana adequada para o patógeno responsável, aumentando a mortalidade em 10 a 15% em relação àqueles que recebem antibiot icoterapia adequada desde o iníc io (WHEELER; BERNARD, 1999). Diversos estudos retrospect ivos demonstram que a administração precoce de antibiót icos apropr iados reduz substancialmente a mortalidade em pacientes com infecções sangüíneas por gram-negativos, assert iva que pode ser estendida para infecções por bactérias gram-posit ivas ou agentes fúngicos (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001). No entanto, estabelecer que determinado paciente com SIRS tem infecção como causa, portanto, sepse, e não outra causa para o quadro, pode ser extremamente dif íc i l . Existem vár ias causas não-infecciosas para SIRS: lesão tecidual (c irurgia, trauma, hematoma, trombose venosa, infarto pulmonar e miocárdico, rejeição a transplante, pancreat ite, er itroderma), causas metabólicas (cr ise t ireotóxica, insuf ic iência adrenal aguda), hemoder ivados, anestésicos, síndrome neurolépt ica maligna, opiáceos, benzodiazepínicos, neoplasias (hipernefroma, l infoma, síndrome de l ise tumoral) e hemorragia subaracnóidea (LLEWELYN; COHEN, 2001). Há várias razões que just if icam a importância do diagnóstico microbiológico de paciente com sepse. Em pr imeiro lugar, ele permite avaliar a ef icácia do esquema antimicrobiano eleito. Em segundo lugar, possibi l i ta levantamento epidemiológico da prevalência bacteriana na inst ituição. Por f im, o conhecimento do agente responsável pode ter implicação na eleição de tratamentos adjuvantes (LLEWELYN; COHEN, 2001). Entretanto, f reqüentemente existem grandes dif iculdades em se localizar o sít io de infecção em pacientes com sepse. Muitas vezes, ele se encontra oculto, como em casos de sinusite e infecção intra-abdominal. Os exames microbiológicos convencionais têm uma série de l imitações: dif iculdade em se dist inguir colonização de infecção, terapia ant imicrobiana prévia, dif iculdade em identif icar organismos não usuais, dif iculdade em aval iar a relevância de resultados de culturas com crescimento pol imicrobiano, e a 34 interpretação de cultura que isolou organismo habitualmente de baixa virulência. Portanto, muitos organismos isolados de sít ios não estéreis podem representar colonização ou infecção, e a microbiologia isoladamente não pode responder a essa questão. De outra forma, espécime obt ido de sít io realmente infectado pode trazer resultado de cultura negativo, ou porque ant ibiót icos esteri l izaram o material, ou porque técnicas especiais dever iam ser empregadas (semear a amostra antes de uma hora, usar meio de cultura especial para detectar Haemophi lus spp e imunof luorescência para detectar P. j iroveci, por exemplo) (LLEWELYN; COHEN, 2001). Os marcadores tradicionais de infecção, como neutrof i l ia, não têm sensibil idade signif icat iva entre pacientes hospital izados para dist inguir sepse de outra et iologia da SIRS (LLEWELYN; COHEN, 2001). O diagnóst ico cl ínico de pneumonia em paciente fora da UTI considera a presença de febre, leucocitose, escarro purulento e novo inf i l t rado na radiograf ia do tórax. Nessa situação, esses critér ios são altamente sensíveis e específ icos. Porém, em pacientes intubados e em vent i lação art if icial, esses parâmetros não são específ icos. Além disso, dois terços dos pacientes com pneumonia nosocomial têm pelo menos outro sít io de infecção. Um novo inf i l t rado no RX de tórax não é diagnóstico de pneumonia em paciente venti lado mecanicamente. Essa alteração radiológica pode ter inúmeras causas não infecciosas. O estudo microbiológico de aspirado traqueal exemplif ica bem a dif iculdade em se diferenciar colonização de infecção em paciente de UTI (LLEWELYN; COHEN, 2001). O crescimento bacteriano a part ir de material proveniente de tecido profundo ou de l íquido intra-cavitár io colhido assepticamente representa diagnóstico de infecção. Entretanto, a contr ibuição de culturas de swab de feridas é l imitada (LLEWELYN; COHEN, 2001). Por f im, existem várias outras situações dif icultadoras do diagnóst ico de infecção em pacientes com SIRS. Não existe padronização para a abordagem diagnóstica de colecist ite acalculosa. No caso de busca diagnóst ica de sinusite, há discrepância entre achados de imagem (presença de l íquido em seios paranasais vistos pela radiograf ia, tomograf ia ou ultra- som) e conf irmação microbiológica em l íquido aspirado após punção. Também não existe padronização para o diagnóst ico de candidíase sistêmica. Uma única colônia de Candida spp isolada de sít io estér i l , como 35 sangue ou l íquor, é signif icat iva. Porém, é dif íc i l diferenciar colonização ou infecção quando Candida spp é isolada de sít ios não estéreis, como trato respiratório ou ferida cirúrgica (LLEWELYN; COHEN, 2001). 2.6.2 EXPANSÃO VOLÊMICA NA SEPSE E NO CHOQUE SÉPTICO Para o tratamento de suporte, a expansão volêmica adequada é o primeiro passo, possivelmente, o mais importante, no tratamento de pacientes com sepse e choque séptico (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001; DASTA, 1990; HOTCHKISS; KARL, 2003; REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000; WHEELER; BERNARD, 1999). O debate em relação ao t ipo de f luido a ser empregado no paciente com sepse é antigo e persiste na l i teratura. As soluções colóides são muito mais caras que as soluções cristalóides. Porém, o uso de soluções colóides não revela vantagens sobre o emprego de soluções cr istalóides (DELLINGER et al. , 2008; WHEELER; BERNARD, 1999). Outro aspecto em discussão na l i teratura é qual o objet ivo a ser at ingido na expansão volêmica do paciente com sepse. Deve-se basear em var iáveis de monitor ização hemodinâmica? Quais os valores das var iáveis de transporte de O2 a serem atingidos? Quais as técnicas de monitor ização a serem uti l izadas? Todas essas questões são polêmicas na l i teratura, e ainda estão por serem respondidas (DELLINGER et al. , 2008; REINHART; SAKKA; MEIER- HELLMANN, 2000; RUSSEL, 2008). 2.6.3 DROGAS VASOATIVAS NO CHOQUE SÉPTICO Em pacientes com sepse, caso a expansão volêmica adequada seja parcial ou totalmente inef icaz no restabelecimento da perfusão t issular, os agentes vasoat ivos deverão ser então inst ituídos (BOCHUD; GLAUSER; CALANDRA, 2001; DASTA, 1990; HOTCHKISS; KARL, 2003; WHEELER; BERNARD, 1999; HOLMES, 2005). Os agentes vasoativos tradic ionalmente disponíveis para suporte hemodinâmico ao paciente com choque séptico são: noradrenal ina, adrenal ina, dopamina e dobutamina (HOFFMAN; LEFKOWITZ, 2006). Nos últ imos anos, dopexamina, in ibidores da fosfodiesterase e vasopressina, novas drogas vasoativas, também foram introduzidas para uso cl ínico, mas com emprego ainda polêmico no choque sépt ico (DELLINGER et al. , 2008; REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000; RUSSEL, 2008). 36 As drogas vasoativas empregadas na sepse podem ser divididas em drogas vasopressoras e drogas inotrópicas. Entre os agentes vasopressores mais comumente empregados estão adrenal ina, dopamina e noradrenal ina. Entre as drogas inotrópicas, a mais estudada é a dobutamina (HOFFMAN; LEFKOWITZ, 2006). Durante os 40 últ imos anos, poucos estudos cl ínicos controlados foram desenvolvidos de modo a guiar os intensivistas quanto ao uso de drogas vasoativas no tratamento dos estados de choque (HOLMES, 2005). A escolha de um agente ou outro var ia conforme a condição cl ínica do doente, presença de doenças associadas, objet ivos terapêuticos, além da segurança e efet ividade das drogas em pauta. Mesmo assim, conforme se discutirá adiante, a escolha da droga vasoat iva para tratamento do choque séptico ainda permanece polêmica (LEONE; MARTIN, 2008). 2.6.3.1 FARMACOLOGIA DAS AMINAS VASOATIVAS As catecolaminas endógenas são responsáveis pelo controle do tônus muscular l iso de vasos e brônquios e pela regulação da contrat i l idade miocárdica. Esses efeitos são mediados pelos receptores adrenérgicos do sistema nervoso autônomo local izados na vasculatura, miocárdio e brônquios (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996). As células das f ibras pré-gangl ionares do sistema nervoso simpát ico originam-se na coluna espinhal tóraco-lombar e terminam na cadeia de gânglios simpáticos. Células nos gânglios simpát icos enviam longas f ibras pós-ganglionares, que terminam nas junções sinápt icas da superf íc ie dos órgãos efetores como coração, vasos e r im. Receptores adrenérgicos pós- sinápticos estão local izados próximo ou dentro das junções sinápticas. Esses receptores adrenérgicos podem ser at ivados por catecolaminas endógenas ou exógenas, ao passo que os receptores pré-sinápt icos são est imulados pelos neurotransmissores l iberados localmente, e são controlados por mecanismo de feedback negativo (HOFFMAN; LEFKOWITZ, 2006). Os receptores α-adrenérgicos são divididos em t ipos α-1 e α-2, e os β - adrenérgicos em t ipos β -1 e β -2. O coração possui pr incipalmente receptores pós-sinápt icos β -1. A est imulação dos receptores β -1 no coração causa aumento da f reqüência cardíaca e da força de contração. Esse efeito parece ser mediado pela at ivação da adeni lc ic lase, com subseqüente produção e 37 acúmulo de adenino-monofosfato cíc l ico. Os receptores pós-sinápticos α-1 adrenérgicos também foram descritos em corações humanos. O est ímulo desses receptores causa aumento signif icat ivo da contrat i l idade e aumento da f reqüência cardíaca. O mecanismo pelo qual isso ocorre não é claramente compreendido, mas não é mediado pelo adenino-monofostato cíc l ico. Receptores pré-sinápticos α-2 adrenérgicos são encontrados no coração e parecem ser at ivados pela l iberação de noradrenal ina a part ir do próprio nervo simpático. Sua at ivação (receptores pré-sinápt icos α-2 adrenérgicos) in ibe maior l iberação de noradrenal ina pelo nervo terminal (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996). Nos vasos sanguíneos, existem ambos os receptores adrenérgicos, pré- sinápticos e pós-sinápticos. Os receptores pós-sinápt icos α-1 e α−2 são encontrados nesses locais e são responsáveis pela mediação da vasoconstr ição. Os receptores pós-sinápt icos β -2 mediam a vasodi latação. O papel dos receptores α-2 pré-sinápticos é o mesmo que no coração. Receptores pré-sinápticos β -1 têm sido ident if icados e mostram ser responsáveis pela facil i tação da l iberação de neurotransmissores (HOFFMAN; LEFKOWITZ, 2006). Os receptores dopaminérgicos per ifér icos são classif icados em t ipo I , I I e I I I . Est imulação de receptores dopaminérgicos I perifér icos produz vasodi latação arterial mesentér ica, renal e coronariana, além de resposta natr iurét ica. Est imulação de receptores dopaminérgicos I I inibe a l iberação de noradrenalina pelas terminações dos nervos simpáticos, in ibe a l iberação de prolact ina e tem efeito ant iemét ico. O est ímulo de receptores dopaminérgicos I e I I suprime a peristalse e pode precipitar í leo funcional (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996). A TAB. 2 mostra o efeito das drogas vasoat ivas mais comumente empregadas no tratamento do choque séptico nos receptores adrenérgicos (LEONE; MARTIN, 2008). 2.6.3.2 VASOPRESSORES NO CHOQUE SÉPTICO Em virtude do fenômeno de auto-regulação, o f luxo sanguíneo regional é mantido constante, mesmo com grande var iação da pressão arterial (PA). Entretanto, torna-se pressão-dependente se a PA cai abaixo de um valor 38 crít ico. Aumentar a PA acima desse valor crít ico, em tese, não aumenta mais o f luxo sanguíneo aos órgãos. Esse valor cr ít ico pode também var iar entre os órgãos, e a sepse, em part icular, pode afetar de forma diferenciada essa auto-regulação nos diferentes órgãos (DE BACKER; VINCENT, 2002). TABELA 2 Efeito nos receptores adrenérgicos de algumas catecolaminas empregadas no tratamento do choque séptico α1 arterial α1 venoso β1 β2 dopaminérgico dose baixa + + ++++ ++++ 0 dose elevada ++++ ++++ 0 noradrenalina +++++ +++++ +++ ? 0 dose baixa 0 +++ +++ +++++ ++++ dose elevada ++++ +++ +++++ dobutamina 5 µg/kg/min + ? ++++ ++ 0 isoproterenol 0,0015 µg/kg/min 0 0 +++++ +++++ 0 Fonte: Vasopressor use in septic shock: an update (LEONE; MARTIN, 2008) dopamina receptores droga dose adrenalina Estudo exper imental em animais sugere que o valor cr ít ico da PA para a auto-regulação é próximo de 65 mmHg e que manter a PA média nesse valor é segura, mesmo em condições de sepse (TREGGIARI et al. , 2002). Contudo, estudos em animais sadios podem não ser aplicáveis em pacientes idosos e com aterosclerose (DE BACKER; VINCENT, 2002). Ao se determinar qual a PA de perfusão apropriada a ser at ingida, conf igurando-a como benéf ica para todos os órgãos, doenças associadas como hipertensão ou doença vascular oclusiva devem ser consideradas (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). Os vasopressores podem ter diferentes efeitos nos leitos regionais, de acordo com a at ividade específ ica de cada agente. Algumas drogas têm efeitos constr it ivos diretos na vasculatura regional (DE BACKER; VINCENT, 2002). Daí os diferentes resultados observados quando se ut i l izam os vár ios agentes. Além disso, existem evidências de que os efeitos das drogas vasoat ivas na perfusão global e regional em pacientes com choque séptico ou sepse diferem muito em relação a pacientes sem sepse (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). 39 A sepse não é doença exclusivamente macrohemodinâmica, envolve sobretudo a microcirculação (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). A hipóxia tecidual, especialmente na circulação esplâncnica, é considerada importante co-fator na patogênese da falência orgânica múlt ipla (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). O uso de vasopressores para at ingir adequada pressão de perfusão em pacientes com choque séptico é conduta amplamente aceita (DE BACKER; VINCENT, 2002; REINHART; SAKKA; MEIER- HELLMANN, 2000). Restaurar e manter o transporte de oxigênio (O2) para os tecidos é o passo mais importante no tratamento de suporte de pacientes com sepse. Entretanto, estratégia rot ineira de elevação da oferta de O2 aos tecidos por meio da administração de catecolaminas em doses muito altas não traz benef ícios (MARTIN et al. , 1993; REINHART; SAKKA; MEIER- HELLMANN, 2000). O real valor de se maximizar a oferta global de O2 como pr imeiro objet ivo no manejo hemodinâmico de pacientes com sepse parece ser cada vez mais duvidoso. Estudos prévios mostraram claramente que pacientes portadores de sepse com o chamado "estado hiperdinâmico" e elevada oferta de O2 têm melhor prognóst ico que pacientes que – principalmente por doença cardíaca pré-existente – não exibem essa resposta circulatór ia na sepse. At ingir um "estado hiperdinâmico" por meio de adequada expansão volêmica, o que resulta em otimização da pré-carga, é certamente út i l . Porém, a estratégia de elevar o débito cardíaco até o máximo com o uso de doses elevadas de catecolaminas mostrou ser deletér ia (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). Dados provenientes de estudos mult icêntr icos em pacientes com sepse sugerem que a PA média entre 70 e 90 mmHg nesses pacientes é adequada. Portanto, uma pressão acima de 75 mmHg é correntemente considerada apropr iada (DE BACKER; VINCENT, 2002; DELLINGER et al, 2008; HOLMES, 2005; REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000; TREGGIARI et al. , 2002). Estudos têm conf irmado que não há benef ício em se aumentar a pressão arterial média acima de 65 mmHg em pacientes com choque séptico. Bourgoin et al. (2005) real izaram estudo exper imental e compararam grupos de pacientes mant idos com PA média em 65 ou 85 mmHg, de acordo com ajuste na dose de noradrenal ina. O lactato arter ial e o consumo de oxigênio não se alteraram, assim como a função renal. Concluiu-se que o aumento da PAM de 65 para 85 mmHg com noradrenal ina não afeta as variáveis 40 metaból icas nem melhora a função renal, reaf irmando que não há benefíc io em se obter PAM mais elevada nesses pacientes. O emprego de vasopressores no tratamento da hipotensão de pacientes sépticos pode apresentar efeitos adversos na microcirculação do trato gastrointest inal. Estudos que avaliaram os efeitos de três vasopressores no f luxo microvascular em diversos órgãos abdominais em porcos com sepse exper imental concluíram que a administração dos vasopressores fenilef r ina, adrenal ina e noradrenal ina não melhoraram o f luxo microvascular na maioria dos órgãos abdominais, a despeito de aumentarem a pressão de perfusão e de, no caso da adrenalina e noradrenalina, aumentarem o f luxo sanguíneo sistêmico. De fato, noradrenalina e adrenalina parecem redirecionar o f luxo sanguíneo para longe da circulação mesentér ica e reduzir o f luxo na microcirculação da mucosa jejunal e pancreática. Por outro lado, feni lef r ina parece aumentar a PAM sem afetar quantitat ivamente o f luxo sanguíneo ou redistr ibuir o f luxo (KREJCI; HILTEBRAND; SIGURDSSON, 2006). Os agentes vasopressores podem apresentar efeitos adversos de vár ias formas. Podem levar à acidose lát ica, decorrente de excessiva constr ição arteriolar per ifér ica. A vasoconstr ição pode aumentar a taxa metaból ica por si só, contrapondo o benef ício de uma elevação do débito cardíaco. Relatos do passado (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996) acerca de necrose de dedos e pés, hoje, são menos encontrados (LEONE; MARTIN, 2008). Entre os agentes vasopressores, noradrenalina e dopamina melhoram de forma similar o consumo de O2 sistêmico, decorrente do aumento da oferta pela dopamina e do aumento da extração por noradrenalina (DELLINGER et al. , 2008). 2.7 NORADRENALINA NO CHOQUE SÉPTICO A noradrenal ina é o principal neurotransmissor dos nervos simpát icos pós- ganglionares dos mamíferos, sendo precursora endógena da adrenal ina, ao passo que dopamina é sua precursora imediata. Noradrenal ina interage com receptores α e β−adrenérgicos. Noradrenal ina e adrenal ina diferem principalmente em relação à ef icácia na est imulação dos receptores α e β 2, sendo equipotentes na est imulação de receptores β1. A noradrenal ina é um potente agonista α e prat icamente não exerce efeito sobre os receptores β2. 41 Provoca vasoconstr ição per ifér ica, com aumento signif icat ivo da resistência vascular s istêmica (HOFFMAN; LEFKOWITZ, 2006; KASINSKI et al. , 2006). A noradrenal ina foi inic ialmente ut i l izada há cerca de 40 anos no tratamento de estados hipotensivos antes do desenvolvimento das catecolaminas sintét icas dopamina e dobutamina (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996). O temor de que a vasoconstr ição regional, em especial em alguns órgãos como os r ins, poderia trazer efeitos indesejáveis, suplantando os benef íc ios, fez com que seu uso permanecesse restr ito por muitos anos (HOFFMAN; LEFKOWITZ, 2006; KASINSKI et al. , 2006). 2.7.1 EFEITO DA NORADRENALINA NO CHOQUE SÉPTICO Até por volta de 1989, dopamina era o agente vasopressor adotado no tratamento do choque sépt ico. Naquela época, houve o que pode ser chamado de renascimento da noradrenalina. Contudo, seu uso era l imitado, pois se acreditava não ter inf luência sobre o volume sistólico e no débito cardíaco, e que poderia provocar constr ição da artér ia renal (SCHREUDER et al. , 1989). Mart in et al. (1993) demonstraram, de forma pioneira, o benef íc io de noradrenalina no choque séptico. Seus estudos comprovaram que noradrenalina melhora a PA sistêmica, o débito ur inár io, a oferta e o consumo de O2 em pacientes com choque séptico (MARTIN et al. , 1993). A vasoconstr ição excessiva com redução na oxigenação tecidual é um risco potencial no uso de noradrenalina. Para se evitar esse efeito indesejável, a ut i l ização racional de noradrenal ina baseia-se não apenas na reversão da hipotensão, mas deve-se buscar at ingir ot imização no transporte e consumo de O2 (MARTIN et al . , 1993). O potencial efeito deletério da noradrenalina é insignif icante em relação ao prejuízo causado por inadequada pressão de perfusão, que é revert ida com a droga. Em 1996, um estudo de metanálise aval iou oito estudos sobre o uso de noradrenalina no choque sépt ico. Todos eles mostraram aumento na PA média. Sete deles constataram aumento na resistência vascular sistêmica. Em seis estudos a f reqüência cardíaca não alterou nem diminuiu, tendo aumentado insignif icantemente nos outros dois estudos. O índice cardíaco aumentou ou não alterou. Não houve alteração na pressão capi lar pulmonar em nenhum dos estudos. Também foi demonstrado aumento do débito 42 urinário na maioria dos trabalhos. Portanto, foi constatado que a noradrenalina melhora as var iáveis hemodinâmicas até valores normais ou supranormais na maioria dos pacientes sépticos (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996). Mais recentemente, um estudo exper imental avaliou pacientes com choque séptico que persist iam instáveis hemodinamicamente com o uso de dobutamina. Quando associado a noradrenalina, ocorreu aumento signif icat ivo no índice cardíaco e no índice de volume sistól ico. Houve também melhora marcante na função ventr icular após associação de noradrenalina, apesar de aumento signif icat ivo na pós-carga ventr icular (MARTIN et al. , 1999). A melhora no desempenho ventr icular pela noradrenal ina, aparentemente paradoxal, pode ser expl icada por possível efeito inotrópico, mesmo que moderado, decorrente de est ímulo dos receptores α 1 e β 1 cardíacos. Outro motivo ser ia o fato de que, em pacientes com baixa PA, uma reduzida pressão de perfusão arterial coronar iana pode conduzir ao baixo f luxo coronar iano e à isquemia miocárdica, situação revert ida com o efeito vasopressor da noradrenal ina (MARTIN et al. , 1999). Constatou-se, também, que a noradrenalina, quando comparada com dopamina em pacientes com choque séptico, tem efeito benéf ico na circulação esplâncnica. Ficou demonstrado que pacientes tratados com noradrenalina t iveram aumento no pH, enquanto aqueles tratados com dopamina t iveram redução no pH (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). Em modelo experimental de choque séptico, constatou-se que aumento na PA média em 10 mmHg pelo uso de noradrenal ina ocasionou signif icat ivo aumento no débito cardíaco, na extração de O2 e no f luxo sanguíneo portal, estabil ização da acidose metaból ica e tendência em restaurar o f luxo renal e da mucosa jejunal para valores próximos ao estado pré-choque (TREGGIARI et al. , 2002). É dif íc i l d ist inguir os efeitos na elevação da PA de outros efeitos específ icos dos vasopressores. A noradrenal ina não tem efeito apenas α, mas também pequeno efeito β -adrenérgico. Em estudos exper imentais, observou-se aumento no f luxo sanguíneo esplâncnico quando noradrenal ina foi empregada para aumentar a PA média de 60 para 90 mmHg em modelo de 43 choque endotóxico. Esse mesmo efeito foi observado com isoproterenol (β - adrenérgico), mas não com fenilefr ina (α-adrenérgico). Portanto, pode ser postulado que o efeito inicial da noradrenal ina em melhorar o f luxo esplâncnico ser ia por essa ação β , e não exclusivamente pelo aumento da PA média (DE BACKER; VINCENT, 2002; TREGGIARI et al. , 2002). O tratamento com vasopressores é indispensável no manejo de pacientes com choque sépt ico. A noradrenal ina tem sido considerada pela maioria dos autores como o agente de escolha nessas situações (BALK, 2004). Enquanto a oferta de O2 for mantida em nível adequado, o t ratamento com noradrenalina não tem efeitos deletérios na oxigenação tecidual (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). 2.7.2 NORADRENALINA E TRANSPORTE DE OXIGÊNIO Manter oferta de O2 adequada é um dos maiores objet ivos no tratamento de pacientes sépt icos (MARTIN et al. , 1993). O aumento da oferta de O2 deve ser guiado por medidas de parâmetros que remetem à oxigenação global e regional (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). O emprego da monitor ização de oferta e consumo de O2 parece ser uma forma racional de se t itular a terapia vasopressora (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996). Entretanto, estratégias de rot ina para elevação da oferta de O2 por meio do emprego de doses muito elevadas de catecolaminas não se mostram benéf icas (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). Esse t ipo de tratamento não pode ser estendido a todos os pacientes sépticos (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996). Entretanto, existe, de fato, correlação posit iva entre consumo de O2 e sobrevida em pacientes com choque séptico. Sob esse ponto de vista, foi estudado o efeito da noradrenal ina sobre o transporte de O2 em pacientes com sepse (MARTIN et al. , 1993). Schreuder et al. (1989) já observaram que a extração de O2 foi signif icat ivamente maior em pacientes com choque sépt ico que receberam noradrenalina, quando comparada com dopamina. Poster iormente, f icou demonstrado novamente que pacientes com choque séptico que receberam noradrenal ina t iveram signif icat ivo aumento no consumo de O2 , ref let ido em redução no nível de lactato. Isso pode ser 44 explicado pela correção da isquemia esplâncnica pela noradrenal ina e captação mais ef iciente de lactato pelo f ígado (MARTIN et al. , 1993). O aumento no f luxo sanguíneo esplâncnico foi demonstrado em pacientes com choque sépt ico hiperdinâmico em uso de noradrenal ina. Outro efeito da noradrenalina em pacientes sépticos é restaurar a reatividade vascular e direcionar o f luxo sanguíneo para áreas de maior demanda de O2 , ot imizando, dessa forma, a extração de O2 (MARTIN et al. , 1993). Contudo, os benef ícios da ot imização do transporte de O2 ainda são polêmicos. Ainda há controvérsia quanto à forma de se monitor izar as var iáveis hemodinâmicas e de oxigenação global e regional. Estudos cl ínicos amplos, bem controlados, são escassos (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996). 2.7.3 NORADRENALINA E FUNÇÃO RENAL O uso de agentes vasopressores deve ser evitado em pacientes com hipotensão e hipovolemia, como no choque hemorrágico (MARTIN et al. , 1993; 2000). Apesar de aumentarem a PA, eles reduzem o f luxo sanguíneo renal ao passo que aumentam a resistência vascular renal (MARTIN et al. , 1993). A situação é diferente no choque hiperdinâmico. Em pacientes com choque distr ibut ivo, o débito urinário está reduzido como resultado de diminuição na pressão de perfusão glomerular. A noradrenalina, quando empregada nesses pacientes, aumenta a f ração de f i l t ração, pois tem efeito maior na resistência vascular eferente que na aferente. Foi comprovado que a noradrenal ina melhora a PA sistêmica, o débito urinário, a oferta e o consumo de O2 em pacientes com choque séptico (MARTIN et al. , 1993; 2000; REDL-WENZL et al. , 1994). Da mesma forma, em estudo de metanál ise foi observado que, na maior ia dos trabalhos analisados em relação ao f luxo ur inár io em pacientes com choque séptico, o uso de noradrenal ina esteve associado a consistente aumento no débito urinár io (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996). Além de seu efeito em elevar a taxa de f i l t ração glomerular nos pacientes com choque sépt ico, o aumento do débito urinár io com a noradrenal ina pode também ser explicado pela redução do hormônio antidiurét ico. Os barorreceptores cardíacos e aórt icos são sensíveis a pressão, e no caso de 45 pressão intravascular reduzida, ocorre aumento da l iberação desse hormônio. Com a recuperação da pressão sistêmica e central em pacientes com choque sépt ico em uso de noradrenal ina, ocorrerá inibição da l iberação do hormônio antidiurét ico (MARTIN et al. , 2000). 2.7.4 TITULAÇÃO DA DOSE DE NORADRENALINA Ao mesmo tempo em que se processa expansão volêmica vigorosa, os agentes vasopressores são geralmente necessários no tratamento de pacientes com choque sépt ico (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). Eles podem inf luenciar o f luxo sanguíneo renal e esplâncnico, a distr ibuição do f luxo no intest ino e no r im e o balanço entre demanda e oferta de O2 em vár ios órgãos. Esses efeitos podem ser inf luenciados por vários fatores, incluindo a dose dos agentes vasopressores empregados (DE BACKER; VINCENT, 2002). A dose ót ima de agentes vasoat ivos é dif íci l de ser estabelecida cl in icamente. O ideal é que os agentes vasopressores sejam uti l izados em doses mínimas necessár ias para restaurar a perfusão dos órgãos (DE BACKER; VINCENT, 2002). É dif íc i l cert if icar-se cl in icamente a adequação da perfusão tecidual. Por isso, o princípio para se t itu lar a dose de noradrenal ina no choque séptico é baseado na idéia de que a dose deve ser a mais baixa, capaz de manter PA diastól ica suf iciente para a perfusão coronar iana e PA média adequada para irr igar os tecidos vi tais. Tem sido aceito o valor de 70 mmHg como a PA média adequada para esses f ins (TREGGIARI et al. , 2002). Entretanto, alguns defendem valor de PA maior como objet ivo, alegando que isto poder ia melhorar ainda mais a perfusão dos órgãos (DE BACKER; VINCENT, 2002). Em doses mais elevadas, o benef íc io potencial pode ser sobrepujado pela excessiva vasoconstr icão, o que pode comprometer ainda mais a função cardíaca e a perfusão em órgãos vitais (TREGGIARI et al. , 2002). Em modelo experimental de choque séptico em animais, noradrenal ina em doses mais elevadas foi capaz de aumentar a PA, sem contudo melhorar a perfusão regional. Observou-se que, ao aumentar a PA média em 10 mmHg acima do valor observado durante o choque, houve signif icat ivo aumento no débito cardíaco, na extração de O2 , no f luxo sanguíneo portal, bem como estabil ização da acidose metaból ica. Houve também tendência em restaurar 46 o f luxo renal e da mucosa jejunal para valores próximos à condição pré- choque. Entretanto, ao se aumentar a PA média em 20 mmHg acima do valor observado durante o choque, houve aumento adicional do débito cardíaco e da oferta de O2 , mas sem melhorar o f luxo sanguíneo portal, da artéria renal, ou o f luxo sanguíneo na mucosa jejunal. Portanto, quando a noradrenalina é aumentada objet ivando PA média maior, acima de um determinado nível capaz de manter adequada perfusão tecidual, não há melhora na circulação esplâncnica, apesar de incremento maior no débito cardíaco (TREGGIARI et al. , 2002). Parece exist ir um efeito dose/resposta que determina o l imite entre benef íc io e efeito deletér io da noradrenal ina na perfusão regional em pacientes com choque sépt ico (TREGGIARI et al. , 2002). A expressão dos receptores adrenérgicos é diferente nos diversos leitos vasculares. A vasculatura esplâncnica, talvez com exceção dos vasos em músculos esquelét icos, é part icularmente sensível à noradrenal ina exógena. Sob esse ponto de vista, o aumento da dose de noradrenal ina pode acarretar excessiva vasoconstr ição e redistr ibuição do f luxo sanguíneo para longe dos vasos esplâncnicos (TREGGIARI et al. , 2002). Diante da dif iculdade em se estabelecer o objet ivo terapêut ico ao se t itu lar a dose de agentes vasopressores, diversos disposit ivos para monitorização têm sido propostos. A monitor ização hemodinâmica e de variáveis respiratórias para estabelecimento do metabol ismo global de O2 tem sido tradic ionalmente empregada. Mais recentemente, técnicas de monitor ização objet ivando aval iar a perfusão regional foram introduzidas para uso cl ínico. Alguns autores sugerem o emprego da tonometria intest inal e da medida do f luxo sanguíneo por döppler a laser como guia para t itular a dose de noradrenalina (TREGGIARI et al. , 2002). 2.7.5 O PROBLEMA DA DOSE DE NORADRENALINA Conforme já exposto, a infusão de noradrenal ina é t itu lada até se at ingir objet ivos hemodinâmicos específ icos. Entretanto, doses de noradrenal ina muito acima das recomendadas pelo fabricante são necessár ias em pacientes com choque séptico para at ingir tais objet ivos (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996). Embora muitos estudos tenham comparado os efeitos da infusão de diferentes catecolaminas ou combinação dessas no tratamento do choque 47 séptico, poucos deles exploraram a relação entre dose infundida e o objet ivo que poder ia ser, por exemplo, a pressão arterial (PA) média a ser obt ida (TREGGIARI et al. , 2002). Dasta (1990) já observava a necessidade de inst ituição de doses de noradrenalina acima das usuais no tratamento do paciente com choque séptico. Em metanál ise que aval iou o emprego de noradrenal ina no choque séptico (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996), constatou-se que doses de noradrenalina que variaram de 0,01 a 2 µg/kg/min melhoraram as variáveis hemodinâmicas até valores normais ou supranormais na maioria dos pacientes sépticos. Porém, existe indef inição na l i teratura em relação às doses de noradrenal ina a serem empregadas no choque sépt ico (DE BACKER; VINCENT, 2002). Até muito recentemente, as doses preconizadas para noradrenal ina não ultrapassavam 20 µg/min. Os l ivros mais tradic ionais de terapia intensiva, em suas últ imas edições, não apresentam consenso em relação à existência de “teto” na t itu lação de noradrenal ina, mas também não fazem supor que o mesmo seja inf inito. Como se observa na TAB. 3, a var iação de doses é muito grande, conforme a fonte pesquisada (GONZALES; KANNEWURF; HESS, 2000; HOFFMAN; LEFKOWITZ, 2006; JIMENEZ, 1997; KASINSKI et al. , 2006; PARKER; FINK, 2003). TABELA 3 Variação das doses de noradrenal ina conforme os l ivros de medicina intensiva Livro-texto Ano Dose de noradrenalina Civetta 1997 0,5 - 80 µg/min Shoemaker 2000 até 3 - 5 µg/kg/min Rippe 2003 2 - 12 µg/kg/min Goodman 2006 não menciona doses Knobel 2006 até 15 µg/min 48 2.8 OUTRAS DROGAS VASOATIVAS NO CHOQUE SÉPTICO 2.8.1 ADRENALINA A just if icat iva para se empregar adrenal ina no tratamento de pacientes com choque sépt ico é pelo seu efeito β -adrenérgico, com aumento do débito cardíaco e elevação da pressão de perfusão sistêmica mediada pelo efeito α-adrenérgico. A adrenalina, efet ivamente, melhora o transporte de O2 até valores normais ou supranormais, sem causar efeitos adversos no coração ou efeitos constr it ivos perifér icos (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996). Em um estudo comparando os vasopressores no choque séptico, perfusão esplâncnica, oferta e consumo de O2 foram medidos. O tratamento foi in ic iado com a associação de dobutamina e noradrenal ina. Após troca do esquema para adrenal ina isoladamente, t i tulada para at ingir a mesma PA média anter ior, não houve mudança na oferta e consumo de O2 . Contudo, a perfusão esplâncnica reduziu apesar do débito cardíaco estável. A redução na oferta de O2 esplâncnica esteve associada a menor consumo de O2 esplâncnico. A deterioração na oxigenação tecidual decorrente da administração de adrenalina foi evidente por aumento dos níveis de lactato e redução do pH (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). A adrenal ina apresenta efeitos previsíveis na hemodinâmica sistêmica e é tão ef iciente quanto a noradrenal ina na correção dos distúrbios hemodinâmicos no choque séptico. É uma droga mais barata que outros vasopressores comumente empregados no choque sépt ico. Porém, o impacto cl ínico da hiperlactatemia transitór ia e dos efeitos esplâncnicos não estão estabelecidos (LEVY, 2005). Embora alguns estudos demonstrem a l imitação do emprego de adrenalina em pacientes sépticos, essa droga vasoat iva ainda é f reqüentemente empregada no tratamento desses pacientes. Ressalta-se que a sobrevida de pacientes tratados com noradrenal ina isoladamente ou com a combinação de noradrenalina e dobutamina não diferem do desfecho de pacientes tratados com adrenal ina (LEONE; MARTIN, 2008). 49 2.8.2 DOPAMINA Até 1993, a dopamina era amplamente recomendada no tratamento do choque séptico, em virtude de sua capacidade de aumentar a pressão arterial por meio da melhora no desempenho miocárdico e do aumento da resistência vascular sistêmica. Entretanto, em muitos pacientes dopamina não é ef icaz em restaurar a condição hemodinâmica. Vários estudos demonstraram que pressão de perfusão t issular adequada pode não ser obt ida com dopamina, mesmo quando empregada em doses tão elevadas quanto 80 µg/kg/min (MARTIN et al. , 1993). O aumento do débito urinár io decorrente da infusão de dopamina (a chamada dose "protetora renal" ou dopaminérgica) não docorre de receptor específ ico renal, mas do tradicional efeito barorreceptor, que reduz a l iberação de hormônio antidiurét ico pela hipóf ise, na medida em que ocorre aumento do débito cardíaco ou melhor preenchimento do continente vascular (LUCAS, 1994). Alguns efeitos adversos da dopamina l imitam seu uso, incluindo aumento da pressão capi lar pulmonar (PWAP), que pode ser deletér io para pacientes cardiopatas, e aumento no shunt intrapulmonar, agravando hipoxemia na presença de insuf iciência respiratór ia aguda, síndrome bastante prevalente em pacientes com sepse (MARTIN et al. , 1999). A infusão prolongada de dopamina tem importante efeito nos níveis de diversos hormônios hipof isár ios que podem inf luenciar metabólica e imunologicamente a homeostase de pacientes cr ít icos (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). A dopamina em baixas doses não deve mais ser empregada. Além de comprovadamente não prevenir insuf iciência renal, a dopamina em doses baixas tem efeitos deletér ios na oxigenação esplâncnica (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). Vários estudos vêm comparando os efeitos de dopamina e de noradrenal ina em pacientes com choque séptico. Em um desses estudos, o f luxo esplâncnico foi simi lar com as duas drogas, mas a relação f luxo esplâncnico e débito cardíaco foi menor com dopamina (p < 0,05). Embora a oferta e o consumo de oxigênio tenham sido maior com dopamina, a oferta e o consumo de oxigênio esplâncnico não foi diferente. A captação hepát ica de lactato foi menor com dopamina. Em pacientes sépt icos vasoplégicos em 50 que dopamina é empregada para manter a PAM, a hemodinâmica esplâncnica e o metabolismo de oxigênio requerem elevado débito cardíaco, que é responsável por grande consumo global de oxigênio quando comparado com noradrenal ina. Além disso, dopamina piora o balanço hepát ico de energia (GUÉRIN et al. , 2005). Contudo, estudo recente mostrou melhor sobrevida em pacientes com choque sépt ico tratados com dopamina, quando comparados com aqueles que receberam noradrenal ina no tratamento vasopressor (PÓVOA et al., 2009). 2.8.3 DOBUTAMINA Os agentes vasopressores apresentam efeitos adversos, tais como aumento da PWAP e do shunt intrapulmonar. São situações especialmente deletérias para pacientes cardiopatas e na insuf iciência respiratória aguda, quando agravam a hipoxemia. Por essas razões a dobutamina tem sido ut i l izada para tratar desordens hemodinâmicas em pacientes com choque séptico (MARTIN et al. , 1999). Entretanto, até 54% dos pacientes com choque séptico não apresentam aumento do índice cardíaco, do índice de volume sistólico ou da oferta de O2 em resposta à infusão de dobutamina. As hipóteses para just if icar esse achado são: 1) possível dessensibi l ização dos receptores β -1 induzida pela sepse. 2) durante a sepse, os receptores β -1 são menos responsivos à est imulação por redução do conteúdo de AMP cíclico miocárdico (MARTIN et al. , 1999). Embora a dobutamina possa reverter a hipotensão em pacientes com sepse, ela não possui efeito α-adrenérgico, não tendo, portanto, efeito na resistência vascular sistêmica. Pode, inclusive, diminuir o tônus vascular em decorrência do efeito β -adrenérgico na vasculatura. Caso não haja concomitante aumento no débito cardíaco, a PA poderá até mesmo cair. Nesses casos, o emprego de drogas vasopressoras se faz necessár io (MARTIN et al. , 1999). Tem sido proposto que em pacientes com choque séptico refratários mesmo a doses elevadas de noradrenal ina, a associação de dobutamina deve ser considerada para aumentar o f luxo sanguíneo esplâncnico (DE BACKER; VINCENT, 2002). Foi demonstrado que a associação de dobutamina e noradrenalina, quando comparada à dopamina isoladamente, t i tuladas até 51 atingir-se níveis simi lares de PA média, está relacionada a menor f reqüência cardíaca, menores pressões de enchimento e menor shunt intrapulmonar (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). Vários autores sugerem que dobutamina seja a catecolamina de escolha para aumentar a contrat i l idade miocárdica e at ingir níveis supranormais de débito cardíaco e oferta de O2 em decorrência de seu efeito predominante agonista β -1 adrenérgico (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). A oferta e consumo de O2 em pacientes com choque sépt ico que recebem dobutamina devem ser cuidadosamente monitor izados. Métodos que demonstram mudanças na oxigenação tecidual, ta is como níveis de lactato, produção de CO2 regional ou mudanças no consumo do O2 devem ser empregados. Ainda não está claro até quanto a oferta de O2 deve ser maximizada, e se existe uma oferta de O2 ót ima para todos os pacientes sépt icos (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). 2.8.4 DOPEXAMINA A dopexamina é uma catecolamina que tem efeito predominante em receptores β -2 adrenérgicos e receptores dopaminérgicos. É indicada para melhorar a perfusão esplâncnica, mas esse efeito permanece controverso, de modo a não haver razão para seu uso rot ineiro em pacientes com sepse (LEONE; MARTIN, 2008; REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). Em experimentos animais foi demonstrado que não existem diferenças no f luxo sanguíneo mesentérico de cães sépticos tratados com dopexamina, quando comparados com aqueles que não receberam aminas. Foi observado, contudo, que os intest inos de cães que receberam dopexamina l iberaram menos lactato, fazendo supor que a droga aumenta preferencialmente a perfusão na mucosa intest inal. Em dois exper imentos cl ínicos, dopexamina aumentou o pH da mucosa gástr ica, que se encontrava diminuído. Entretanto, permanece indef inido se dopexamina tem, realmente, efeito selet ivo na perfusão esplâncnica, ou se esse achado é simplesmente decorrente da estabi l ização hemodinâmica (REINHART; SAKKA; MEIER- HELLMANN, 2000). Em pacientes submetidos a c irurgia cardíaca e que receberam dopexamina, foi ver if icado aumento simi lar na oferta global e esplâncnica de O2 . Nessa 52 situação não foi encontrado efeito preferencial da dopexamina sobre a circulação esplâncnica (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). Portanto, embora alguns invest igadores recomendem dopexamina para melhorar a oxigenação esplâncnica e a função renal, estudos adic ionais são aguardados para demonstrar c laramente a ut i l idade da dopexamina no tratamento de pacientes com choque séptico (LEONE; MARTIN, 2008). 2.8.5 INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE Os inibidores da fosfodiesterase ocasionam aumento no débito cardíaco em decorrência de seu efeito inotrópico posit ivo e por suas propriedades vasodi latadoras. Proporcionam grande redução nas pressões de enchimento e redução na resistência vascular s istêmica e pulmonar. São empregados principalmente no tratamento da insuf iciência cardíaca grave, especialmente quando catecolaminas tornam-se inef icazes (REINHART; SAKKA; MEIER- HELLMANN, 2000). Um importante efeito adverso dos inibidores da fosfodiesterase é a indução de trombocitopenia. No tratamento de pacientes com choque séptico e instabi l idade hemodinâmica, a enoximona aumentou a oferta e o consumo globais de O2 . Não está claro se existe algum efeito selet ivo na perfusão regional. O aumento no shunt pulmonar e grande vasodilatação conduz à necessidade de associar vasopressores. Além disso, outro problema dos inibidores da fosfodiesterase é sua longa meia-vida, sendo de 20-45 minutos para milr inona, o que l imita seu uso em pacientes muito instáveis (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). Portanto, o emprego de inibidores da fosfodiesterase em pacientes com choque séptico deve se l imitar a pacientes com cardiopatia associada e insuf iciência cardíaca, ou àqueles pacientes em que a terapia convencional se mostrou inef icaz. Quando empregados, monitor ização hemodinâmica adequada deve ser estabelecida em virtude de sua inf luência no tônus vascular (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). 2.8.6 VASOPRESSINA A falência cardiovascular é um dos problemas mais importantes em pacientes com infecção grave. Embora noradrenalina seja um agente 53 vasopressor potente, na maioria dos casos muito ef iciente, doses muito elevadas conduzindo a efeitos adversos podem ser necessárias. Como tratamento suplementar, vasopressina pode reverter a falência hemodinâmica e reduzir signif icat ivamente as doses de noradrenal ina. Entretanto, permanece a dúvida se esta estratégia permite uma melhora no desfecho destes pacientes, tanto sob o ponto de vista quantitat ivo quanto qualitat ivo, fazendo-se necessária a realização de grandes estudos randomizados e prospect ivos para tal def inição (DUENSER; HASIBEDER, 2005, RUSSEL, 2008). Farand et al. (2006) f izeram uma revisão analisando os efeitos diretos e indiretos da noradrenalina e vasopressina na perfusão tecidual e na permeabi l idade em pacientes com sepse grave. Foram revistas publicações em inglês e f rancês entre 1966 e 2005. Poucos estudos randomizados compararam diferentes vasopressores na sepse. Vasopressina apresenta resposta vascular heterogênea conforme o órgão anal isado (FARAND et al. , 2006). Foi realizado estudo randomizado em 23 pacientes para comparar os efeitos de noradrenal ina e vasopressina nas var iáveis hemodinâmicas, disfunção orgânica e eventos adversos em pacientes com choque sépt ico hiperdinâmico. Foi administrada vasopressina (0,04 – 0,20 U/min) ou noradrenalina (0,1-2,8 µg/kg/min) objet ivando at ingir PAM acima de 70 mmHg. As duas drogas simi larmente aumentaram a PAM durante 48 horas, mas noradrenal ina teve que ser associada a 36% dos pacientes que estavam usando apenas vasopressina dentro das 48 horas. Vasopressina aumentou a resistência vascular sistêmica, reduziu a necessidade de noradrenal ina, reduziu o débito cardíaco ao abaixar a f reqüência cardíaca, aumentou o clearance de creatinina e melhorou o escore SOFA. Um paciente em uso de vasopressina desenvolveu síndrome coronariana aguda. Concluiu-se que, durante a fase hiperdinâmica inic ial do choque sépt ico, o emprego de altas doses de vasopressina como vasopressor isolado falha em elevar a PAM de forma adequada, mas ajuda a mantê-la com menor demanda de noradrenalina (LAUZIER et al. , 2006). Estudo mult icêntr ico randomizado duplo-cego foi conduzido, de tal forma que pacientes com choque sépt ico necessitando dose de noradrenal ina acima de 5 µg/min foram alocados para receber vasopressina em baixas doses (0,01 a 0,03 U/min) ou noradrenal ina (5 a 15 µg/min). Um total de 778 pacientes 54 foram randomizados, 396 receberam vasopressina e 382, noradrenal ina. Não houve diferença signif icat iva na mortalidade entre os dois grupos. Nos pacientes def inidos como de menor gravidade, a mortalidade no grupo de vasopressina foi menor. No grupo de pacientes mais graves, não houve diferença na mortalidade. Esse estudo concluiu que vasopressina em baixas doses não reduz a mortalidade de pacientes com choque sépt ico quando comparado com o uso de noradrenal ina (RUSSELL et al. , 2008). Outro estudo recente revelou maior mortalidade entre pacientes tratados com vasopressina (em associação a noradrenalina) quando comparados com aqueles que receberam noradrenal ina isoladamente (MICEK et al. , 2007). 2.8.7 OUTRAS DROGAS VASOATIVAS Metaraminol foi aval iado em dez pacientes com choque sépt ico quanto aos efeitos hemodinâmicos, em comparação com noradrenal ina. Todos eles foram monitorados com cateter de artéria pulmonar e calorimetr ia indireta. As var iáveis hemodinâmicas foram obtidas durante infusão de noradrenal ina. Depois, noradrenal ina foi substituída por metaraminol em dose suf ic iente para manter a PAM constante. Depois de 20 minutos de PA estável, novas medidas foram realizadas. A PAM não difer iu s ignif icat ivamente com noradrenalina ou metaraminol. Não se observou relação entre as doses de noradrenalina e metaraminol. A troca de noradrenalina por metaraminol não modif icou as var iáveis hemodinâmicas, tais como freqüência cardíaca, índice de volume sistólico, pressão de oclusão de artéria pulmonar e consumo de oxigênio (NATALINI et al. , 2005). Ensaio c l ínico randomizado comparou, em pacientes com choque sépt ico, os efeitos de noradrenalina e de terl ipressina nas variáveis hemodinâmicas e na função renal. Vinte pacientes adultos com choque séptico, após a expansão volêmica inic ial, foram randomizados para receber noradrenal ina ou terl ipressina. Ambas as drogas aumentaram signif icat ivamente a PAM, a resistência vascular sistêmica, a resistência vascular pulmonar e o trabalho ventr icular direito e esquerdo. Com terl ipressina, mas não com noradrenalina, observou-se redução signif icat iva da f reqüência cardíaca sem diminuição no volume sistól ico. A oferta e o consumo de oxigênio foram signif icat ivamente reduzidos com ter l ipressina, mas não com noradrenal ina. A concentração sanguínea do lactato foi reduzida signif icat ivamente pelas 55 duas drogas. O f luxo urinár io e o clearance de creatinina foram elevados pelas duas drogas. Concluiu-se que, em pacientes com estado hiperdinâmico do choque séptico, tanto noradrenalina quanto ter l ipressina são efet ivas em aumentar a PAM. Com terl ipressina, mas não com noradrenal ina, ocorre melhora na PAM em detr imento do índice cardíaco e do consumo de oxigênio, que foram signif icat ivamente reduzidos. A função renal melhorou com as duas drogas (ALBANÈSE et al. , 2005). O isoproterenol tem sido invest igado no t ratamento de pacientes com choque séptico. Em pacientes com saturação venosa mista abaixo de 70% sem resposta com a correção de hipoxemia e anemia, o emprego de isoproterenol aumentou signif icat ivamente a saturação venosa central, o índice cardíaco, o volume sistólico e o trabalho ventr icular esquerdo. A f reqüência cardíaca não at ingiu níveis s ignif icat ivos. O lactato arterial reduziu s ignif icat ivamente durante o período de estudo. Não se observaram eventos cardíacos adversos. Isoproterenol mostrou-se ef ic iente em melhorar as variáveis hemodinâmicas e de oxigenação em pacientes com choque séptico, sendo alternativa à dobutamina (LEONE et al. , 2006). 2.9 QUAL O MELHOR VASOPRESSOR NO CHOQUE SÉPTICO? A escolha do agente vasoat ivo no tratamento do choque séptico tem sido muito debat ida entre os especial istas (DE BACKER; VINCENT, 2002; LUCAS, 1994; MARTIN et al. , 1993; 1999; 2000; PATEL; BALK, 2007; REDL-WENZL et al. , 1994; REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000; RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996; SCHREUDER et al. , 1989). Em estudo exper imental, dopamina e noradrenalina foram comparadas no choque séptico. Após uma hora de uso, houve aumento simi lar na PA sistól ica e diastólica. Com noradrenal ina, a resistência vascular s istêmica foi maior em 39%, e a f reqüência cardíaca, menor em 10%, se comparada com dopamina. Em paralelo com o débito cardíaco, a oferta de O2 foi signif icat ivamente maior com dopamina do que com noradrenal ina. Noradrenal ina e dopamina melhoraram de forma similar o consumo de O2 sistêmico, resultado de aumento da oferta pela dopamina e aumento da extração por noradrenal ina (SCHREUDER et al. , 1989). Estudo foi real izado comparando noradrenalina e dopamina em pacientes com choque séptico e hipertensão pulmonar. As drogas foram t ituladas até 56 doses para manter níveis de PA semelhantes. Ambos os regimes de tratamento apresentaram resultados similares na pressão de perfusão da artéria coronar iana direita. Entretanto, em nenhum dos dois grupos houve melhora do desempenho do ventr ículo direito, medido pela sua f ração de ejeção. Se houve alguma melhora na função do ventr ículo direito em decorrência de elevação na PA sistêmica e conseqüente melhora na perfusão miocárdica direita, isso foi contrabalançado por aumento na pós- carga e na demanda de O2 do ventr ículo direito (SCHREUDER et al. , 1989). Ainda nesse estudo, durante o uso de noradrenal ina houve signif icat ivo aumento na resistência vascular pulmonar em comparação com dopamina, resultando em aumento na pós-carga do ventr ículo direito, o que não foi observado com dopamina. Por outro lado, a demanda de O2 pelo ventr ículo direito quando empregada dopamina foi elevada. Noradrenal ina pode levar a menor demanda ao ventr ículo direito que dopamina, mas esse efeito é anulado pelo aumento na pós-carga ao ventr ículo direito, atenuando qualquer benef íc io potencial sobre seu desempenho (SCHREUDER et al. , 1989). Schreuder et al. (1989) descrevem que o aumento da PA provocado por dopamina é relacionado ao efeito inotrópico, ao passo que o aumento da PA provocado por noradrenal ina é resultado de importante elevação na resistência vascular sistêmica. Em pacientes com choque séptico que evoluem para o óbito, a vasculatura perifér ica não responde aos efeitos vasoconstr itores da dopamina. Mesmo em pacientes que recebem dopamina em doses médias elevadas como 20 µg/kg/min ocorre apenas pequeno aumento na resistência vascular sistêmica (SCHREUDER et al. , 1989). No entanto, foram os trabalhos conduzidos por MARTIN et al. em 1993 que f inalmente encorajaram o uso de noradrenal ina no tratamento do choque séptico. Foi demonstrado aumento do f luxo sanguíneo renal nesses pacientes que, em estado hiperdinâmico, recebiam noradrenal ina como tratamento de suporte. Por meio de ensaio c l ínico randomizado e duplo- cego, esses autores ver if icaram maior ef icácia de noradrenalina (1,5 +/- 1,2 µg/kg/min) em relação à dopamina na melhora das variáveis hemodinâmicas – resistência vascular sistêmica, índice cardíaco, oferta de O2 e extração de O2 – sem, contudo, inf luenciar negativamente o f luxo renal. Nesse trabalho, 57 o protocolo estabelecido para t itu lação das doses de noradrenal ina rezava l imite máximo de 5 µg/kg/min, conforme as var iáveis de monitor ização hemodinâmica e de transporte de O2 a lmejadas. Porém, as doses realmente empregadas f icaram muito aquém desse l imite máximo proposto (1,5 +/- 1,2 µg/kg/min). Ainda nesse estudo, dopamina foi ef icaz em atingir a meta terapêut ica em 5 de 16 pacientes (31%). Por outro lado, noradrenalina foi ef icaz em 15 de 16 pacientes (93%). Um paciente em cada grupo não respondeu à combinação das duas drogas nas doses máximas propostas. Esses dois pacientes morreram dentro de poucas horas em choque intratável, mesmo com a associação de uma terceira amina: adrenalina a 5 µg/kg/min. Dez de 11 pacientes que não responderam à dopamina foram tratados com sucesso com a adição de noradrenal ina. Em pacientes que receberam inic ialmente noradrenalina, houve signif icat ivo aumento na PA média, resistência vascular s istêmica, oferta de O2 e débito urinário. Essas mudanças se mantiveram por seis horas. Uma signif icat iva redução no lactato sanguíneo também foi observada. Dos 32 pacientes estudados, 15 receberam alta do hospital (MARTIN et al. , 1993). O estudo de Redl-Wenzl et al. (1994) observou que noradrenal ina no choque séptico era super ior à dopamina e associação dopamina + dobutamina na melhora da taxa de f i l t ração glomerular , sem prejuízo no débito cardíaco, oferta e consumo de O2 . Nesse estudo foi empregada noradrenalina na dose máxima de 2 µg/kg/min. Em 1996, uma revisão da l i teratura objet ivou aval iar o corrente uso de vasopressores e inotrópicos em pacientes com sepse no que dizia respeito à escolha da droga, aos objet ivos terapêuticos, segurança e efet ividade das doses a serem uti l izadas. Concluiu-se que adrenal ina, noradrenal ina e fenilef r ina, quando empregadas em doses acima das usuais, aumentam de forma similar as var iáveis hemodinâmicas. Adrenal ina aumenta o transporte de O2 de forma mais nít ida que noradrenal ina. Concluiu-se também que não se pode recomendar de forma def init iva um ou outro agente, tendo em vista os poucos dados de l i teratura até então disponíveis (RUDIS; BASHA; ZAROWITZ, 1996). Mart in et al. (2000), relatam não ser possível obter pressão de perfusão t issular adequada em vár ios pacientes com o uso de dopamina, mesmo 58 quando se administra doses tão altas quanto 80 µg/kg/min. Nessas situações, noradrenal ina mostra-se benéf ica, com melhora da PA, débito urinário, oferta e consumo de O2 . Em recente estudo prospect ivo observacional (MICEK et al, 2007) desenhado para se ident if icar as var iáveis preditoras de mortalidade no D28 em pacientes com choque sépt ico tratados com noradrenal ina associada ou não a vasopressina, 137 pacientes foram arrolados, e a mortalidade foi de 37,2%. Após análise mult ivariada, a associação entre noradrenalina e vasopressina se mostrou preditora de morte. Outros fatores identif icados como associados a maior mortalidade foram: insucesso na reposição volêmica inic ial, terapia antimicrobiana inicial inapropiada e elevado índice de APACHE II . A dúvida permanece. Estudo randomizado comparou adrenal ina com noradrenalina. Dobutamina era associada quando se fazia necessár io agente inotrópico. Não foi observada diferença entre os dois agentes na sobrevida dos pacientes (PATEL; BALK, 2007). Outro estudo randomizado prospect ivo mult icêntr ico duplo-cego envolvendo 330 pacientes com choque sépt ico em 19 UTIs da França também comparou noradrenalina com adrenal ina. Os part icipantes receberam adrenalina (n = 161) ou noradrenal ina mais dobutamina (n = 169). As estratégias objet ivavam manter PAM em 70 mmHg ou maior. No D28, a mortalidade no grupo que recebeu adrenal ina foi de 40% e no grupo noradrenalina + dobutamina foi de 34%, sem diferença estat íst ica. Não houve também diferença da mortalidade no momento da alta da UTI, 47% x 44% (p = 0.69), na alta hospitalar, 52% x 49% (p = 0.51), e no D90, 52% x 50% (p = 0.73) (ANNANE et al. , 2007). Apesar de extensa l i teratura, ainda não se encontra def inido o vasopressor mais adequado no choque sépt ico. Não existe o agente perfeito. Embora a diretr iz corrente (DELLINGER et al, 2008) recomende o emprego de noradrenalina ou dopamina, a adrenal ina também pode ser empregada com resultados provavelmente similares. Novos estudos muito aguardados estão sendo realizados e objet ivam comparar os vasopressores, em especial noradrenalina vesus dopamina e o papel da vasopressina. 59 2.10 OUTRAS TERAPÊUTICAS NA SEPSE E NO CHOQUE SÉPTICO O tratamento da acidemia em pacientes com choque séptico deve ser restr ito. Embora seja dif íci l demonstrar seu benef íc io, tanto no desempenho cardiovascular quanto no metabolismo do O2 , o uso de bicarbonato é aceito em pacientes com pH abaixo de 7,2 (WHEELER; BERNARD, 1999). Tem sido demonstrado que regime restr ito de hemotransfusão (mantendo hemoglobina entre 7 e 9 g/dl) é pelo menos tão ef icaz quanto o regime mais l iberal (manter hemoglobina entre 10 e 12 g/dl) em pacientes cr ít icos. Vários estudos de falência orgânica e oxigenação tecidual em pacientes com sepse não demonstraram nenhuma diferença entre pacientes com hemoglobina normal e aqueles com hemoglobina entre 8 e 10 g/dl (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). A terapia l iberal da anemia em pacientes com sepse deve ser evitada. Uma redução na hemoglobina para 8-10 g/dl é bem tolerada pela maior ia dos pacientes. A redução na viscosidade sanguínea reduz a pós-carga cardíaca e aumenta o retorno venoso, ambos elevando o débito cardíaco. O emprego de sangue estocado, contendo hemácias “velhas”, r íg idas, que trafegam com dif iculdade na microcirculação, reduz a disponibi l idade de O2 em nível celular. Por f im, os r iscos inerentes à hemoterapia, em especial as reações transfusionais, devem ser considerados na tomada da decisão de tratar a anemia, condição muito f reqüente em pacientes com sepse (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). A Proteína C at ivada, um ant icoagulante, foi o pr imeiro agente anti inf lamatór io que se mostrou ef icaz no tratamento da sepse, com redução em 19,4% do r isco relat ivo de morte. Contudo, a proteína C at ivada está aprovada apenas para uso em pacientes com sepse que têm elevado grau de disfunção orgânica e elevado r isco de óbito (BALK, 2004; DELLINGER et al, 2008; HOTCHKISS; KARL, 2003; RUSSEL, 2008). A Proteína C at ivada melhora o tônus vascular durante a sepse ao diminuir a produção de óxido nítr ico, reduzindo a demanda de noradrenal ina para manter a pressão arterial. Em estudo retrospect ivo, 22 pacientes com choque séptico e disfunção de pelo menos dois órgãos foram avaliados quanto à dose de noradrenal ina antes e 24 horas depois da administração de Proteína C at ivada. Embora a pressão arterial média tenha sido simi lar ao grupo 60 controle, a necessidade de noradrenal ina aumentou no grupo controle e reduziu no grupo tratado (MONNET et al. , 2005). Não está indicado o uso de cort icosteróides em altas doses em pacientes com sepse. Hidrocort isona em baixas doses, 50 mg de 6/6 horas, foi ef icaz em um estudo de pacientes com choque séptico, achado não conf irmado por outros invest igadores (BALK, 2004; DELLINGER et al, 2008). Recentemente, foi publ icado trabalho que não evidenciou melhora na sobrevida de pacientes sépticos tratados com cort icosteróides, embora o emprego deste medicamento tenha abreviado a resolução do choque (SPRUNG et al. , 2008; VINCENT, 2008). O tratamento intensivo com insul ina objet ivando controle r igoroso da glicemia, mesmo em pacientes não diabéticos, mantendo níveis entre 80 e 110 mg/dl, resultou em menor morbidade e mortalidade entre pacientes cr ít icos. Houve redução dos episódios de sepse em 46%. Naqueles pacientes com bacter iemia, houve redução da mortalidade de 29,5 para 12,5%. Houve também redução na mortalidade por falência de múlt iplos órgãos em pacientes com sepse (VAN DEN BERGHE et al., 2001). Entretanto, estudos recentes, entre eles uma metanál ise, constestam estes resultados, com a observação de que a estratégia de insul inoterapia intensiva trouxe maior r isco de hipoglicemia sem conferir redução na mortalidade de pacientes cr ít icos (GRIESDALE et al. , 2009, NICE-SUGAR, 2009). 2.11 PROGNÓSTICO DA SEPSE E DO CHOQUE SÉPTICO Niskanen et al. já relatavam, em 1996, que a maioria dos estudos que avaliaram os resultados da terapia intensiva envolvendo pacientes com sepse levava em conta a mortalidade hospitalar. Permanece a carência de estudos que anal isam a qualidade de vida após a alta hospitalar dos pacientes que recuperaram de quadros sépticos. Tem sido proposto que a medida da qualidade de vida após a terapia intensiva seja uma das formas de se aval iar os efeitos da terapia e a ef icácia dos cuidados intensivos. Em geral, não é a infecção por si, mas o choque ou a insuf ic iência orgânica que é responsável pelo desfecho de pacientes com sepse. Tipicamente, 10% de todas as mortes por sepse são decorrentes de insuf ic iência cardíaca refratária, 40% por insuf ic iência circulatória refratária e 50% por falência orgânica múlt ip la irreversível (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). 61 Dessa forma, todas as estratégias terapêuticas devem ser pesadas à luz da prevenção e tratamento da miocardiopatia da sepse, vasculopatia da sepse e falência orgânica múlt ipla. O prognóstico da sepse depende da idade e das doenças associadas apresentadas pelo doente. Outros fatores de r isco para mortalidade de pacientes com sepse incluem pH arter ial baixo (menor que 7,33) e choque. De forma secundária, a mortalidade está relacionada ao motivo de admissão na terapia intensiva, gravidade da doença de base, doença hepática ou cardiovascular preexistente, hipotermia, t rombocitopenia e infecção em mais de um sít io. O prognóstico é pior em pacientes vít imas de sepse abdominal, pulmonar e neuro-meningiana, especialmente se o foco de sepse não pode ser erradicado (SCHOENBERG; WEISS; RADERMACHER, 1998). Curiosamente, estudo mostrou que a mortalidade por sepse grave em mulheres é menor que em homens (ANGUS et al. , 2001). Apesar da introdução rápida de antibiót icos adequados e do tratamento de suporte (venti lação art if icia l, expansão volêmica e uso de vasopressores), cerca de 60% dos pacientes com choque sépt ico ainda evoluem para disfunção de múlt ip los órgãos, hipotensão refratária e morte (HOTCHKISS; KARL, 2003). Mesmo o paciente com sepse grave que recebe alta hospitalar persiste com r isco consideravelmente maior de morrer quando comparado com pacientes não sépticos (ANGUS et al. , 2001). Novas terapias na sepse grave têm buscado abordagem para alterar a resposta inf lamatór ia sistêmica do paciente. Essas formas de tratamento são bem diferentes das estratégias clássicas de terapia que são dir ig idas contra os organismos causais (ant ibiót icos e procedimentos cirúrgicos). Mesmo com o tratamento corrente, a morbidade e a mortalidade em sepse grave permanecem elevadas. Nos últ imos anos, novos ant ibiót icos e sof ist icados cuidados do doente cr ít ico t iveram pouco impacto na taxa de mortalidade da doença (RUSSEL, 2008). 62 2.11.1 ÍNDICES DE PROGNÓSTICO APACHE Em 1981, foi descr ito o acute physiology and chronic health evaluation (APACHE), um sistema de classif icação de gravidade de doenças em grupos de pacientes de UTI. A classif icação foi proposta para ser executada nas primeiras 32 horas em que o paciente é admit ido na UTI (KNAUSS et al. , 1981). O sistema é baseado em variáveis f isiológicas, sendo composto por duas partes: um escore f isiológico, representando o grau de doença aguda, e uma avaliação do estado de saúde prévio à admissão, indicando a condição anterior à doença aguda. O escore f isiológico que aval ia a doença aguda rastreia os sete maiores sistemas f isiológicos (neurológico, cardiovascular, respiratório, gastr intest inal, renal, metaból ico e hematológico). São empregadas 34 variáveis para totalização do escore (KNAUSS et al. , 1981). O sistema foi val idado após ver if icação de associação direta entre valor do escore e taxa de mortalidade. Também se observou uma proporção direta entre quantidade de terapia empregada e valor do escore (KNAUSS et al. , 1981). O APACHE é út i l em vários grupos de pacientes, independentemente do diagnóst ico individualmente. Porém, em similar idade com outros modelos de prognóstico, o s istema compara grupos de pacientes cr ít icos, mas não pode predizer sobrevida ou necessidade terapêutica em aval iação individual izada (KNAUSS et al. , 1981). APACHE II Em 1985, foi descri to o APACHE II , escore que ut i l iza pontuação que se baseia nos valores de 12 medidas f isiológicas, idade, estado prévio de saúde, e que mostra uma medida geral de gravidade da doença. Foi desenvolvido como um sistema mais simples, de melhor uso cl ínico, tendo em vista que o APACHE original se baseia em 34 variáveis, sendo então muito complexo, e ainda não estava val idado por um estudo mult icêntr ico (KNAUSS et al. , 1985). 63 O APACHE II foi val idado em vár ios países, com comprovação de sua associação com a mortalidade hospitalar (KNAUSS et al. , 1985; ROWAN et al. , 1994). Possui acurácia em amplo espectro de diagnósticos, é fáci l de ser empregado, e baseia-se em dados disponíveis na maioria dos hospitais (KNAUSS et al. , 1985). O cálculo do APACHE II é feito de acordo com o pior desvio de 12 var iáveis nas 24 horas inic iais da admissão na UTI, sendo essencial que todas essas var iáveis sejam medidas. A gasometria arterial, embora inapropr iada em determinados doentes, deve ser excluída apenas quando o julgamento cl ínico indica fortemente que o resultado esteja dentro dos l imites da normalidade (KNAUSS et al. , 1985). Teoricamente, o máximo valor possível do escore APACHE I I é 71. Chang et al. (1989) anal isaram os escores em grande amostra de pacientes. Eles observaram escores de até 55. Para escore de 0-4, a mortalidade foi de 1,9%, de 3,9% (5-9), de 73% (30-34) e de 84% (>35), com diferença estat íst ica entre todos os estratos. Contudo, a mortalidade variou de acordo com a doença. Como exemplo, pacientes com ICC e APACHE II de 10-19 t iveram mortalidade menor que pacientes com choque séptico na mesma faixa de escore. Em seu estudo não houve sobreviventes quando o APACHE II foi maior que 40. O APACHE II é capaz de estrat if icar o prognóstico de grande var iedade de pacientes em virtude da elevada correlação entre alteração f isiológica e r isco de morte na vigência de doença aguda. Originalmente, o APACHE II mede as variáveis conforme seu pior comportamento nas primeiras 24 horas de UTI. Tem sido proposto que o APACHE II seja calculado a part ir de var iáveis medidas logo na admissão, sem prejuízo na acurácia do método (KNAUSS et al. , 1985). O APACHE II registrado diar iamente foi avaliado como preditor de mortalidade em base individual. Chang et al. (1989) observaram mortalidade de 100% conforme os seguintes cr itér ios: APACHE II > 35 na admissão, > 29 e < 35 na admissão com redução menor que 3 do D2 para D3 ou >27 em qualquer dia, com aumento > 2 em relação ao dia anter ior. Rogers e Fuller (1994) não observaram o mesmo em uma grande casuíst ica. Pelo contrário, observaram grande número de sobreviventes mesmo na vigência desses critér ios. 64 A taxa de mortalidade é alta em pacientes com os níveis mais elevados de APACHE II . Entretanto, alguns estudos não demonstraram correspondência clara entre mortalidade e nível de escore. Isso mostra a inef icácia do método em avaliar o r isco de morte para determinado paciente, em análise individualizada, de modo a eventualmente auxi l iar na decisão de se l imitar o esforço terapêut ico para aquele paciente (ROGERS; FULLER, 1994). ÍNDICES DE FALÊNCIA ORGÂNICA Hebert et al. (1993) aval iaram a acurácia de um sistema simplif icado de índice de falência orgânica. Foi estudada a capacidade desse sistema em predizer a mortalidade de pacientes com "síndrome séptica”. Para tanto, identif icaram aqueles pacientes que se enquadravam no diagnóstico de "síndrome séptica" como causa da admissão na UTI ou durante o tratamento na UTI. No primeiro dia de evolução da "síndrome sépt ica" foi estabelecido o índice de falência orgânica. Observou-se forte associação l inear entre o número de sistemas orgânicos em disfunção e a mortalidade no tr igésimo dia de UTI. A mortalidade foi de 10% para pacientes sem disfunção e de 100% para aqueles com cinco ou mais s istemas em disfunção. Constatou-se mortalidade geral de 34%, mortalidade de 20% em pacientes com índice menor que 3 e 70% em pacientes com índice 3 ou maior (três ou mais órgãos em disfunção foi def inido como disfunção orgânica múlt ip la). Notou-se que o r isco de morte var iou conforme o sistema compromet ido, com a seguinte ordem decrescente de r isco relat ivo de óbito para os sistemas em falência: hematológico, neurológico, hepático, cardiovascular, gastr intest inal, respiratório e renal. Observou-se maior mortalidade em pacientes mais idosos, com a probabi l idade de morrer aumentando em 5% para cada ano adicional à idade média da amostra (HEBERT et al. , 1993). O “MOD score” foi proposto por Marshal l et al. (1995) para mensurar o grau de disfunção orgânica e o número de sistemas compromet idos na MODS. Existe forte correlação entre “MOD score” e mortalidade. Não houve morte durante internação na UTI em pacientes com “MOD score” = zero. A mortalidade na UTI foi de 100% em pacientes com “MOD score” > 20. A mortalidade foi de 25% (9-12), 50% (13-16) e 75% (17-20). Foi observado que esse escore teve maior valor em predizer mortalidade que o APACHE II (MARSHALL et al. , 1995). 65 Esse estudo também revelou, em anál ise mult ivar iada, que a disfunção do SNC foi a que teve maior correlação com a mortalidade. Já a disfunção hepát ica não teve impacto sobre a mortalidade. Esse achado foi paradoxal em relação a outros dados da l i teratura que atestam elevada mortalidade em pacientes com disfunção hepát ica (MARSHALL et al. , 1995). Outros dois modelos de escore de gravidade (SAPS II e MPM II) foram avaliados quanto à acurácia em predizer a mortalidade na sepse grave. Foi observada elevada acurácia dos dois métodos, mesmo que independentemente. Entretanto, esses dois modelos foram val idados para pacientes com sepse grave detectada na admissão na UTI, seja por infecção adquir ida na comunidade ou desenvolvida no hospital antes de sua admissão na UTI (LE GALL et al. , 1995). A maioria dos escores de gravidade e prognóstico aval ia o desfecho durante a permanência hospitalar. Um modelo de escore de gravidade foi desenhado para examinar o desfecho em até 180 dias após a admissão na UTI de pacientes cr it icamente enfermos, bem como auxi l iar na tomada de decisões médicas. Denominado SUPPORT (study to understand prognoses and preferences for outcomes and r isks of treatments) , esse escore inclui a impressão subjet iva do médico em relação ao potencial de sobrevida do paciente, além de outras variáveis (doença subjacente, temperatura, PA média, f reqüência cardíaca, f reqüência respiratór ia, gasometria arterial, sódio, potássio, creatinina, hematócrito, leucograma, albumina, bil irrubina, escala de Glasgow). Esse modelo não foi cr iado especif icamente para doentes com sepse, mas mostrou acurácia na previsão do desfecho também nesses pacientes (KNAUSS et al. , 1995). A medida diária da disfunção orgânica durante a permanência na UTI revelou informações prognósticas adic ionais àquelas obt idas apenas na admissão na UTI (COOK et al. , 2001). 2.11.2 LIMITE DE ESFORÇO TERAPÊUTICO O limite de esforço terapêut ico passa por três etapas: não reanimar, não inic iar novas terapias e suspender tratamentos já em uso. Portanto, a ret irada do suporte ao paciente é a medida mais extrema e a últ ima empregada no l imite de esforço (CHANG et al. , 1989). 66 A acurácia do julgamento cl ínico para se prognost icar a sobrevida de pacientes cr ít icos é baixa. Modelos que mesclam aval iação cl ínica e informática para estabelecer o prognóst ico de pacientes em terapia intensiva foram propostos, mas se mostraram também de baixa sensibil idade (CHANG et al. , 1989). Métodos de escore de gravidade para pacientes com sepse são recomendados para determinar o r isco de morte desses doentes. Seu maior objet ivo é eleger pacientes candidatos para uso ou teste de novas terapias. Entretanto, o emprego de modelos de escores que mensuram gravidade também pode auxi l iar na tomada de decisões, ajudando os cl ínicos que l idam com pacientes com sepse e suas seqüelas (ACCP/SCCM, 1992). Os prof issionais que trabalham em UTI, em geral, recebem tremenda pressão social para manter as intervenções sem considerar custos. Entretanto, ao se l idar com pacientes graves, muitas vezes com prognóstico muito desfavorável em função da gravidade da doença ou em decorrência das condições subjacentes, a questão do l imite de esforço terapêutico tem que ser considerada (DELLINGER et al. , 2008). A falência hemodinâmica tem papel relevante no desfecho negativo de pacientes sépticos. A suspensão do suporte hemodinâmico ou a não inst itu ição de novas estratégias terapêuticas em pacientes com choque séptico refratário constituem medidas de l imitação do tratamento em doentes tão graves e que não respondem à terapia. Embora seja medida controversa e dif íc i l , o médico f reqüentemente se depara diante de tal di lema. Este estudo procura avaliar a relação da noradrenalina com o desfecho de pacientes com choque sépt ico e, em especial, anal isa a dose da noradrenalina como variável preditora para o óbito. Os resultados deste estudo podem trazer informações que auxi l iam o médico na tomada de decisões f rente ao paciente com choque séptico refratário. 67 3 OBJETIVOS 3.1 OBJETIVO GERAL Avaliar a morbidade e a mortalidade de pacientes com choque sépt ico tratados com noradrenalina em estudo mult icêntr ico. 3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 3.2.1 Caracter izar a população de pacientes com choque séptico tratados com noradrenalina nas sete unidades de tratamento intensivo part ic ipantes conforme var iáveis c l ínicas e demográf icas. 3.2.2 Determinar a distr ibuição dos pacientes com choque séptico conforme as diferentes doses de noradrenal ina ut i l izadas, assim como em relação ao emprego de outras drogas vasoat ivas. 3.2.3 Determinar a mortalidade durante a internação na UTI de pacientes com choque séptico de acordo com as doses de noradrenalina ut i l izadas durante o tratamento intensivo. 3.2.4 Descrever complicações e mortalidade hospitalar de pacientes com choque sépt ico de acordo com a dose de noradrenalina ut i l izada durante o tratamento intensivo, entre aqueles que obtiveram alta da UTI. 3.2.5 Ver if icar a associação entre variáveis c l ínicas e o tempo de uso de noradrenalina no tratamento de pacientes com choque sépt ico. 3.2.6 Ver if icar a associação entre variáveis c l ínicas e a ut i l ização de diferentes doses de noradrenal ina no tratamento de pacientes com choque séptico. 3.2.7 Verif icar a associação entre var iáveis cl ínicas e a mortalidade de pacientes com choque sépt ico. 3.2.8 Ver if icar os fatores associados ao tempo até a ocorrência do óbito em pacientes com choque sépt ico. 3.2.9 Aval iar o valor predit ivo da dose de noradrenal ina como marcador de mortalidade em pacientes com choque séptico. 68 4 PACIENTES E MÉTODOS 4.1 DESENHO DO ESTUDO Tratou-se de estudo mult icêntr ico, prospectivo, observacional, com enfoque em prognóstico. 4.2 CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA Foi feito estudo retrospectivo e observado que 62% dos pacientes com choque sépt ico e que receberam noradrenal ina precisaram de dose acima de 50 µg/min. Em 38% dos casos o pico de dose de noradrenalina f icou abaixo de 50 µg/min. Foi observado ainda que a mortalidade na UTI dos pacientes com choque sépt ico que receberam noradrenal ina foi de 70% (mortalidade de 93% e 38% entre os pacientes que usaram pico de dose de noradrenal ina acima e abaixo de 50 µg/min, respectivamente) (LEITE, 2004). Para a anál ise estat íst ica univariada, com nível de signif icância de 0,05 e poder do teste de 95%, e considerando os dados observados no referido estudo, o tamanho da amostra foi calculado em 26 indivíduos (13 para o grupo que recebeu pico de dose de noradrenal ina maior que 50 µg/min e 13 para o grupo que recebeu pico de dose de noradrenal ina menor que 50 µg/min). O cálculo do tamanho da amostra para anál ise mult ivar iada foi feito da seguinte forma: Possíveis variáveis intervenientes no desfecho de pacientes com choque séptico: o Idade; o Sít io de infecção; o Índice de APACHE II na admissão; o Duração da internação em UTI; o Presença de monitor ização hemodinâmica invasiva; o Tempo de emprego de noradrenal ina; 69 o Insuf iciência renal aguda; o Doenças associadas; o Média de infusão de volume. De acordo com a mortalidade observada no estudo retrospectivo, e para expectat iva de dez eventos (óbitos) para cada variável independente, a amostra deveria conter 90 pacientes com o desfecho óbito. Conseqüentemente, para mortalidade de 70%, o cálculo do tamanho da amostra para análise mult ivariada foi de um total de 128 pacientes. 4.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO o Paciente com idade maior ou igual a 18 anos. o O paciente ou responsável ter concordado e assinado o termo de consentimento l ivre e esclarecido. o Pacientes com diagnóstico provável de choque séptico conforme critér ios def inidos pela ACCP/SCCM (1992), independentemente da def inição do sít io infeccioso de or igem, e que t iverem recebido noradrenalina. O diagnóstico de choque sépt ico foi feito logo na admissão do paciente, ou seja, como motivo da internação em UTI, ou durante a permanência na UTI, quando esteve relacionado à complicação evolut iva. 4.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO o Pacientes incluídos inic ialmente com o diagnóstico provável de choque séptico, mas que, durante a evolução, t iveram afastada a possibi l idade de sít io infeccioso que pudesse estar contr ibuindo com a disfunção hemodinâmica, como nos casos de pancreatite aguda, reação transfusional, pós-operatór io de grandes cirurgias, politraumatismo, grandes queimados, anaf i laxia, embolia gordurosa, tromboembolismo pulmonar, e outros. o Pacientes que permaneceram internados na UTI por menos de vinte e quatro horas. 70 o Pacientes que receberam noradrenal ina por outro motivo que não choque sépt ico: choque puramente cardiogênico, choque puramente hipovolêmico, choque neurogênico, choque anaf i lát ico e para a terapia hipertensora em pacientes com hipoperfusão cerebral. 4.5 CRITÉRIOS DE PERDA o Prontuár ios ou dados extraviados no processo de coleta. o Pacientes transferidos do hospital durante o tratamento do choque. 4.6 POPULAÇÃO ESTUDADA Tratou-se de uma coorte de pacientes com 18 ou mais anos vít imas de choque sépt ico internados em sete UTIs de diferentes hospitais de Minas Gerais no período de vinte meses, ou seja, entre os dias 01/05/2004 e 31/12/2005. Selecionaram-se para estudo todos os pacientes que preencheram critér ios para choque séptico conforme def inição da ACCP/SCCM e que receberam noradrenalina na estratégia terapêutica. Conforme pode ser visto no f luxograma que se segue, 462 eventos (episódios de choque e/ou uso de noradrenal ina) foram considerados para possível inclusão no estudo, acometendo um total de 370 pacientes. Entretanto, cem eventos foram excluídos: o 23 casos de SIRS sem sepse; o 22 casos em que não foi empregado noradrenal ina; o 22 casos de choque exclusivamente cardiogênico; o 11 casos de choque exclusivamente hipovolêmico; o 9 casos de choque neurogênico; o 5 pacientes internados por menos de 24 horas; o 5 casos de choque de origem indeterminada; o 1 caso de choque anaf i lát ico; o 1 caso de hipotensão medicamentosa; 71 o 1 caso de uso de noradrenal ina para manutenção de doador. FLUXOGRAMA DA CASUÍSTICA Permaneceram, portanto, para análise, 362 eventos em 289 pacientes. Ocorre que 66 pacientes apresentaram dois ou mais eventos. Então foi estudado aquele evento no qual foi empregada dose mais elevada de noradrenalina. Não foi observada perda no presente estudo. Não houve relato de paciente ou responsável que não t ivesse consentido em part ic ipar do estudo. Portanto, foram analisados 289 eventos em 289 pacientes. Nas UTIs participantes é rotina anotar o uso e a dose de drogas vasoativas no prontuário médico, além de correlacionar com a situação clínica dos pacientes. Cada UTI contou com um aluno de iniciação científ ica sob supervisão de um médico coordenador da unidade. Os pacientes selecionados segundo esta eventos excluídos (n = 100) 199 pacientes faleceram na UTI (68,9%) 462 eventos em 370 pacientes 362 eventos em 289 pacientes 17 pacientes faleceram após a alta da UTI, antes da alta hospitalar (18,9%) 90 pacientes sobreviveram na UTI (31,1%) 73 pacientes receberam alta hospitalar (81,1%) 72 estratégia foram acompanhados diariamente, com preenchimento do protocolo de coleta de dados (APÊNDICES B-D). 4.7 VARIÁVEIS ESTUDADAS A coleta de dados foi feita a partir do prontuário, anotando-se as seguintes variáveis: o Sexo. o Idade. o Mot ivo da internação em UTI: doença ( infarto agudo do miocárdio, pneumonia etc.), síndrome (desconforto respiratório agudo, por exemplo) ou circunstância (pós-operatór io, por exemplo). o Causa do choque séptico: Origem do sít io infeccioso, se conhecido. o Índice de APACHE II . o Duração da internação em UTI. o Grau de monitor ização hemodinâmica: monitor ização apenas cl ínica ou recursos empregados:  Pressão venosa central (PVC): def inido como presença de cateter venoso central e medidas de PVC documentadas durante algum período do uso de noradrenal ina. Pacientes com cateter de artéria pulmonar foram considerados como monitorizados com PVC.  Pressão Intra-arter ial (PIA): def inido como presença de cateter intra-arter ial presente durante algum período do uso de noradrenalina.  Cateter de artér ia pulmonar (CAP): def inido como presença de cateter de artéria pulmonar durante algum período do uso de noradrenalina.  Débito cardíaco por doppler esofagiano.  Tonometria gástr ica. o Mortalidade na terapia intensiva. o Mortalidade hospitalar. 73 o Insuf iciência renal aguda: def inida como creatinina sérica igual ou maior que 3,4 mg % (HEBERT et al. , 1993). o Doenças associadas identif icadas na anamnese. o Uso de drogas vasoativas, duração e doses: os dados foram extraídos da folha de registro de infusão de drogas, prescr ição médica e anotações médicas dos serviços, conforme protocolo (APÊNDICE C).  Dopamina.  Dobutamina.  Noradrenal ina.  Adrenal ina. o Balanço hídr ico: por meio de anál ise do balanço hídr ico calculado a cada 12 horas a part ir da internação ou 48 horas anteriores ao diagnóst ico do choque, de acordo com o protocolo (APÊNDICE D). o Emprego de cort icóide (dose e tempo de uso). o Permanência hospitalar total. o Complicações após a alta da UTI. 4.8 LOCAIS DE DESENVOLVIMENTO DO ESTUDO O presente estudo foi real izado em sete UTIs para adultos nos seguintes hospitais: o Hospital Evangél ico (Belo Hor izonte) o Hospital Madre Tereza (Belo Horizonte) o Hospital Manoel Gonçalves (I taúna) o Hospital Odi lon Behrens (Belo Hor izonte) o Hospital da Polícia Mil i tar de Minas Gerais (Belo Hor izonte) o Hospital Universitár io São José (Belo Horizonte) o Hospital Vi la da Serra (Nova Lima) O Hospital Evangél ico de Belo Horizonte local iza-se no Bairro Serra. Trata- se de hospital f i lantrópico com 185 leitos, sendo 10 lei tos de terapia intensiva de adultos. Cerca de 70% de sua clientela provém do SUS. A UTI 74 divide seu atendimento entre pacientes cl ínicos e os provenientes das cirurgias cardiovasculares e neurológicas. O Hospital Madre Tereza local iza-se em Belo Horizonte, no bairro Gut ierrez. É hospital-geral, com grande volume de atendimento nas áreas de cardiologia e neurologia. Sua UTI para adultos possui 48 leitos. Atende principalmente pacientes part iculares e vinculados a diversos seguros de saúde, mas também atende pacientes usuários do SUS, em especial aqueles pacientes cirúrgicos de alta complexidade. O Hospital Manoel Gonçalves local iza-se em Itaúna, região centro-oeste de Minas Gerais. É hospital f i lantrópico, com cl ientela predominante de pacientes do SUS, mas atendendo também pacientes part iculares e convênios vários. Trata-se do único hospital de I taúna, sendo referência no atendimento para cidades vizinhas dentro de sua microárea. Tem capacidade para 130 leitos. Sua UTI para adultos, inaugurada em 17 de setembro de 2003, tem capacidade para 10 leitos. O Hospital Municipal Odilon Behrens é referência para as urgências cl ínicas, pol itraumas, cirurgias ortopédicas, urológicas, bucomaxilo-facial, vasculares, plást icas e partos de alto r isco. É um hospital-geral, com 402 leitos (sendo 135 distr ibuídos na unidade de urgência e emergência e 267 nas unidades de internação). Faz parte da rede própria do SUS, assist indo não só aos cidadãos de Belo Horizonte, mas, também, aos pacientes de outras cidades do estado. O Hospital da Polícia Mil i tar de Minas Gerais, local izado em Belo Hor izonte, atende exclusivamente pol ic iais e bombeiros mil i tares de Minas Gerais, at ivos ou aposentados, e seus dependentes. É um hospital-geral, com capacidade para 113 leitos. Sua UTI atende exclusivamente pacientes adultos. Foi inaugurada em 17 de janeiro de 1972 e tem atualmente capacidade para nove leitos. O Hospital Universitário São José desenvolve at ividades de hospital-geral, com ações assistenciais em nível de internação e ambulator ial, tendo também ensino de graduação e pós-graduação. O hospital se situa próximo ao centro de Belo Horizonte. É uma inst itu ição f i lantrópica que oferece um total de 141 leitos de internação, sendo 8 leitos de terapia intensiva. Cerca de 70% de sua ocupação é por pacientes do SUS. 75 O Hospital Vila da Serra localiza-se em Nova Lima, c idade próxima a Belo Horizonte. É hospital-geral, possuindo 210 leitos para internações cl ínicas, cirúrgicas e obstétr icas. Sua UTI para adultos conta com 20 leitos. Atende pacientes part iculares e usuár ios de diversos planos de saúde. Não possui convênio com o SUS. 4.9 COLETA DOS DADOS Os dados foram coletados pela equipe de pesquisadores, conforme vis ita diár ia às UTIs part icipantes durante todo o período de estudo, e com o preenchimento do protocolo de coleta de dados (APÊNDICE B). Os pacientes foram seguidos até a alta hospitalar. A equipe de pesquisadores (coordenadores do projeto, coordenadores das UTIs part ic ipantes e acadêmicos de inic iação cient íf ica) teve a seguinte composição: o Coordenação do projeto:  José Carlos Serufo • Professor da Pós-Graduação, Infectologia e Medicina Tropical e da discipl ina de Traumatologia e Urgências (FM/HC/UFMG)  Arnaldo Santos Leite • Aluno da Pós-Graduação em Ciências da Saúde – Infectologia e Medicina Tropical (FM/UFMG) o Coordenadores das UTIs  Hospital Evangél ico • Celso Renato Resende Silva  Hospital Madre Tereza • José Carlos Versiani  Hospital Manoel Gonçalves • Arnaldo Santos Leite  Hospital Odi lon Behrens 76 • Saulo Fernandes Saturnino  Hospital da Polícia Mil i tar de Minas Gerais • Carl i to Rodr igues Fiebig  Hospital Universitár io São José • Marco Antônio Soares Reis  Hospital Vi la da Serra • Hugo Corrêa Andrade Urbano o Acadêmicos de iniciação cient íf ica da Faculdade de Medicina da UFMG:  Ana Carolina Leite Viana  Ana Paula Camargo Campos  Augusto Braga Fernandes Antunes  Carolina Marquett i  Let íc ia Leite Viana  Mar iana Paiva 4.10 ANÁLISE DOS RESULTADOS Inic ialmente foi feita análise descr it iva das var iáveis ut i l izadas no estudo. Para as var iáveis categóricas, foram feitas tabelas de distr ibuição de f reqüências. Já para as variáveis quantitat ivas foram uti l izadas medidas de tendência central e variabi l idade. Foram verif icadas as associações das variáveis de interesse (categóricas e quantitat ivas) com as var iáveis respostas (óbito, dose de noradrenalina e tempo de uso de noradrenal ina). A variável resposta óbito (c lassif icada como var iável categórica) foi comparada com as var iáveis independentes. Na comparação com var iáveis categóricas (sexo, cl ínica de or igem, sít io de infecção, insuf iciência renal aguda e monitor ização com CAP, PVC e PIA) foi ut i l izado o teste Qui- quadrado de Pearson, que é o indicado para comparar grupos independentes quanto à proporção de ocorrência de determinado evento. Nos casos em que ocorreram valores esperados menores que cinco foi ut i l izado o teste exato 77 de Fisher. Na comparação com variáveis quant itat ivas ( idade, índice de APACHE II , número de doenças associadas, tempo de UTI, tempo de internação hospitalar, tempo de noradrenalina e expansão volêmica com cristalóide e colóide), foi ut i l izado o teste não-paramétr ico de Mann-Whitney. Foram verif icados fatores associados tanto à dose empregada de noradrenalina quanto ao tempo de uso de noradrenal ina. Foi ut i l izado o teste não-paramétr ico de Mann-Whitney (comparação de dois grupos) ou teste Kruskal l-Wall is (apl icado a dados provenientes de três ou mais amostras independentes), quando se tratava de variáveis categóricas. Na comparação com variáveis quantitat ivas cont ínuas, foi empregado o coef iciente de correlação de Spearman. Optou-se por ut i l izar testes não-paramétr icos devido ao caráter assimétr ico das variáveis testadas. Foi ut i l izada ainda a anál ise de regressão logíst ica binária para descrever a relação entre as variáveis de interesse (variáveis independentes) e a var iável resposta (óbito). Esse t ipo de anál ise tem como vantagem controlar possíveis fatores de confusão, isto é, fatores que podem inf luenciar no efeito de outras variáveis da análise. Para entrada das var iáveis independentes no modelo logíst ico, ut i l izou-se um valor de p de até 0,20 e para permanência da var iável no modelo f inal foi adotado nível de 5% de signif icância. Foi est imada a odds rat io , com seu intervalo de 95%. Para avaliar o ajuste do modelo foi ut i l izado o teste de Hosmer & Lemeshow. Para def inição do melhor ponto de corte da dose de noradrenal ina em prever o óbito, foi ut i l izada a metodologia da curva ROC (Receiver Operat ing Characterist ic) . A curva ROC é uma representação gráf ica da sensibi l idade versus um menos a especif ic idade, proporcionando a escolha do ponto de corte mais apropr iado para se def inir um teste posit ivo. A área abaixo da curva varia entre zero e um e é indicador do poder do teste. Uma área de 0,5 ( l inha diagonal) indica que o índice não tem poder de predição, e o valor um indica perfeito poder de predição. Foi ut i l izada a ocorrência de óbito para def inição de um teste posit ivo, ou seja, de um valor de corte da dose de noradrenal ina. Nessa análise, calculou-se a área abaixo da curva e os pontos de corte com suas respect ivas sensibi l idade e especif icidade, para anál ise e escolha do pesquisador quanto ao melhor ponto de corte. Foram destacados os pontos de corte cujos valores têm maior soma de sensibil idade e especif ic idade. 78 Foram selecionados os eventos com emprego de doses mais elevadas de noradrenalina naqueles 66 pacientes que tiveram eventos repetidos. Para verif icar se esta estratégia proporcionou viés de seleção forçando a análise para doses mais elevadas de noradrenalina, foi também construída a curva ROC para a dose de noradrenalina como preditora do óbito incluindo apenas o primeiro evento de cada paciente, independente da dose de noradrenalina empregada. Para se anal isar o tempo até a ocorrência do óbito na UTI dos pacientes estudados e comparar possíveis preditores para esse evento, foi ut i l izada a metodologia de análise de sobrevivência. Essa é uma técnica empregada quando se deseja estudar o tempo até a ocorrência do evento de interesse (nesse caso o óbito). Nesse t ipo de anál ise a pr incipal caracter íst ica é a presença de censura, que é a observação parcial da resposta. Isto é, por alguma razão, o acompanhamento do paciente é interrompido. Nesse estudo, as censuras ocorreram apenas devido à não ocorrência de óbito até o f inal do estudo. O método de anál ise de sobrevivência possibi l i tou incorporar na análise estat íst ica a informação cont ida nos dados censurados. Para anál ise dos dados em questão, foi ut i l izado o método de Kaplan-Meier para construção da curva de sobrevida. Na forma de anál ise univar iada, foi ut i l izado o modelo univariado de Cox. Na análise mult ivar iada, para est imar os r iscos relat ivos (hazard rat ios) , fo i ut i l izado o modelo de regressão de Cox. Para entrada das variáveis preditoras no modelo de Cox, ut i l izou-se um valor de p de até 0,20 e para permanência da variável no modelo f inal foi adotado nível de 5% de signif icância. Para avaliar a adequação do modelo de cox e a suposição básica de riscos proporcionais, foi empregada técnica gráfica envolvendo o logaritmo da função de sobrevida versus o tempo. Todos os resultados foram considerados signif icat ivos para a probabi l idade de signif icância inferior a 5% (p < 0,05), tendo, portanto, pelo menos 95% de conf iança nas conclusões apresentadas. 4.11 PESQUISA BIBLIOGRÁFICA O levantamento bibliográfico foi realizado nas bases de dados da BVS (Biblioteca Virtual em Saúde) - Lilacs (Literatura Latino-Americana e do Caribe 79 em Ciências da Saúde) e Medline Interface PubMed. Os termos pesquisados foram: sepse, choque séptico, tratamento, vasopressores, noradrenalina, norepinefrina, mortalidade e prognóstico. Foram incluídas publicações nos idiomas português, espanhol e inglês. As citações no texto foram indicadas pelo sistema autor/data e as referências foram organizadas, ao final do trabalho, em ordem alfabética, de acordo com as normas preconizadas pela Associação Brasileira de Normas Técnicas (FRANÇA; VASCONCELLOS, 2008). 4.12 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS O projeto foi submetido, inicialmente, à apreciação e aprovação do colegiado da Pós-Graduação em Ciências da Saúde – Infectologia e Medicina Tropical e da Câmara do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFMG. Em seguida, foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa de cada hospital participante e pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG. No ANEXO consta o relatório de aprovação desse último. Os pacientes e/ou responsáveis foram esclarecidos sobre os objet ivos da pesquisa, mediante leitura do termo de consentimento e esclarecimento de dúvidas. Os part ic ipantes somente foram incluídos no estudo mediante assinatura do termo de consentimento l ivre e esclarecido (Apêndice A). Os dados obtidos foram uti l izados exclusivamente para os f ins da pesquisa, e a identidade dos pacientes foi mantida em total s igi lo. Este estudo não trouxe r isco aos part ic ipantes. 80 5 RESULTADOS 5.1 CARACTERIZAÇÃO DOS PACIENTES Entre os pacientes estudados, 55,4% eram do sexo mascul ino. A idade dos pacientes var iou de 18 a 94 anos, com mediana (P25-75) de 64 (49-75) anos. Observou-se predomínio de pacientes com mais de 60 anos, correspondendo a 54,7% dos casos. O GRAF. 1 mostra a distr ibuição dos pacientes segundo a faixa etária. O GRAF. 2 mostra a distr ibuição dos pacientes conforme o hospital part ic ipante. Houve predomínio de pacientes clínicos (75,1%) em relação aos pacientes cirúrgicos. Entre os pacientes clínicos, insuficiência respiratória (29,4%) e sepse/choque séptico (18,7%) foram os motivos mais f reqüentes que conduziram os pacientes à UTI. Entre as admissões, 24,9% foram decorrentes de pós-operatório, com predomínio das cirurgias do aparelho digestivo (15,9%) e cirurgias cárdio-vasculares (4,5%). A TAB. 4 mostra os diversos motivos de internações na UTI. Os pacientes apresentaram entre zero e sete doenças associadas, com mediana (P25-75) de 2 (1-3). A prevalência e a identificação das doenças associadas são mostradas no GRAF. 3 e na TAB. 5. O índice de APACHE II medido na admissão na UTI variou de dois a 45, com mediana (P25-75) de 16 (12-22). Observou-se ainda, que 46,7% apresentaram índice entre dois e 15 pontos e 53,3% entre 16 e 45 pontos (GRAF. 4). Em 153 pacientes (52,9%), o choque séptico foi de or igem nosocomial ( infecção instalada após 48 horas de internação hospitalar). Em 93,4% (270/289) dos pacientes foi possível identif icar o sít io de infecção. A distr ibuição dos sít ios de infecção é mostrada no GRAF. 5. A TAB. 6 apresenta a caracter ização dos pacientes conforme alguns aspectos terapêuticos e de monitor ização empregados. Para a expansão volêmica nas pr imeiras 72 horas do choque sépt ico, observou-se maior emprego de soluções cristalóides (mediana: 5.810 mL/24 horas; P25-75: 4.225-7.315 mL/24 horas) do que de soluções colóides (mediana: 500 mL/24 horas; P25-75: 0-1.000 mL/24 horas). 81 A complicação insuficiência renal aguda (creatinina maior ou igual a 3,4 mg/dL) ocorreu durante a internação na UTI em 30,8% dos pacientes, com realização de terapia renal substitutiva em 21,1% (61/289) dos pacientes. O tempo de internação na UTI variou de um a 135 dias (mediana: 10 dias; P25- 75: 5-21 dias) e o tempo total de internação hospitalar variou de um a 988 dias (mediana: 16 dias; P25-75: 8-35 dias). 7 (2%) 33 (11%) 54 (19%) 64 (22%) 54 (19%) 35 (12%) 26 (9%) 16 (6%) 91 ou mais 81-90 71-80 61-70 51-60 41-50 31-40 30 ou menos Idade (em anos) GRÁFICO 1 – Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto à faixa etária (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 5,2% 6,9% 9,3% 14,5% 18,0% 21,8% 24,2% H. Evangélico H. Vila da Serra H. Odilon Behrens H. Madre Tereza H. Militar H. São José H. Manoel Gonçalves GRÁFICO 2 – Distribuição dos pacientes com choque séptico quanto ao hospital participante (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 82 TABELA 4 Motivos de admissões na UTI de pacientes com choque séptico (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 motivos de admissões na UTI n ( % ) Condições clínicas 217 ( 75,1 ) insuficiência respiratória 85 ( 29,4 ) sepse e choque séptico 54 ( 18,7 ) choque não séptico 16 ( 5,5 ) pneumonia 14 ( 4,8 ) parada cardiorespiratória 8 ( 2,8 ) acidente vascular encefálico 8 ( 2,8 ) pancreatite aguda 5 ( 1,7 ) insuficiência renal aguda 5 ( 1,7 ) síndrome coronariana aguda 3 ( 1,0 ) hemorragia digestiva 3 ( 1,0 ) intoxicação exógena 2 ( 0,7 ) embolia pulmonar 2 ( 0,7 ) edema agudo de pulmão 2 ( 0,7 ) distúrbio hidreletrolítico 2 ( 0,7 ) cetoacidose diabética 2 ( 0,7 ) síndrome de Stevens Johnson 1 ( 0,3 ) síndrome da resposta inflamatória sistêmica 1 ( 0,3 ) meningite 1 ( 0,3 ) insuficiência hepática 1 ( 0,3 ) crise convulsiva 1 ( 0,3 ) coma 1 ( 0,3 ) Condições cirúrgicas 72 ( 24,9 ) cirurgia do aparelho digestivo 46 ( 15,9 ) cirurgia cardiovascular 13 ( 4,5 ) politraumatismo 4 ( 1,4 ) cirurgia ortopédica 3 ( 1,0 ) cirurgia obstétrica 2 ( 0,7 ) cirurgia plástica 1 ( 0,3 ) cirurgia de cabeça e pescoço 1 ( 0,3 ) cirurgia urológica 1 ( 0,3 ) cirurgia torácica 1 ( 0,3 ) total geral 289 ( 100 ) 83 1 29% (82) nenhuma 13% (38) 5 ou mais 4% (12)4 9% (27) 3 20% (58) 2 25% (72) GRÁFICO 3 – Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao número de doenças associadas (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 TABELA 5 Prevalência de doenças associadas entre os pacientes com choque séptico (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 doença associada n ( % ) doença associada n ( % ) hipertensão arterial 107 ( 37,0% ) doença de Chagas 2 ( 0,7% ) diabetes mellitus 57 ( 19,7% ) doença de Crohn 2 ( 0,7% ) insuficiência renal crônica 35 ( 12,1% ) doença do colágeno 2 ( 0,7% ) neoplasia maligna 33 ( 11,4% ) doença genética 2 ( 0,7% ) insuficiência cardíaca congestiva 32 ( 11,1% ) insuficiência venosa profunda 2 ( 0,7% ) acidente vascular encefálico 31 ( 10,7% ) mielite 2 ( 0,7% ) DPOC 29 ( 10,0% ) cardiopatia congênita 1 ( 0,3% ) alcoolismo 28 ( 9,7% ) aplasia de medula 1 ( 0,3% ) insuficiência coronariana 24 ( 8,3% ) aracnoidite 1 ( 0,3% ) hipotireoidismo 17 ( 5,9% ) bócio tóxico 1 ( 0,3% ) cardiopatia valvar 14 ( 4,8% ) doença de Paget 1 ( 0,3% ) arritmia cardíaca 13 ( 4,5% ) esquistossomose 1 ( 0,3% ) demência cerebral 10 ( 3,5% ) fibrose pulmonar 1 ( 0,3% ) insuficiência arterial periférica 10 ( 3,5% ) glomerulonefrite crônica 1 ( 0,3% ) asma 8 ( 2,8% ) hanseníase 1 ( 0,3% ) cirrose hepática 8 ( 2,8% ) hipertensão pulmonar 1 ( 0,3% ) obesidade mórbida 8 ( 2,8% ) hipertireoidismo 1 ( 0,3% ) desnutrição 7 ( 2,4% ) insuficiência hepática 1 ( 0,3% ) doença psiquiátrica 7 ( 2,4% ) neurocisticercose 1 ( 0,3% ) SIDA 7 ( 2,4% ) osteomielite crônica 1 ( 0,3% ) depressão 6 ( 2,1% ) pancitopenia 1 ( 0,3% ) epilepsia 6 ( 2,1% ) paralisia cerebral 1 ( 0,3% ) doença de Parkinson 4 ( 1,4% ) PTI 1 ( 0,3% ) pancreatite crônica 3 ( 1,0% ) retocolite ulcerativa 1 ( 0,3% ) paraplegia 3 ( 1,0% ) silicose pulmonar 1 ( 0,3% ) síndrome de Down 3 ( 1,0% ) síndrome de Guillain-Barré 1 ( 0,3% ) tuberculose pulmonar 3 ( 1,0% ) trauma raquimedular 1 ( 0,3% ) artrite reumatóide 2 ( 0,7% ) tumor duodenal 1 ( 0,3% ) diabetes insipidus 2 ( 0,7% ) úlcera péptica 1 ( 0,3% ) 84 11-20 146 (51%) 2-10 56 (19%) 31-45 14 (5%) 21-30 73 (25%) GRÁFICO 4 – Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao índice de APACHE II (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 6,6%4,8%3,1% 6,6% 24,6% 54,3% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% pe le e pa rte s m ole s ur ina ab do m e pu lm ão ou tro de sc on he cid o pe rc en tu al GRÁFICO 5 – Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao sítio primário de infecção (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 TABELA 6 Caracter ização dos pacientes conforme alguns aspectos terapêuticos e de monitor ização empregados (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 variável n (%) duração (em dias)* hemodiálise 61 (21,1%) 5 (2-10) ventilação artificial 277 (95,8%) 9 (4-17) PVC 276 (95,5%) 9 (5-15) PIA 192 (66,4%) 6 (3-9) CAP 62 (21,5%) 5 (4-7) corticóide** 118 (59,9%) 8 (3-15,75) midazolan 257 (88,9%) .. fentanil 215 (74,4%) .. Nota: * especifica a mediana (intervalo interquartil) ** para essa variável, haviam 92 pacientes (31,8%) sem informação 85 5.2 CARACTERIZAÇÃO DO EMPREGO DE NORADRENALINA E OUTRAS DROGAS VASOATIVAS Todos os pacientes utilizaram noradrenalina, 50,9% (147/289) utilizaram dobutamina e 20,1% (58/289) dopamina. Nenhum paciente recebeu adrenalina, vasopressina ou qualquer outra droga vasoativa em infusão contínua. Noradrenalina foi empregada por um a 43 dias (mediana = 4 dias). O pico de dose de noradrenalina foi mantido por uma a 114 horas (mediana = 4 horas). A mediana (P25-75) para pico de dose de noradrenalina foi de 1,13 (0,51-2,31) µg/kg/min. A TAB. 7 caracteriza o uso das drogas vasoativas de acordo com o pico de dose e o tempo de uso. TABELA 7 Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao pico de dose e tempo de uso de drogas vasoativas (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 mínimo máximo média (± DP) mediana (P25-75) noradrenalina (n=289): pico de dose (em µg/kg/min) 0,04 14,53 1,65 (± 1,64) 1,13 (0,51-2,31) tempo de uso (em dias) 1 43 5,8 (± 5,09) 4 (3-7) tempo de uso do pico de dose (em horas) 1 114 9,8 (± 14,24) 4 (2-12) dopamina (n=58): pico de dose (em µg/kg/min) 1,31 25,48 13,72 (± 5,63) 13,96 (9,90-17,55) tempo de uso (em dias) 1 35 3,03 (± 4,73) 2 (1-3) dobutamina (n=147): pico de dose (em µg/kg/min) 1,43 45,3 9,89 (± 7,56) 7,7 (5,01-11,41) tempo de uso (em dias) 1 22 4,9 (± 4,25) 3 (2-6) 86 5.3 MORTALIDADE DE ACORDO COM AS DOSES DE NORADRENALINA Entre os 289 pacientes incluídos no estudo, 199 faleceram ainda durante a internação na UTI, com mortalidade de 68,9%. Todos os 65 pacientes que receberam noradrenalina em dose acima de 2,37 µg/kg/min faleceram ainda durante a internação na UTI. Entre os pacientes que usaram noradrenalina em dose igual ou menor a 2,37 µg/kg/min, a mortalidade na UTI foi de 59,8% (134/224). A mortalidade na UTI foi diretamente proporcional ao pico de dose de noradrenalina (GRAF. 6). 60% 70% 80% 90% 100% > 0 > 0,2 5 > 0,5 > 0,7 5 > 1 > 1,2 5 > 1,5 > 1,7 5 > 2 > 2,2 5 > 2,5 dose máxima de noradrenalina (em µg/kg/min.) le ta lid ad e GRÁFICO 6 – Mortalidade na UTI de pacientes com choque séptico conforme o pico de dose de noradrenalina utilizada (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 Os pacientes que evoluíram para o óbito receberam doses significativamente maiores de noradrenalina que os pacientes sobreviventes. No grupo que evoluiu para óbito na UTI (n = 199), observou-se uma variação no pico de dose de noradrenalina de 0,05 a 14,53 µg/kg/min, com mediana (P25-75) igual a 1,80 (0,81-2,96) µg/kg/min. No grupo que recebeu alta da UTI (n = 90), a variação foi de 0,04 a 2,37 µg/kg/min, numa mediana (P25-75) igual a 0,53 (0,30-0,88) µg/kg/min (p < 0,001). A TAB. 8 mostra a distribuição da mortalidade na UTI e mortalidade hospitalar de pacientes com choque séptico conforme os estratos de dose (pico) de noradrenalina. 87 TABELA 8 Distribuição da mortalidade na UTI e mortalidade hospitalar de pacientes com choque séptico conforme os estratos de dose (pico) de noradrenalina (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 Pico de dose de noradrenalina empregada (em µg/kg/min) n Mortalidade na UTI Mortalidade hospitalar < 0,25 25 36,0 % (9/25) 44,0 % (11/25) 0,25├ 0,50 38 44,7 % (17/38) 55,3 % (21/38) 0,50├ 1,00 72 52,8 % (38/72) 62,5 % (45/72) 1,00├ 1,50 35 74,3 % (26/35) 80,0 % (28/35) 1,50├ 2,00 28 75,0 % (21/28) 78,6 % (22/28) 2,00├ 2,50 30 90,0 % (27/30) 93,3 % (28/30) 2,50├ 3,00 14 100,0 % (14/14) 100,0 % (14/14) 3,00├ 4,00 26 100,0 % (26/26) 100,0 % (26/26) ≥ 4,00 21 100,0 % (21/21) 100,0 % (21/21) TOTAL 289 68,9 % (199/289) 74,7 % (216/289) 5.4 COMPLICAÇÕES E MORTALIDADE HOSPITALAR DE ACORDO COM A DOSE DE NORADRENALINA UTILIZADA DURANTE O TRATAMENTO INTENSIVO Como se observa no GRAF. 7, dos 289 pacientes selecionados, 73 pacientes (25,3%) receberam alta hospitalar. A ocorrência de óbito na UTI foi de 68,9% (199/289). A mortalidade hospitalar global foi de 74,7% (216/289). Entre os 90 pacientes que receberam alta da UTI, 17 faleceram antes de receberem alta hospitalar. Entre os 73 pacientes que receberam alta hospitalar, um deles apresentou hematoma hepático de tratamento cirúrgico após a alta da UTI e antes da alta hospitalar. Não se observou complicação entre os outros 72 pacientes. Quando comparado com os pacientes que sobreviveram, os pacientes que faleceram após a alta da UTI eram indivíduos mais idosos (p = 0,001) e possuiam maior número do doenças associadas (p = 0,04). Os pacientes que faleceram após a alta da UTI haviam recebido noradrenalina por mais tempo 88 durante o tratamento intensivo (p = 0,0003). O desenvolvimento de insuficiência renal aguda e o emprego de hemodiálise, dobutamina e dopamina durante a permanência na UTI não influenciaram o óbito após a alta da UTI. O pico de dose de noradrenalina e o tempo de emprego do pico da dose de noradrenalina não tiveram associação com o óbito após a alta da UTI (TAB. 09). Alta hospitalar 25,3% (73) Óbito na UTI 68,9% (199) Óbito fora da UTI 5,9% (17) GRÁFICO 7 – Caracterização dos pacientes com choque séptico quanto ao desfecho (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 TABELA 09 Comparação de sobrevida após a UTI com idade, emprego de hemodiál ise, drogas vasoat ivas, número de doenças associadas e desenvolvimento de insuf iciência renal aguda, estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 variável óbitos*** (n = 17) sobreviventes*** (n = 73) p idade (em anos) 69 (65-78) 59 (46-73) 0,001* número de doenças associadas 2 (2-3) 2 (1-3) 0,04* insuficiência renal aguda 3 (17,6%) 8 (11,0%) 0,4** emprego de hemodiálise 3 (17,6%) 4 (5,5%) 0,09** emprego de dobutamina 5 (29,4%) 35 (47,9%) 0,2** emprego de dopamina 5 (29,4%) 10 (13,7%) 0,5** tempo de uso de noradrenalina (em dias) 8 (2-14) 4 (3-6) 0,0003* pico de dose de noradrenalina (em µg/kg/min ) 0,53 (0,32-0,85) 0,53 (0,29-0,88) 0,4* tempo de pico de dose de noradrenalina (em horas) 4 (1-18) 4 (2-10) 0,3* Nota: *Teste Mann-Whitney **Teste exato de Fisher ***Especifica a mediana (intervalo interquartil) 89 5.5 ASSOCIAÇÃO ENTRE VARIÁVEIS CLÍNICAS E O TEMPO DE USO DE NORADRENALINA O tempo de uso de noradrenalina associou-se à maior prevalência de insuficiência renal aguda e ao maior emprego de hemodiálise, PVC, cateter de artéria pulmonar, ventilação artif icial, midazolam e fentanil, além de maior volume de infusão de cristalóides. Não se associou ao sexo, emprego de PIA e emprego de dobutamina (TAB. 10 e 11). O tempo de uso de noradrenalina associou-se também ao maior tempo de uso de hemodiálise, PVC, cateter de artéria pulmonar, ventilação artif icial, dobutamina e PIA (TAB. 11). TABELA 10 Comparação do tempo de uso de noradrenalina em relação a alguns aspectos relacionados ao tratamento intensivo (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 mediana (P27-75) p* Sim 61 6 (4-11) Não 228 4 (3-6) Sim 276 4 (3-7) Não 13 3 (2-4) Sim 192 4 (3-7) Não 97 4 (3-7) Sim 62 6 (4-10) Não 227 4 (3-6) Sim 277 4 (3-7) Não 12 3 (2-3,25) Sim 147 4 (3-7) Não 142 4 (3-7) Sim 58 4 (2-6) Não 231 4 (3-8) Sim 257 4 (3-8) Não 32 3 (2-4) Sim 215 4 (3-8) Não 74 3 (2-5,75)fentanil < 0,001 dopamina 0,09 midazolam < 0,001 ventilação artificial 0,01 dobutamina 0,4 PIA 0,7 cateter de artéria pulmonar 0,001 Tempo de uso de noradrenalina (em dias) hemodiálise < 0,001 PVC 0,05 nVariável Emprego da variável Nota: *Teste Mann-Whitney 90 TABELA 11 Coeficiente de correlação entre variáveis contínuas e o tempo de uso de noradrenalina (em dias), estudo multicêntrico (n=289), 01/05/2004 a 31/12/2005 Correlação* Valor-p índice de APACHE II -0,03 0,6 cristalóide médio 0,14 0,02 colóide médio -0,06 0,4 idade 0,1 0,1 dias de emprego de dobutamina 0,18 0,002 dias de emprego de PVC 0,51 <0,001 dias de emprego de PIA 0,19 0,001 dias de emprego de cateter de artéria pulmonar 0,23 <0,001 dias de emprego de hemodiálise 0,28 <0,001 dias de emprego de ventilação artificial 0,49 <0,001 número de doenças associadas 0,05 0,4 diferença entre creatinina máxima e inicial 0,29 <0,001 Nota: *Coeficiente de correlação de Spearman 5.6 ASSOCIAÇÃO ENTRE VARIÁVEIS CLÍNICAS E A UTILIZAÇÃO DE DIFERENTES DOSES DE NORADRENALINA A dose de noradrenalina não teve associação com o hospital estudado, sexo, idade, emprego de hemodiálise, PVC, dopamina, fentanil e corticóide. Uma maior dose de noradrenalina teve relação com maior emprego de PIA, cateter de artéria pulmonar, ventilação artif icial, dobutamina, midazolam, maior índice de APACHE II, mais tempo de uso e maior dose de dobutamina, menor tempo de uso de PVC e de ventilação artif icial (TAB. 12 e 13). 91 TABELA 12 Comparação do pico da dose de noradrenalina em relação a alguns aspectos relacionados ao tratamento intensivo (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 mediana (P25-75) p Masc 160 1,00 (0,46-2,31) Fem 129 1,25 (0,61-2,28) Sim 61 1,36 (0,79-2,43) Não 228 0,99 (0,50-2,29) Sim 276 1,16 (0,51-2,31) Não 13 0,85 (0,52-1,48) Sim 192 1,48 (0,57-2,62) Não 97 0,79 (0,45-1,52) Sim 62 1,36 (0,77-2,48) Não 227 1,00 (0,50-2,25) Sim 277 1,20 (0,53-2,34) Não 12 0,29 (0,21-0,59) Sim 147 1,60 (0,68-2,79) Não 142 0,84 (0,46-1,92) Sim 58 1,19 (0,51-2,30) Não 231 1,04 (0,52-2,30) Sim 257 1,20 (0,53-2,34) Não 32 0,71 (0,31-1,56) Sim 215 1,18 (0,55-2,20) Não 74 0,89 (0,39-2,82) Sim 118 1,00 (0,51-2,25) Não 79 1,27 (0,50-2,03) 1 15 1,01 (0,66-1,74) 2 70 1,24 (0,63-2,28) 3 42 0,60 (0,38-1,71) 4 52 1,63 (0,46-3,03) 5 27 1,04 (0,75-1,91) 6 63 1,36 (0,55-2,81) 7 20 0,86 (0,36-2,09) Uso de fentanil 0,8* Uso de corticóide 0,9* Uso de dopamina 1,0* Uso de midazolam 0,02* Ventilação Artificial 0,05* Uso de dobutamina <0,001* Emprego de hemodiálise 0,1* Hospital 0,07** Emprego de PVC 0,5* Emprego de PIA <0,001* Emprego de cateter de artéria pulmonar <0,001* Pico da dose de noradrenalina (em µg/kg/min) Sexo 0,1* nVariável Nota: *Teste Mann-Whitney **Teste Kruskal-Wallis 92 TABELA 13 Coeficiente de correlação entre variáveis contínuas e pico de dose de noradrenalina (em µg/kg/min), estudo multicêntrico (n=289), 01/05/2004 a 31/12/2005 Correlação* p Idade -0,08 0,2 Índice de APACHE II 0,12 0,05 Cristalóide médio 0,07 0,2 Colóide médio 0,05 0,4 Dias de emprego de dobutamina 0,19 0,001 Dias de emprego de dopamina 0 1,0 Dias de emprego de corticóide -0,09 0,1 Dias de emprego de PVC -0,3 <0,001 Dias de emprego de PIA 0,01 0,8 Dias de emprego de cateter de artéria pulmonar 0,1 0,1 Dias de emprego de hemodiálise 0,09 0,1 Dias de emprego de ventilação artificial -0,25 <0,001 Dose máxima de dobutamina em µg/kg/min 0,32 <0,001 Dose máxima de dopamina em µg/kg/min 0 1,0 Número de doenças associadas -0,11 0,1 Diferença entre creatinina máxima e inicial 0,06 0,3 Nota: *Coeficiente de correlação de Spearman 5.7 ASSOCIAÇÃO ENTRE VARIÁVEIS CLÍNICAS E MORTALIDADE A dose máxima de noradrenalina empregada entre os pacientes que sobreviveram à terapia intensiva foi 2,37 µg/kg/min. Entre pacientes que não sobreviveram, noradrenalina chegou a ser empregada na dose de 14,53 µg/kg/min. A ocorrência de óbito não se associou ao sexo, idade, hospital participante (TAB. 14), emprego de corticóide, dopamina, dobutamina, fentanil e midazolam, sít io de infecção (TAB. 15) e dose de dopamina. Por outro lado, o óbito esteve associado a maior emprego de hemodiálise, PIA e ventilação artif icial, maior índice de APACHE II, maior dose de noradrenalina e dobutamina e maior prevalência de insuficiência renal aguda. A incidência de óbito foi maior entre os pacientes que fizeram hemodiálise (88,5%), tiveram emprego de PIA (72,9%) e de ventilação artificial (71,1%). A comparação da ocorrência do óbito com as variáveis categóricas e quantitativas é mostrada nas TAB. 16 e 17, respectivamente. 93 TABELA 14 Mortalidade na UTI dos pacientes com choque séptico de acordo com o hospital analisado (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 Óbito na UTI n (%) 1 15 10 (66,7%) 2 70 51 (72,9%) 3 42 25 (59,5%) 4 52 33 (63,5%) 5 27 20 (74,1%) 6 63 50 (79,4%) 7 20 10 (50,0%) 0,1 Hospital p*n Nota: *Teste exato de Fisher TABELA 15 Comparação entre o sít io de infecção e a ocorrência de óbito na UTI (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 Óbito na UTI n (%) abdominal 71 56 (78,9%) pele e partes moles 9 6 (66,7%) pulmonar 157 100 (63,7%) urinário 19 12 (63,2%) sítio desconhecido 19 14 (73,7%) outro 14 11 (78,6%) Sítio de infecção p* 0,3 n Nota: *Teste exato de Fisher 94 TABELA 16 Comparação entre variáveis categóricas e a ocorrência de óbito na UTI (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 Não (n=90) Sim (n=199) sexo masculino 160 55 (61,1%) 105 (52,8%) 0,2** uso de corticóide* 118 37 (56,1%) 81 (61,8%) 0,4** uso de dobutamina 147 40 (44,4%) 107 (53,8%) 0,1** uso de dopamina 58 15 (16,7%) 43 (21,6%) 0,3** uso de fentanil 215 66 (73,3%) 149 (74,9%) 0,8** uso de midazolan 257 78 (86,7%) 179 (89,9%) 0,4** emprego de hemodiálise 61 7 (7,8%) 54 (27,1%) <0,001** emprego de PVC 276 85 (94,4%) 191 (96,0%) 0,5*** emprego de PIA 192 52 (57,8%) 140 (70,4%) 0,04** emprego de CAP 62 16 (17,8%) 46 (23,1%) 0,3** emprego de ventilação artificial 277 80 (88,9%) 197 (99,0%) <0,001** insuficiência renal aguda 89 11 (12,2%) 78 (39,2%) <0,001** Variável Óbito na UTI pn Nota: *em 92 pacientes não foi coletado a informação quanto ao uso de corticóide ** Teste Qui-quadrado de Pearson ***Teste exato de Fisher TABELA 17 Comparação entre variáveis cont ínuas e a ocorrência de óbito na UTI (n=289), estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 Não (n=90) Sim (n=199) idade (em anos) 64 (50-74) 65 (49-75) 0,5 índice de APACHE II 15 (10-19) 17 (13-23) 0,003 cristalóide médio (em mL/24 horas) 4.277 (3.461-5.389) 4.132 (2.988-5.109) 0,1 cristalóide máximo (em mL/24 horas) 5.962 (4.400-7.257) 5.650 (4.133-7.206) 0,4 colóide médio (em mL/24 horas) 150 (0-333) 167 (0-400) 0,1 colóide máximo (em mL/24 horas) 350 (0-500) 500 (0-1.000) 0,1 número de doenças associadas 2 (1-3) 2 (1-3) 0,4 pico de dose de noradrenalina (em mL/hora) 20 (10-34) 60 (30-100) <0,001 pico de dose de noradrenalina (em µg/kg/min ) 0,53 (0,30-0,88) 1,80 (0,81-2,96) <0,001 pico de dose de dobutamina (em µg/kg/min ) 0 (0-5,92) 3,15 (0-9,36) 0,04 pico de dose de dopamina (em µg/kg/min ) 0 (0-0) 0 (0-0) 0,2 Variável Óbito na UTI* p** Nota: * especifica a mediana (intervalo interquartil) **Teste Mann-Whitney 95 Pacientes com 65 anos de idade ou mais tiveram mortalidade na UTI de 69,4% (100/144), enquanto aqueles com menos de 65 anos tiveram mortalidade na UTI de 68,3% (99/145) (p = 0,1). Entre os pacientes com 75 anos ou mais, a mortalidade na UTI foi de 71,1% (54/76), enquanto os pacientes com menos de 75 anos tiveram mortalidade na UTI de 68,1% (145/213) (p = 0,1). Não se observou diferença quando comparada a mortalidade na UTI entre pacientes clínicos (63,7%) e cirúrgicos (75,0%) (p = 0,07). Também não teve diferença da mortalidade na UTI na comparação entre pacientes com choque séptico por infecção adquirida na comunidade e no hospital, as quais foram respectivamente 63,2% (86/136) e 73,2% (112/153) (p = 0,07). Análise multivariada Todas as variáveis significativas ao nível de 20% foram levadas para o modelo de regressão logística: sexo, uso de dobutamina, dose de dopamina, clínica de origem (paciente clínico ou cirúrgico), origem da infecção (comunitária ou hospitalar), emprego de hemodiálise, emprego de PIA, emprego de ventilação artif icial, índice de APACHE II, cristalóide e colóide médio, dose de noradrenalina e insuficiência renal aguda. De acordo com a TAB. 18, as variáveis que permaneceram no modelo final sendo associadas ao óbito, de forma independente, foram insuficiência renal aguda, pico de dose de noradrenalina e índice de APACHE II. TABELA 18 Modelo final de regressão logística binária buscando fatores associados ao óbito, estudo multicêntrico (n=289), 01/05/2004 a 31/12/2005 Variável p OR IC (95%) Insuficiência renal aguda Não 1 Sim 5,31 [2,47; 11,42] Pico de dose de noradrenalina ( em µg/kg/min) <0,001 4,42 [2,80; 6,98] Índice de APACHE II 0,03 1,05 [1,01; 1,10] <0,001 Nota: Ajuste do modelo através do teste de Hosmer & Lemeshow : p = 0,8 96 5.8 FATORES ASSOCIADOS AO TEMPO ATÉ OCORRËNCIA DO ÓBITO Análise univariada (modelo de Cox) A TAB. 19 mostra a análise univariada através do modelo de Cox, para o tempo até a ocorrência do óbito. As variáveis que se mostraram associadas com o tempo até a ocorrência de óbito foram: emprego de corticóide, índice de APACHE II, número de doenças associadas, dose de noradrenalina e insuficiência renal aguda. O fato de não usar corticóide, maior índice de APACHE II, menor número de doenças associadas, maior dose de noradrenalina e a presença de insuficiência renal aguda estão associados a óbito mais precoce. Essas associações foram ilustradas por meio de gráficos de sobrevida (Método Kaplan-Meier) nos GRAF. 8 a 11. TABELA 19 Tempo até a ocorrência do óbito por variável estudada, com o risco relativo e respectivo IC95%, estudo multicêntrico (n=289), 01/05/2004 a 31/12/2005 Variável HR IC (95%) p Sexo feminino 1,14 [0,86; 1,51] 0,4 Idade (em anos) 1 [ 0,99; 1,01] 0,6 Sem emprego de Hemodiálise 1,01 [0,73; 1,39] 0,9 Sem emprego de PVC 1,3 [0,64; 2,64] 0,5 Sem emprego de PIA 0,86 [0,63; 1,17] 0,3 Sem emprego de cateter de artéria pulmonar 1,16 [0,83; 1,62] 0,4 Sem emprego de ventilação artifical 0,4 [0,10; 1,63] 0,2 Sem emprego de corticóide 1,53 [1,07; 2,20] 0,02 Sem emprego de dobutamina 0,81 [0,61; 1,07] 0,1 Sem emprego de dopamina 0,9 [0,64; 1,27] 0,6 Sem emprego de midazolam 0,94 [0,59; 1,52] 0,8 Sem emprego de fentanil 1,16 [0,84; 1,60] 0,4 índice de APACHE II 1,03 [1,01; 1,05] 0,01 Cristalóide médio 1 [1,00; 1,00] 0,3 Colóide médio 1 [1,00; 1,00] 0,2 Número de doenças associadas 0,88 [0,79; 0,98] 0,02 Pico de dose de noradrenalina (em µg/kg/min) 1,22 [1,16; 1,29] <0,001 Dose de noradrenalina > 0,785 µg/kg/min 2,91 [2,09; 4,05] <0,001 Insuficiência renal aguda 1,35 [1,01; 1,80] 0,04 97 Nota: valor-p pelo teste de Log-Rank GRÁFICO 8: Curva de sobrevida para tempo até ocorrência do óbito entre pacientes que usaram ou não corticóide, estudo multicêntrico, 01/05/2004 a 31/12/2005 Nota: valor-p pelo teste de Log-Rank GRÁFICO 9: Curva de sobrevida para tempo até ocorrência do óbito entre pacientes com pico de dose de noradrenalina abaixo ou acima de 0,785 µg/kg/min, estudo multicêntrico (n=289), 01/05/2004 a 31/12/2005 98 Nota: valor-p pelo teste de Log-Rank GRÁFICO 10: Curva de sobrevida para tempo até ocorrência do óbito entre pacientes com diferentes números de doenças associadas, estudo multicêntrico (n=289), 01/05/2004 a 31/12/2005 Nota: valor-p pelo teste de Log-Rank GRÁFICO 11: Curva de sobrevida para tempo até ocorrência do óbito entre pacientes com ou sem insuficiência renal aguda, estudo multicêntrico, (n=289), 01/05/2004 a 31/12/2005 Número de doenças associadas 99 Análise multivariada (modelo de Cox) Todas as variáveis que, no modelo univariado, mostraram-se significativas no nível de 20% foram levadas para o modelo multivariado: emprego de corticóide, ventilação artificial e dobutamina, índice de APACHE II, volume de colóide médio, número de doenças associadas, dose de noradrenalina e insuficiência renal aguda. De acordo com a TAB. 20, as variáveis que permaneceram no modelo final, associadas ao tempo até a ocorrência do óbito de forma independente, foram: emprego de corticóide, dose de noradrenalina e número de doenças associadas. O pressuposto de chances proporcionais foi testado através de gráficos do logaritmo da função de sobrevida versus o tempo. Este pressuposto não foi violado, embora possa ser observado o cruzamento de algumas curvas nos GRAF 8,10 e 11. TABELA 20 Modelo final de regressão de Cox buscando fatores associados ao tempo até a ocorrência do óbito, estudo multicêntrico (n=289), 01/05/2004 a 31/12/2005 variável p HR IC (95%) Sem emprego de corticóide 0,001 1,88 [1,28; 2,76] Pico de dose de noradrenalina (em µg/kg/min) <0,001 1,59 [1,43; 1,78] Número de doenças associadas 0,023 0,86 [0,75; 0,98] 5.9 VALOR PREDITIVO DA DOSE DE NORADRENALINA COMO MARCADOR DE MORTALIDADE EM PACIENTES COM CHOQUE SÉPTICO A curva ROC mostrada no GRAF. 12 analisa o pico de dose de noradrenalina empregado e sua sensibilidade e especificidade em predizer o óbito do paciente. A medida da área abaixo da curva ROC para definir seu poder como preditora na ocorrência do óbito foi de 0,804 (IC95% = 0,756 a 0,855). Observou-se que a dose de 0,785 µg/kg/min representa o ponto de corte que melhor distingue óbito e sobrevida. 100 GRÁFICO 12: Curva ROC mostrando o pico de dose de noradrenalina como preditor da ocorrência de óbito, estudo multicêntrico (n=289), 01/05/2004 a 31/12/2005 A TAB. 21 mostra todos os possíveis pontos de corte para a dose de noradrenalina, com suas respectivas sensibilidade e especificidade para ocorrência do óbito. A TAB. 22 mostra a sensibilidade (76,4%) e a especificidade (72,3%) para o pico de dose de noradrenalina em predizer o óbito do paciente com choque séptico, considerando o corte de 0,785 µg/kg/min. Tendo em vista os achados deste estudo, o valor preditivo positivo e o valor preditivo negativo para a dose de noradrenalina (corte = 0,785 µg/kg/min) em predizer o óbito do paciente foram 85,9 % e 58,0%, respectivamente. 101 TABELA 21 Possíveis pontos de corte para o pico de dose de noradrenalina, com suas respectivas sensibilidade e especificidade para ocorrência do óbito, estudo multicêntrico (n=289), 01/05/2004 a 31/12/2005 Pico de dose de noradrenalina (em µg/kg/min) Sensibilidade Especificidade Pico de dose de noradrenalina (em µg/kg/min) Sensibilidade Especificidade 0,310 92,0% 27,8% 1,190 62,3% 82,2% 0,325 92,0% 30,0% 1,210 61,8% 83,3% 0,335 92,0% 31,1% 1,225 61,3% 83,3% 0,345 92,0% 32,2% 1,240 60,8% 83,3% 0,355 91,0% 32,2% 1,260 59,8% 83,3% 0,365 91,0% 34,4% 1,280 59,8% 85,6% 0,375 90,5% 34,4% 1,300 59,3% 85,6% 0,385 90,5% 35,6% 1,315 59,3% 86,7% 0,395 90,5% 36,7% 1,325 59,3% 87,8% 0,405 89,9% 36,7% 1,345 58,8% 87,8% 0,425 89,4% 36,7% 1,380 57,8% 87,8% 0,445 88,9% 36,7% 1,405 56,8% 87,8% 0,455 88,4% 37,8% 1,445 56,3% 87,8% 0,465 88,4% 41,1% 1,485 55,3% 88,9% 0,475 87,4% 41,1% 1,495 54,8% 88,9% 0,490 86,9% 41,1% 1,510 54,3% 88,9% 0,505 84,9% 45,6% 1,550 53,8% 88,9% 0,515 84,9% 47,8% 1,590 53,8% 90,0% 0,525 83,9% 48,9% 1,610 53,3% 91,1% 0,545 83,9% 51,1% 1,635 53,3% 92,2% 0,565 83,9% 53,3% 1,655 52,8% 92,2% 0,575 83,4% 56,7% 1,665 52,8% 93,3% 0,585 82,9% 57,8% 1,675 52,3% 93,3% 0,600 82,9% 60,0% 1,695 52,3% 94,4% 0,615 80,9% 62,2% 1,735 51,8% 94,4% 0,645 80,9% 63,3% 1,770 51,3% 94,4% 0,675 80,4% 66,7% 1,790 50,3% 95,6% 0,690 79,9% 67,8% 1,810 49,7% 95,6% 0,710 79,4% 67,8% 1,830 49,2% 95,6% 0,730 78,9% 67,8% 1,855 48,7% 95,6% 0,745 77,9% 70,0% 1,880 48,2% 96,7% 0,760 76,9% 71,1% 1,905 47,7% 96,7% 0,775 76,4% 71,1% 1,925 47,2% 96,7% 0,785 76,4% 72,2% 1,935 46,2% 96,7% 0,805 74,9% 72,2% 1,955 45,2% 96,7% 0,825 73,9% 72,2% 1,975 44,7% 96,7% 0,840 73,4% 72,2% 1,995 44,2% 96,7% 0,855 72,9% 73,3% 2,015 43,7% 96,7% 0,870 72,4% 74,4% 2,040 43,2% 96,7% 0,885 72,4% 75,6% 2,065 42,7% 96,7% 0,895 70,9% 75,6% 2,075 41,7% 96,7% 0,905 70,4% 76,7% 2,100 41,2% 97,8% 0,920 69,8% 76,7% 2,140 39,7% 97,8% 0,935 69,8% 77,8% 2,165 39,2% 97,8% 0,950 69,3% 77,8% 2,175 38,2% 97,8% 0,965 68,8% 77,8% 2,195 37,7% 97,8% 0,980 68,3% 78,9% 2,220 37,2% 97,8% 0,995 67,8% 78,9% 2,245 36,7% 97,8% 1,005 66,3% 78,9% 2,270 36,7% 98,9% 1,020 66,3% 80,0% 2,295 36,2% 98,9% 1,035 65,8% 80,0% 2,325 34,7% 98,9% 1,045 65,8% 82,2% 2,350 34,2% 98,9% 1,075 65,3% 82,2% 2,365 33,7% 98,9% 1,115 64,8% 82,2% 2,385 32,7% 100,0% 1,135 64,3% 82,2% 2,410 32,2% 100,0% 1,160 63,8% 82,2% 102 TABELA 22 Contingência para óbito x pico de dose de noradrenalina (ponto de corte = 0,785 µg/kg/min), estudo multicêntrico (n=289), 01/05/2004 a 31/12/2005 Não sim abaixo de 0,785 mcgr/kg/min 65 (72,2%) 47 (23,6%) 112 (38,8%) acima de 0,785 mcgr/kg/min 25 (27,8%) 152 (76,4%) 177 (61,2%) Total 90 (100%) 199 (100%) 289 (100%) óbito TotalPico de dose de noradrenalina Nota: Sensibilidade = 152/199 = 76,4% Especificiade = 65/90 = 72,2% Objetivando neutralidade na seleção dos eventos, foi também avaliada outra curva ROC para a dose de noradrenalina como preditora do óbito, porém incluindo agora apenas o primeiro evento de cada paciente, independente da dose de noradrenalina empregada. Analisando-se os intervalos de confiança, não houve diferença signif icativa na comparação da curva ROC do grupo em seu primeiro evento (área = 0,789, IC95% = 0,738; 0,840) com a curva ROC para o grupo com evento em maior dose de noradrenalina (área = 0,804, IC95% = 0,756; 0,855). 103 6 ANÁLISE E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS 6.1 INTRODUÇÃO Esse estudo constatou que, na população estudada, todos os pacientes com choque sépt ico que receberam noradrenalina acima de 2,37 µg/kg/min – dose def inida como “elevada” – faleceram ainda durante a permanência na UTI. A administração de doses elevadas de noradrenal ina não esteve associada ao baixo volume de f luidos ut i l izado na expansão volêmica dos pacientes, nem ao menor emprego de disposit ivos de monitorização hemodinâmica. A mortalidade na UTI dos pacientes com choque sépt ico foi diretamente proporcional ao pico de dose de noradrenal ina empregada. Houve diferença estat íst ica na mortalidade na UTI quando os diversos estratos de doses de noradrenalina foram comparados. Ref let indo a gravidade dos pacientes com choque sépt ico e a conseqüente necessidade de inst ituição de medidas de suporte de vida, o estudo constatou que parcela considerável, ou seja, 65 pacientes (22,5%) com choque sépt ico receberam noradrenal ina acima de 2,37 µg/kg/min, com mortalidade na UTI de 100%. Alguns pacientes chegaram a receber doses de noradrenalina alt íssimas, at ingindo até 14,5 µg/kg/min. O emprego de doses tão elevadas de agente vasopressor não teve impacto posit ivo no desfecho dos pacientes. Foi observada alta incidência de insuf iciência renal aguda nos pacientes com choque séptico que receberam noradrenal ina (30,8%), embora não tenha sido ver if icada associação entre dose de noradrenal ina e desenvolvimento de insuf ic iência renal aguda. Contudo, foi demonstrado que a dose de noradrenalina, o desenvolvimento de insuf iciência renal aguda e a gravidade dos pacientes (medida pelo índice de APACHE II) se comportaram como marcadores independentes de mortalidade na UTI em pacientes com choque séptico. Esse estudo determinou, ainda, um ponto de corte da dose de noradrenal ina (0,785 µg/kg/min) que sinal izou o desfecho óbito, com sensibil idade de 76,4% e especif icidade de 72,2%. Essa dose situa-se bem abaixo do nível acima do qual todos faleceram (2,37 µg/kg/min), podendo ser út i l na tomada de decisões. 104 6.2 ANÁLISE DA METODOLOGIA O estudo foi real izado nas unidades de terapia intensiva de sete hospitais de Minas Gerais, c inco deles em Belo Horizonte (Evangél ico, Madre Tereza, Mil i tar, Odi lon Behrens e São José), um deles na região metropol itana de Belo Horizonte (Vila da Serra) e outro no inter ior do estado (Manoel Gonçalves). São hospitais gerais com UTIs exclusivamente para adultos. Caracter izam-se assim: um hospital públ ico (Odilon Behrens), três hospitais f i lantrópicos (Manoel Gonçalves, Evangél ico e Madre Tereza), um hospital universitár io (São José), um hospital part icular (Vi la da Serra) e um hospital mil i tar. Desta forma, pode-se af irmar que um dos hospitais atende unicamente pacientes do SUS, dois deles atendem exclusivamente pacientes part iculares e/ou pacientes com convênios diferentes do SUS e quatro hospitais atendem pacientes diversos, predominando clientes cobertos unicamente pelo SUS. Diante do exposto, pode-se af irmar que houve predomínio de pacientes vinculados exclusivamente ao SUS, o que just if ica, em parte, a gravidade dos pacientes. São pacientes que f reqüentemente aguardam vaga na UTI por muito tempo, chegando ao tratamento intensivo em fase mais avançada da doença. O estudo foi conduzido em caráter prospectivo. As UTIs part icipantes eram vis itadas diar iamente por acadêmicos de medicina treinados e cal ibrados, que auxi l iados pelo coordenador local da pesquisa, aval iavam a inclusão dos pacientes. Inic ialmente eram selecionados todos aqueles pacientes com qualquer t ipo de choque ou que est ivessem em uso de qualquer amina vasoat iva. Permaneceram no estudo apenas aqueles pacientes com choque séptico e que f izeram uso de noradrenal ina. Portanto, todos os pacientes com choque sépt ico que receberam noradrenal ina foram incluídos, mesmo que o diagnóst ico def init ivo de choque séptico tenha sido feito no decorrer da internação, de acordo com acompanhamento cl ínico e resultado de exames complementares. Tal medida foi importante para minimizar possível viés de seleção. A qualidade do preenchimento de prontuários médicos é problema real que pode dif icultar a conf iabil idade do estudo. Para minimizar o viés de informação, os dados foram coletados diariamente pelos pesquisadores, com busca de informações em prontuár ios médicos e de enfermagem, e através de diálogo com a equipe assistente. As doses de medicamentos foram ver if icadas diretamente nos registros feitos pela enfermagem, os quais 105 obrigator iamente especif icam a cada hora as velocidades de infusão das diversas drogas de administração cont ínua. Também era ver if icada a prescrição médica quanto à di lu ição do medicamento para exata def inição da dose empregada. O consenso de 1992 def ine “choque séptico como a sepse grave cursando com hipotensão refratária a expansão volêmica adequada e associada a hipoperfusão ou disfunção orgânica” (ACCP/SCCM, 1992). Entretanto, esse consenso não def iniu o que é expansão volêmica adequada, nem, tampouco, os cr itér ios para disfunção orgânica. Isso pode dif icultar o discernimento entre paciente com choque séptico e paciente com sepse grave. No estudo atual, foram incluídos apenas pacientes com choque sépt ico que usaram noradrenalina. Os vasopressores foram empregados quando se julgou cl in icamente que a expansão volêmica isoladamente foi inef icaz em reverter a hipotensão, o que por si já remete para a def inição de choque sépt ico. Para respaldar ainda mais os cr itér ios empregados, o consenso de 1992 menciona que “pacientes recebendo inotrópicos ou vasopressores podem não estar hipotensos no momento em que manifestam a hipoperfusão ou a disfunção orgânica, e, mesmo assim, podem ser classif icados como choque séptico” (ACCP/SCCM, 1992). Schoenberg; Weiss e Radermacher (1998), para inclusão em estudo, ut i l izaram como um dos critér ios para a def inição de choque sépt ico a presença de sepse grave com necessidade de tratamento vasopressor com noradrenal ina ou adrenalina, a despeito de adequada expansão volêmica. Em nosso estudo, todos os pacientes incluídos receberam noradrenal ina como agente vasopressor, sem a inclusão, portanto, de pacientes com sepse grave, deixando apenas aqueles indivíduos classif icados como portadores de choque séptico. A l i teratura é vasta em crít icas relacionadas à nomenclatura def inida pelo consenso de 1992. Também o momento adequado para se enquadrar o paciente em determinada classif icação é polêmico. Muckart e Bhagwanjee (1997) acompanharam pacientes durante a permanência na UTI e observaram que 20,9% dos pacientes classif icados como portadores de SIRS nas primeiras 24 horas t iveram o quadro agravado durante a internação, com mudança na classif icação. Além disso, 70% dos pacientes que não preenchiam critér ios para SIRS nas pr imeiras 24 horas desenvolveram SIRS nos dias subseqüentes (MUCKART; BHAGWANJEE, 1997). Não f icou claro, no consenso, em qual momento da terapia intensiva os pacientes devem ser 106 classif icados: se na admissão, nas primeiras 24 horas ou na pior circunstância durante toda a permanência em UTI (MUCKART; BHAGWANJEE, 1997). Dif iculdade ainda maior é diferenciar os pacientes com choque séptico daqueles pacientes com choque por outras causas. Não existe def inição para os equivalentes não infecciosos para sepse grave e choque séptico. Para resolver essa questão, no estudo de Muckart e Bhagwanjee (1997), insultos infecciosos e não infecciosos foram dist intos conforme a necessidade ou não de ant ibiót icos, com base na prát ica de manejo antimicrobiano próprio da sua inst ituição. Exemplif icando, infecção era considerada causa da SIRS (sepse, portanto) se porção do trato gastr intest inal possuidor de f lora bacteriana ou fúngica t ivesse sido lesada. Essa seria uma das situações que levar ia ao uso terapêutico de antibiót icos. Dessa forma, a terapia ant imicrobiana, em oposição ao uso estr itamente prof i lát ico, por s i só, já conduzir ia ao diagnóstico de sepse (MUCKART; BHAGWANJEE, 1997). No estudo sobre sepse de Schoenberg; Weiss e Radermacher (1998), pacientes eram incluídos no grupo de sepse se apresentassem SIRS associada à infecção conf irmada microbiologicamente (bacter iemia, fungemia, ou sít io infeccioso por bactéria, fungo ou vírus) ou infecção fortemente suspeita (pus em sít ios operatór ios, perfuração intest inal e peritonite). Choque séptico foi def inido como sepse grave concomitante a hipotensão arter ial (PA de 90 mmHg ou menor) e/ou necessidade de tratamento vasopressor com noradrenal ina ou adrenalina (taxa de infusão maior que 0,1 µg/kg/min) e/ou dopamina (taxa de infusão maior que 5 µg/kg/min), a despeito de adequada expansão volêmica. Os critér ios prát icos para uso cl ínico no diagnóstico de sepse e condições relacionadas são necessar iamente arbitrár ios. Não há "padrão-ouro" com o qual esses cr itér ios possam ser comparados. Ainda não é possível basear em marcadores bioquímicos ou imunológicos para ident if icar a resposta inf lamatór ia (VINCENT, 1997). No estudo atual, foi considerado portador de choque de origem séptica aquele paciente no qual a equipe assistente o caracterizou como tal, ver if icando-se, entretanto, os parâmetros ut i l izados, em especial o emprego de agente vasopressor e os cr itér ios diagnósticos para SIRS. As informações 107 eram extraídas dos prontuár ios e conforme discussão com a coordenação médica da UTI. Não foi inst ituído protocolo específ ico para a def inição de choque séptico nas diversas inst itu ições part ic ipantes. Nessa situação, o julgamento cl ínico, baseado em critér ios radiológicos, laboratoriais e de evolução, não tão-somente a necessidade de emprego de antibiót icos, foi preponderante para a def inição de choque de origem infecciosa. O estudo teve como objet ivo aval iar o desfecho de pacientes que receberam noradrenalina. Por isso, todos os pacientes que não usaram noradrenal ina, mesmo que tenham apresentado choque séptico, foram excluídos do estudo. Também foram excluídos do estudo pacientes que permaneceram por menos de 24 horas internados na UTI, uma vez que foi considerado que tão pouco tempo de internação poder ia prejudicar a acurácia no diagnóstico de choque séptico. Da mesma forma, foi considerado que 24 horas de tratamento em UTI seria o tempo mínimo para se aval iar as conseqüências do emprego de noradrenalina. Pacientes que chegaram em condições muito graves, já moribundos, que t iveram morte precoce (menos de 24 horas de internação na UTI), sem tempo para o empreendimento de medidas de suporte de vida, foram excluídos do estudo. Tal situação ocorreu em apenas cinco dos 370 pacientes inic ialmente incluídos. Os pacientes que apresentaram choque por outras causas que não infecciosas, mesmo tendo usado noradrenalina, foram excluídos do estudo. Conforme discut ido anteriormente, muitas vezes, é dif íc i l afastar a presença de infecção em paciente com SIRS ou condição correlata. Contudo, entre os pacientes excluídos por esse critér io, as outras condições causadoras da instabi l idade hemodinâmica (não infecciosas) eram óbvias, como no choque exclusivamente hipovolêmico por hemorragia e no choque exclusivamente cardiogênico. O acompanhamento diário dos pacientes, com busca de casos de forma at iva, impediu que nosso estudo apresentasse algum t ipo de perda. Era cr itér io para inclusão o consentimento do paciente ou do seu responsável. Portanto, a não inclusão por falta de consentimento não foi considerada como perda. Caso não houvesse o consentimento, o paciente não era selecionado, portanto não conf igurava como perda. Tratou-se de ocorrência aleatória que não comprometeu a seleção dos pacientes. Havia tempo suf iciente para o consent imento para a part ic ipação no estudo, uma vez que 108 foram incluídos pacientes com pelo menos 24 horas de internação na UTI. O fato de não incluir pacientes sem consentimento reforça o compromisso ét ico do estudo. A análise mais importante deste estudo esteve relacionada às doses empregadas de noradrenal ina. Tratando-se de estudo observacional, que não interferiu nas condutas dos serviços, foi l imitação deste estudo a falta de protocolo def inido de manejo da noradrenal ina, cr itér ios para sua introdução e para modif icação das doses. Neste contexto, Hernandez et al. (2005) aval iaram um algoritmo de tratamento vasopressor no choque séptico baseado no emprego exclusivo de noradrenalina. O algoritmo foi aplicado em 100 pacientes, com avaliação da adesão, violação ao protocolo, efeitos adversos e desfecho dos pacientes. Foram anal isadas 7139 horas de uso do algoritmo nesses 100 pacientes. Ênfase deve ser dada à baixa mortalidade entre seus pacientes (33%), não tendo sido observados eventos adversos relacionados à noradrenal ina. Ainda em relação ao manejo da noradrenal ina, diversos prof issionais médicos e de enfermagem de vários hospitais f ranceses foram entrevistados com relação à forma que os mesmos empregavam esse medicamento. Apenas 25% dos médicos empregavam noradrenal ina de forma sistemat izada e de acordo com dados de monitorização hemodinâmica. Todos os entrevistados relataram que adaptavam o tratamento a objet ivos cl ínicos e pressão arter ial, e 77,5% ao f luxo urinár io. A concentração de noradrenalina var iou de 0,5 a 2 mg/mL, diluída em solução sal ina ou dextrose. A dose inic ial prescr ita var iou de 0,1 a 1 µg/kg/min. Grandes diferenças foram observadas entre os serviços (BLAZEJEWSKI et al. , 2007). 6.3 ANÁLISE DOS RESULTADOS 6.3.1 CARACTERIZAÇÃO DOS PACIENTES O grupo de estudo foi const ituído por 289 pacientes. Uma parcela signif icat iva dos pacientes (18%) foi proveniente do hospital Mi l i tar, que tem como caracter íst ica atender famil iares e pais de mil i tares, além de mil i tares reformados. Conf igura-se um grupo de pacientes mais idosos, já com um maior número de doenças associadas. 109 Foram selecionados para o estudo pacientes com idade mais avançada, com mediana de 64 anos. Perf i l da terapia intensiva atual, que cada vez mais tem uma clientela de pacientes mais idosos, esse achado também é explicado pela incidência mais alta de choque sépt ico nessa faixa etár ia. Nesse grupo de pacientes, há maior prevalência de fatores predisponentes para sepse, tais como diabetes, neoplasias e doenças cerebrovasculares. Observou-se discreto predomínio de pacientes do sexo mascul ino (55,4%). Doenças cl ínicas foram os principais motivos de internação na UTI, representando 75,1% de todas as admissões. No presente estudo, foi possível identif icar o sít io de infecção em 93,4% dos pacientes, achado comparável ao estudo de Bochud; Glauser e Calandra (2001), que identif icaram o sít io de infecção em 92% dos pacientes com sepse. A TAB. 23 compara as f reqüências dos sít ios de infecção observadas no estudo em pauta com aquelas publ icadas pelo autor citado. TABELA 23 Sít ios de infecção em pacientes com sepse: comparação dos resultados do estudo atual com os achados de Bochud; Glauser e Calandra (2001) Sítio de infecção Estudo atual (n=289) BOCHUD et al. (n=2.803) Pulmonar 54,3% 33,1% Sanguíneo .. 18,4% Abdominal 24,6% 17,5% Urinário 6,6% 12,0% Pele e partes moles 3,1% 6,4% Outros 4,8% 4,6% Não identificado 6,6% 8,0% Nota: o sít io sanguíneo não foi ver if icado no estudo atual pela baixa prevalência de hemoculturas posit ivas e pela dif iculdade em se associar hemocultura posit iva ao sít io pr imário de infecção. Schoenberg; Weiss e Radermacher (1998) descrevem que nem todos os pacientes com sepse demonstram inequivocamente infecção. A proporção de 110 pacientes que realmente demonstram infecção e bacteriemia é menor que 50%. Uma razão para essa observação é que, algumas vezes, é dif íci l documentar um processo infeccioso em pacientes já sob uso de antibiót icos. Muitas condições simulam sepse, como pancreat ite e trauma. O percentual de infecções comprovadas correlaciona-se diretamente com a gravidade cl ínica da sepse. Hemoculturas posit ivas foram encontradas em 17% de pacientes com sepse, 25% com sepse grave e em 69% de pacientes com choque séptico. Bochud; Glauser e Calandra (2001) relatam que um patógeno é identif icado em 71% dos pacientes com sepse. Em média, hemoculturas são posit ivas em 34% dos pacientes, var iando de 9-64%. Conforme esperado para pacientes com choque séptico, observou-se nos pacientes estudados, já na admissão à UTI, um elevado r isco calculado de óbito, espelhado pelo alto índice de APACHE II (mediana = 16). A expansão volêmica é postulada como a pr incipal medida no tratamento de suporte aos pacientes com choque séptico. Em quase todos os pacientes com sepse ocorre grave depleção volêmica intravascular pelo aumento da permeabi l idade capilar. Uma discussão ainda ret icente é se a reposição de f luidos deve ser feita com solução cr istalóide ou colóide. Não há ainda estudos prospectivos def init ivos que respondam a essa questão. Três metanál ises mostraram ausência de diferença entre os dois t ipos de soluções. Estudos randomizados controlados concluíram que o uso de albumina pode estar associado a aumento da mortalidade. Controvérsias à parte, a adequação da volemia parece ser mais importante que o t ipo de f luido empregado (DELLINGER et al, 2008; REINHART; SAKKA; MEIER- HELLMANN, 2000). Foi também objet ivo do estudo mensurar a expansão volêmica dos pacientes estudados. Empregou-se preferencialmente solução cristalóide na terapia de f luidos. Entre os pacientes estudados, quando se anal isou a quant idade de f luidos empregada nas pr imeiras 72 horas do choque séptico, foi obt ida mediana de volume máximo empregado em 24 horas. Essa mediana foi de 5.810 mL (1.405 – 16.244 mL) de cr istalóides e 500 mL (617,3 – 3.800 mL) de colóides. Esse achado é equivalente ao relatado por Wheeler e Bernard (1999), que observaram necessidade de quatro a seis l i t ros de cristalóides para equi l íbr io volêmico inic ial na maioria dos pacientes com sepse grave. 111 Redl-Wenzl et al. (1994) estudaram 56 pacientes com choque sépt ico decorrente de infecção abdominal. Mediante protocolo de expansão volêmica caracter izado por monitor ização hemodinâmica invasiva r igorosa, o balanço hídr ico médio foi posit ivo em 8.000 mL nas primeiras 24 horas de tratamento, var iando de 3.000 a 21.000 mL. No presente estudo, também foi observada elevada incidência de insuf iciência renal aguda, a qual acometeu 30,8% dos pacientes. Schoenberg; Weiss e Radermacher (1998), analisando pacientes de uma UTI cirúrgica, observaram incidência de insuf iciência renal em 3% dos pacientes com sepse grave, necessitando terapia dial ít ica. A incidência de insuf iciência renal aguda em pacientes com choque séptico foi de 13%. Registraram ainda que 73% dos pacientes com insuf iciência renal aguda e choque sépt ico faleceram, contrapondo com mortalidade geral de 40% em pacientes com choque sépt ico. Pacientes com choque séptico f reqüentemente necessitam de venti lação art if icial invasiva. Em 95,8% dos casos foi necessário empregar esta estratégia de suporte aos pacientes. Trata-se de medida importante para aumentar a oferta de oxigênio aos tecidos e reduzir o trabalho respiratór io. Foi elevada a prevalência de insuf iciência respiratória e pneumonia como causa de admissão na UTI, mostrando que a vent i lação art if icial, de fato era medida essencial para o tratamento. Em paralelo ao suporte venti latór io, fez- se necessár io o emprego f reqüente de drogas sedat ivas em infusão cont ínua, como fentani l e midazolam. O comprometimento hemodinâmico conhecido da venti lação art if icial com pressão posit iva e conseqüente redução do débito cardíaco e o uso de sedativos com hipotensão adversa se associam à vasoplegia inerente ao doente sépt ico, aumentando a demanda por agentes vasopressores. No grupo estudado, a f reqüência de emprego de monitorização hemodinâmica variou de 21,5% para cateter de artér ia pulmonar, 66,4% para PIA e 95,5% para PVC. Tais achados mostram que a abordagem dos pacientes espelhou a conduta de prof issionais medianamente intervencionistas. Podem-se tecer cr ít icas em relação a esse fato, alegando que pacientes com choque sépt ico, necessitando agentes vasopressores, dever iam ser monitorizados em 100% dos casos, em virtude de sua gravidade. Tal polêmica é bastante debatida na l i teratura e não há padronização de conduta consensual entre os diversos serviços (DELLINGER 112 et al, 2008; WHEELER; BERNARD, 1999). Tratando-se de estudo observacional, o qual não interferiu nas condutas dos intensivistas, não foi possível inst ituir padronização relat iva à monitor ização. A falta de conduta padronizada neste estudo poder ia comprometer em parte os resultados, impactando a sobrevida dos doentes, e dif icultando até mesmo o diagnóstico de choque sépt ico. Por outro lado, essa ser ia uma vantagem ao permit i r analisar diferentes condutas. Entretanto, para a def inição de choque séptico, faz-se necessár ia expansão volêmica adequada, a qual pode não ser totalmente ef icaz sem monitorização hemodinâmica mais agressiva. Essa é de fato uma das l imitações deste estudo. O valor da monitor ização com cateter de artéria pulmonar em pacientes com sepse grave ainda não está estabelecido. Wheeler e Bernard (1999) ensinam: “o emprego de cateter de artér ia pulmonar parece estar just if icado em pacientes com choque, especialmente naqueles com grave disfunção miocárdica, pulmonar ou renal”. Reinhart; Sakka e Meier-Hellmann (2000) mencionam que variáveis como débito urinár io, níveis de lactato, tensão de CO2 regional ou de mucosa gástr ica podem ser úteis no acesso à perfusão regional e oxigenação tecidual. O emprego de disposit ivos para monitor ização de pacientes com sepse, buscando ot imizar a função cardiorespiratória, ainda é polêmico. Há pouca dúvida, entretanto, que ampla monitor ização hemodinâmica com cateter de artér ia pulmonar ou com técnicas alternat ivas (como doppler esofagiano) é necessária em pacientes com choque sépt ico que precisam de vasopressores. Entretanto, essa polêmica persist irá até que estudos prospect ivos bem controlados sejam concluídos. Há evidências de que a monitor ização de variáveis de perfusão regional possa ser út i l na prát ica cl ínica rot ineira, como o emprego da monitorização do pH de mucosa gástr ica na or ientação do tratamento (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). O emprego de cort icóide permanece bastante controverso na l i teratura (DELLINGER et al. , 2008; SPRUNG et al, 2008, VINCENT et al. , 2008) . No presente estudo, 59,9% dos pacientes receberam cort icóide. Entre os pacientes estudados, foi observado elevado número de doenças associadas. Em média, cada paciente apresentou duas doenças associadas. A presença de doença associada é fator predisponente para o desenvolvimento 113 de sepse e de choque sépt ico. Acaba também por agravar o prognóstico do paciente, sendo de se esperar impacto na mortalidade. 6.3.2 CARACTERIZAÇÃO DO EMPREGO DE NORADRENALINA E OUTRAS DROGAS VASOATIVAS Dasta (1990) relatou que pacientes com choque sépt ico habitualmente precisavam de doses de noradrenalina acima das usuais. Entretanto, não def iniu quais ser iam as doses usuais, nem tampouco qual seria a dose necessária ou suf iciente. O suporte hemodinâmico nesses doentes é f reqüentemente dif icultado por baixa resposta vascular à noradrenalina exógena. Embora a taquif i laxia à noradrenal ina represente problema signif icat ivo, a relação entre dose de noradrenal ina e PAM na presença de SIRS ainda não é bem compreendida. Em estudo prospectivo que aval iou a resposta a doses crescentes de noradrenal ina em cobaias saudáveis e endotoxêmicas, Lange et al. (2007) conf irmaram a presença de baixa responsividade vascular à noradrenal ina na presença de endotoxemia. Tal fenômeno se mostrou precoce, ocasionado por mecanismo independente da droga, não por taquif i laxia decorrente de administração prolongada. Redl-Wenzl et al. (1994), em estudo de pacientes com choque séptico e redução muito signif icat iva da resistência vascular s istêmica, empregaram noradrenalina na dose inic ial de 0,05 µg/kg/min. A dose de noradrenal ina var iou de 0,1 a 2 µg/kg/min, média de 0,4 µg/kg/min. Em outro trabalho, Mart in et al. (2000) empregaram noradrenalina em pacientes com choque séptico em doses de 1,5 +/- 1,2 µg/kg/min. Segundo o protocolo, a dose máxima de noradrenal ina seria 5 µg/kg/min. Os autores mencionam que dois pacientes que chegaram a usar a dose máxima faleceram por choque séptico intratável, apesar da associação de adrenalina. Não mencionam quais as doses máximas empregadas para os outros pacientes. Muckart e Bhagwanjee (1997) observaram que entre pacientes com choque séptico com menor grau de disfunção orgânica, quando a homeostase podia ser mantida com doses baixas de drogas vasoat ivas (embora não def ina o que é dose baixa), apresentavam prognóstico muito melhor. No presente estudo, foi cr itér io de inclusão o emprego de noradrenal ina para tratamento do choque sépt ico. Portanto, todos os pacientes selecionados f izeram uso de noradrenal ina, que foi empregada por até 43 dias, com pico 114 de dose mant ido por até 114 horas. Esse pico var iou de 0,04 até 14,5 µg/kg/min. Treze pacientes receberam noradrenal ina acima de 5 µg/kg/min. Doses tão altas não foram observadas em nenhum protoloco de tratamento descr ito na l i teratura. Além de noradrenal ina, 20,1% dos pacientes receberam também dopamina. Nessa situação, em geral, noradrenal ina foi inst ituída para pacientes não respondedores à dopamina. O pico de dose de dopamina variou de 1,31 a 25,48 µg/kg/min. Pôde-se observar alguns casos de uso de dopamina em doses baixas associada à noradrenal ina, medida esta que já não é mais aceita. Acreditava-se que dopamina em baixas doses possuía efeito de proteção renal, mas vários trabalhos já mostraram ser esta medida inef icaz (REINHART; SAKKA; MEIER-HELLMANN, 2000). Em 50,9% dos pacientes foi também administrado dobutamina com o objet ivo de se obter efeito inotrópico cardíaco. O pico de dose de dobutamina var iou de 1,43 a 45,3 µg/kg/min. Nota-se, portanto, que alguns pacientes receberam doses mínimas de dobutamina, tão baixos quanto 1,31 µg/kg/min, sem efeito terapêut ico. Por outro lado, doses de dobutamina acima de 30 µg/kg/min não possuem efeito inotrópico adicional, apenas aumentando seus efeitos adversos. 6.3.3 MORTALIDADE DE ACORDO COM AS DOSES DE NORADRENALINA O uso de noradrenal ina no manejo hemodinâmico pode inf luenciar o desfecho favorável de pacientes com choque séptico. Segundo estudo de Mart in et al. (2000), 57 pacientes tratados com noradrenal ina t iveram menor mortalidade hospitalar que 40 pacientes que usaram outros vasopressores (62% e 82% respectivamente). O principal objet ivo do nosso estudo foi avaliar a mortalidade de pacientes com choque sépt ico que usaram doses elevadas de noradrenal ina durante o tratamento intensivo. Inicialmente, ser ia necessário def inir o conceito de dose elevada de noradrenal ina. Procurou-se então estabelecer estratos de doses (picos) de noradrenalina, comparando-se a mortalidade na UTI entre os diversos estratos. Assim, foi observada mortalidade na UTI estat ist icamente diferente (p < 0,005) quando todos os cortes de doses foram comparados: 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 e 2,37 115 µg/kg/min. Mais relevante foi o achado de que todos os 65 pacientes que receberam noradrenal ina em dose acima de 2,37 µg/kg/min faleceram. Portanto, o estudo estabeleceu 2,37 µg/kg/min como o valor de corte que caracter iza dose elevada de noradrenalina, não def inida na l i teratura, de modo que todos os pacientes que receberam dose maior vieram a falecer. O emprego de doses tão elevadas de catecolaminas não parece inf luenciar o prognóstico destes pacientes que se conf iguram refratários ao tratamento. De fato, a inf lamação sistêmica em pacientes com sepse causa vasodi latação que impede a resposta usual a catecolaminas. Existem evidências de que a vasorreat ividade alterada está associada à excessiva produção de radicais l ivres. O efeito ant ioxidante da n-aceti lcisteína já foi estudado, observando-se o f luxo plasmático renal e a resposta pressórica sistêmica ao emprego de noradrenalina durante endotoxemia exper imental. Observou-se que este agente atenua o aumento da temperatura corporal e a concentração plasmática de fator de necrose tumoral induzidas pela endotoxina. Também melhora a responsividade à noradrenalina. Desta forma, altas doses de n-acet i lcisteina pode exercer efeito protetor na circulação sistêmica e na reatividade a catecolaminas em pacientes com choque sépt ico (SCHALLER et al. , 2007). No presente estudo, f icou evidente que vár ios pacientes f izeram uso de doses muito elevadas de noradrenalina, sem qualquer êxito, como medida de desespero na tentat iva de recuperar s ituação que muito provavelmente já se conf igurava refratária. Observou-se que 61 pacientes f izeram uso de noradrenalina em dose acima de 2,5 µg/kg/min. A mediana do pico de dose de noradrenal ina entre os pacientes que sobreviveram foi de 0,53 µg/kg/min, enquanto a daqueles que faleceram foi de 1,8 µg/kg/min (p < 0,001). 6.3.4 COMPLICAÇÕES E MORTALIDADE HOSPITALAR DE ACORDO COM A DOSE DE NORADRENALINA A mortalidade hospitalar global foi muito elevada, at ingindo 74,7%. Mesmo após a alta da UTI, a ocorrência de óbito ainda foi f reqüente. Pacientes com choque séptico são doentes mais idosos e com diversas doenças associadas. Isto ref lete no prognóstico do paciente após a alta da UTI e até mesmo após 116 a alta hospitalar. No estudo pôde ser comprovado que a ocorrência de óbito após a alta da UTI esteve associada à idade mais avançada e a maior número de doenças associadas. Por outro lado não foi observada elevada f reqüência de complicações no período de seguimento, após a alta da UTI. Não foram registrados casos de acidente vascular encefál ico, insuf iciência arterial per ifér ica ou outras situações que pudessem ser atr ibuídas ao emprego de drogas vasoativas. Excetuando-se os casos de óbito, a única complicação observada foi o desenvolvimento de hematoma hepático em uma paciente, necessitando de intervenção cirúrgica. Esta ocorrência não pôde ser relacionada ao emprego dos agentes vasoat ivos. O desenvolvimento de insuf ic iência renal aguda e o emprego de hemodiálise est iveram associados ao óbito na UTI. Estas morbidades, entretanto, não se relacionaram com pior prognóstico após a alta da UTI e até a alta hospitalar. É possível que a amostra tenha sido pequena para demonstrar tal associação. Também não foi observada associação entre o uso de dobutamina e dopamina na terapia intensiva e o óbito após a alta da UTI. Da mesma forma, o tamanho da amostra pode ter s ido insuf ic iente para demonstrar essa associação. Durante o tempo de seguimento, ou seja, até a alta hospitalar, a dose e o tempo de emprego do pico da dose de noradrenal ina não se mostraram associados com prognóstico do paciente após a saída da UTI. Entretanto, o tempo total de uso de noradrenal ina teve forte associação com maior mortalidade dos pacientes após a alta da UTI. Observa-se na prát ica que pacientes com diversas doenças associadas e mais idosos têm menor reserva f isiológica. Ao desenvolverem choque séptico permanecem mais tempo recebendo noradrenal ina, mesmo que em doses baixas. É possível que o óbito após a alta da UTI esteja relacionado à condição f is iológica destes doentes, não propriamente ao tempo de emprego do vasopressor. Essa hipótese não foi testada neste estudo. 6.3.5 ASSOCIAÇÃO ENTRE VARIÁVEIS CLÍNICAS E O TEMPO DE USO DE NORADRENALINA A dependência de agentes vasopressores por longo período durante o tratamento intensivo é ocorrência comum na UTI. Em geral está relacionada 117 a alguns fatores como choque refratário, hipovolemia não corr igida, hemodiálise com depleção volêmica, insuf iciência supra-renal relat iva e uso de medicamentos com efeito hipotensor. No estudo atual pôde-se observar que o tempo de uso de noradrenal ina de fato se associou ao emprego de hemodiálise. Foi observada relação entre tempo de uso de noradrenal ina com tempo de uso de dobutamina e maior emprego de midazolam e fentani l, medicamentos sabidamente responsáveis por efeitos hipotensores. O tempo de emprego de noradrenalina esteve também associado a maior tempo de emprego de disposit ivos de monitor ização (PVC, PIA e cateter de artéria pulmonar) e maior tempo de venti lação art if icial. Logicamente, a necessidade de maior tempo de monitor ização decorreu da instabi l idade hemodinâmica prolongada. Da mesma forma, o desmame de vent i lação art if icial se faz na medida da estabil ização hemodinâmica. 6.3.6 ASSOCIAÇÃO ENTRE VARIÁVEIS CLÍNICAS E A UTILIZAÇÃO DE DIFERENTES DOSES DE NORADRENALINA Quando real izada análise das doses empregadas de noradrenal ina, observou-se que a mortalidade na UTI foi maior entre os pacientes que usaram doses mais elevadas (p < 0,001). De fato, alguns trabalhos já demonstraram que a resposta hemodinâmica à noradrenalina pode interferir no desfecho de pacientes com choque séptico. A sobrevida aumenta quando a dose de noradrenal ina de até 0,5 µg/kg/min restaura o tônus vascular e a pressão arterial dentro das pr imeiras 48 horas de tratamento (BENCHEKROUNE et al. , 2008). A dose de noradrenal ina não teve associação com o hospital estudado. Poder-se-ia argüir que estratégias diferentes na abordagem dos pacientes trar iam dif iculdade na avaliação do impacto da dose de noradrenal ina. Este estudo, com desenho observacional, não inst itu iu nenhum protocolo para ajuste das doses de vasopressores de acordo com dados cl ínicos e de monitor ização. Entretanto, não houve diferença entre os hospitais estudados com relação às doses de noradrenalina empregadas. Não pôde ser observada, neste estudo, restr ição ao aumento das doses de noradrenalina em função do hospital. 118 Não foi observada associação entre emprego de hemodiálise e dose de noradrenalina, muito embora seja comum observar-se, na prát ica cl ínica, uma maior demanda de agentes vasopressores durante a ut i l ização desta estratégia terapêut ica. Não houve associação entre dose de noradrenal ina e desenvolvimento de insuf iciência renal aguda (p = 0,3). Em outros tempos, havia a preocupação no uso de noradrenalina, com temor de seu efeito vasoconstr i tor deteriorar a função renal. Simples conjectura quando se atr ibuía nexo causal entre noradrenalina e insuf iciência renal aguda. É provável que as duas condições – necessidade de noradrenalina e desenvolvimento de insuf iciência renal aguda – sejam conseqüência da gravidade da doença e de sua evolução natural. O desenvolvimento de insuf iciência renal aguda, por sua vez, ter ia impacto no pior prognóstico de pacientes com choque sépt ico, conforme se discutirá adiante. Após os trabalhos de REDL-WENZL et al. (1993), f icou evidente o benefíc io da noradrenal ina na função renal em pacientes com choque sépt ico. Não foi observada associação entre doses mais elevadas de noradrenal ina com a quantidade de f luidos para a expansão volêmica inicial. Esse dado torna improvável a hipótese de que parte dos pacientes estudados precisou de doses elevadas de vasopressor por não terem recebido expansão volêmica adequada. Cort icóide tem sido indicado f reqüentemente em pacientes com choque séptico refratário, que demandam doses altas de agentes vasopressores. Neste estudo não foi observada relação entre emprego de cort icóide e dose de noradrenal ina. Os pacientes que receberam doses mais elevadas de noradrenalina não receberam cort icóide em menor freqüência. Em relação à monitorização hemodinâmica, foi observado maior emprego de cateter para PIA (p < 0,001) e de artéria pulmonar (p < 0,001) em pacientes que receberam doses mais elevadas de noradrenalina. Não foi constatada associação entre monitor ização de PVC e dose de noradrenal ina. Poder-se- ia argumentar que os pacientes que precisaram receber noradrenal ina em doses elevadas seriam aqueles que não receberam disposit ivos de monitor ização, propic iando, dessa forma, um aumento desnecessár io do vasopressor, com impacto no aumento da mortalidade na UTI. Pelo contrário, observou-se que, nos pacientes que receberam doses elevadas de 119 noradrenalina, a ut i l ização de monitorização de PIA e o emprego de cateter de artéria pulmonar foi maior. Portanto, o uso de altas doses de vasopressores não pode ser atr ibuído ao baixo emprego de métodos de monitor ização. Uma das l imitações deste estudo foi a inexistência de protocolo para nortear a monitor ização dos pacientes incluídos. Nota-se a diversidade de condutas em relação à monitorização de PVC, PIA e de emprego de cateter de artéria pulmonar. Mesmo porque esta questão ainda é controversa na l i teratura. Como exemplo, pode-se citar a monitorização da saturação venosa mista, var iável que não foi controlada neste estudo. Na prát ica cl ínica, observa-se que a saturação venosa central tem sido empregada para ajustar a volemia do paciente sépt ico e a infusão de drogas vasoativas. Entretanto, estudo prospect ivo recente com 16 pacientes mostrou que, após a expansão volêmica inicial, durante o tratamento do choque sépt ico na UTI, a saturação venosa central não ref lete com f idelidade a saturação venosa mista (VARPULA et al. , 2006). A ut i l ização concomitante de drogas sedat ivas e de outros agentes vasoat ivos pode contr ibuir para a necessidade de diferentes doses de drogas vasopressoras. Neste estudo foi observada associação entre doses mais elevadas de noradrenal ina com maior ut i l ização de midazolam e com maior emprego e doses mais elevadas de dobutamina. De fato estes dois medicamentos possuem efeitos vasodi latadores que podem exigir dose mais elevada de noradrenal ina. Não houve associação entre dose de noradrenalina com sexo, idade ou número de doenças associadas, o que refuta qualquer hipótese de que o nível de invest imento ter ia sido diferenciado, conforme essas variáveis. Poderia ser argumentado que a noradrenal ina seria aumentada até níveis alt íssimos apenas naqueles pacientes com prognóstico melhor, como em pacientes mais jovens ou com menor número de doenças associadas. Isso não foi constatado no estudo. Pelo contrár io, anal isando-se o índice de APACHE II , paciente com gravidade maior e pior prognóstico recebeu noradrenal ina em doses mais altas (p = 0,047). Foi observado que doses maiores de noradrenal ina se associaram a maior emprego de vent i lação art if ic ial, porém por período menor. Pacientes mais graves, exigindo doses mais elevadas de vasopressores, necessitam com 120 maior f reqüência de suporte vent i latório, mas por outro lado têm chance maior de apresentarem o desfecho óbito mais rapidamente. É importante sal ientar também o papel da venti lação art if icial em aumentar a demanda por vasopressor por seu efeito na redução do débito cardíaco e hipotensão secundária. 6.3.7 ASSOCIAÇÃO ENTRE VARIÁVEIS CLÍNICAS E MORTALIDADE A mortalidade na UTI no grupo estudado foi bastante elevada (68,9%). Esse dado mostra a importância do choque séptico para a medicina intensiva, doença que retém parcela s ignif icat iva da mortalidade de pacientes cr ít icos. A prevalência de choque séptico em pacientes hospital izados é elevada, constituindo parcela signif icat iva dos pacientes internados em UTI. É evidente a necessidade de melhor estudar esta doença, buscando intervenções que possibi l i tem a redução de sua morbidade e mortalidade. Le Gal l et al. (1995) observaram mortalidade de 48% em um grupo de pacientes com sepse grave, e que já internaram na UTI com esse diagnóst ico. Schoenberg; Weiss e Radermacher (1998), em seu grupo de pacientes cirúrgicos, observaram mortalidade geral de 40% em pacientes com choque sépt ico. A elevada mortalidade no estudo atual pode ser expl icada, em parte, pelos cr itér ios de inclusão, ao selecionar pacientes com choque séptico, excluindo aqueles casos que poder iam se enquadrar apenas no grupo de sepse grave. Além disso, o grupo de pacientes incluídos apresentava choque séptico especialmente grave, necessitando de tratamento com noradrenal ina. Em alguns hospitais part icipantes era rot ina inic iar o tratamento vasopressor com dopamina, inst i tuindo-se noradrenalina apenas nos casos refratários. Tal medida, certamente, permit iu a seleção para estudo de casos mais graves. Embora não tenha sido objet ivo do estudo aval iar esses pacientes, do total de 462 eventos considerados inicialmente, 22 deles foram excluídos por se tratarem de choque sem emprego de noradrenal ina. Nesses casos, o vasopressor ut i l izado foi dopamina, com registro de apenas cinco óbitos (22,7%). Essa baixa mortalidade provavelmente não pode ser atr ibuída exclusivamente ao vasopressor ut i l izado, mas pr incipalmente pela menor gravidade dos doentes. 121 Levy et al. (2005) aval iaram 110 pacientes com choque sépt ico em dez UTIs de hospitais dist intos. Dopamina era t itulada até 20 µg/kg/min após expansão volêmica, e, se a pressão arterial média persist ia menor que 70 mmHg, dopamina era prontamente trocada por noradrenalina ou adrenal ina. A mortalidade geral após 28 dias de internação hospitalar foi de 54% para a população como um todo. Na anál ise mult ivariada, uma variável preditora independente de mortalidade foi a resistência a dopamina e o escore para falência orgânica. Entre os pacientes do estudo, 60% foram resistentes a dopamina. Nos pacientes sensíveis a dopamina, a mortalidade no D28 foi de 16%, comparada com a mortalidade de 78% entre os pacientes resistentes a dopamina (p = 0,0006). A capacidade da resistência a dopamina em predizer a mortalidade teve sensibil idade de 84% e especif ic idade de 74%. Desta forma, o reconhecimento precoce da resistência a dopamina no choque séptico pode indicar aqueles pacientes com prognóstico reservado. No estudo atual, foram também incluídos pacientes que desenvolveram choque séptico durante a internação na UTI, mesmo tendo sido admit idos por outra causa. Choque séptico foi motivo de internação em apenas 13,5% dos pacientes. É de se esperar que o desenvolvimento de choque séptico em pacientes já cr ít icos tenha impacto na piora do prognóst ico do paciente. Sob outro ponto de vista, o choque sépt ico que acomete indivíduos já em tratamento intensivo por outro mot ivo tem gravidade ainda maior. Apenas 24,9% das admissões foram decorrentes de pós-operatório, com predomínio das cirurgias do aparelho digest ivo e aquelas real izadas em caráter de emergência. A maior f reqüência de pacientes cl ínicos, por s i, já carrega um maior potencial de gravidade. Hersch; Elstein e Zimran (1994) relatam menor sobrevida entre pacientes cl ínicos, quando comparada a pacientes de UTIs cirúrgicas. A taxa de mortalidade na UTI encontrada em nosso estudo é comparável à de outros autores (PATEL; BALK, 2007). Mart in et al. (2000) encontraram mortalidade geral de 73% entre os pacientes com choque sépt ico. Estes últ imos autores observaram que os fatores associados ao desfecho desfavorável foram: doenças associadas, sít io de infecção, neutropenia e antibiot icoterapia inadequada. Em estudo denominado “Sepse Brasi l” com levantamento prospectivo em 65 hospitais de todas as regiões do Brasi l, a mortalidade encontrada em 265 pacientes com choque sépt ico foi de 65,3% (SALES JÚNIOR et al. , 2006). 122 No estudo atual, não foi verif icado o tempo entre a admissão hospitalar e a internação na UTI. Mais relevante ainda ser ia def inir o tempo entre o início da disfunção orgânica e a introdução de medidas de monitorização e de tratamento específ ico, o qual não foi feito. Em estudo brasileiro, foi observado que a abordagem específ ica para a sepse muitas vezes é retardada, ref let indo sobremaneira no desfecho dos pacientes (FREITAS et al. , 2008). Neste últ imo estudo foi ver if icada mortal idade na UTI em pacientes com choque sépt ico de 63,9%. No presente estudo, a mortalidade hospitalar global foi ainda maior (74,7%). Os pacientes com choque sépt ico, mesmo recebendo alta da UTI, são pacientes que mantêm prognóstico l imitado após a saída da UTI e até mesmo depois da alta hospitalar. Observou-se associação entre mortalidade na UTI e pico de dose de noradrenalina empregada durante o t ratamento intensivo. Os pacientes estudados foram divididos em dois grupos: pacientes que faleceram ainda durante a internação na UTI e pacientes que receberam alta da UTI. Esses dois grupos foram comparados. Observou-se que no grupo de sobreviventes a dose máxima de noradrenal ina foi de 2,37 µg/kg/min. Já no grupo de pacientes falecidos, foi empregado até 14,53 µg/kg/min. A idade não inf luenciou a mortalidade dos pacientes com choque sépt ico durante a internação na UTI. Quando se comparou a mortalidade na UTI entre diferentes estratos de idades, formados com cortes de 65 ou 75 anos, não houve diferença na mortalidade na UTI. Pacientes com mais de 65 anos e mais de 75 anos representaram 49,8% e 26,3% de toda a amostra, respect ivamente. Estes achados são compatíveis com aqueles de outros autores, que estudaram 67 pacientes com choque séptico e idade maior que 65 anos de forma prospect iva (OLIVEIRA et al. , 2005). Observaram ausência de relação entre idade e mortalidade na UTI nos pacientes com choque séptico, just if icando o invest imento nesse subgrupo de pacientes. Apesar da heterogeneidade das inst ituições part icipantes nesse estudo, com níveis diferentes de cobertura por planos de saúde e acesso a tecnologias diversas, não se observou diferença de mortalidade na UTI entre os hospitais. O emprego de cort icóide tem sido indicado no tratamento de pacientes com choque séptico. Embora este estudo não tenha sido desenhado para aval iar os resultados dessa estratégia de tratamento, pôde-se observar que não 123 houve redução da mortalidade na UTI naqueles pacientes que receberam cort icóide. A insuf iciência adrenal está associada à mortalidade aumentada no choque séptico. Porém, ainda não há consenso em relação ao melhor cr itér io de diagnóst ico de insuf ic iência adrenal e nem quando empregar cort icóide nos pacientes sépticos. Em estudo que anal isou 102 pacientes, empregando-se diferentes cortes de cort isol basal e o delta de cort isol depois de est ímulo com cort icotropina em baixa dose (1 µg) e alta dose (249 µg), foi diagnost icada insuf iciência adrenal em 22,5% dos pacientes (SALGADO; VERDEAL; ROCCO, 2006). Outro estudo que aval iou pacientes idosos encontrou prevalência de insuf ic iência adrenal de 86% em doentes sépt icos (EL SOLH et al. , 2008). Entretanto, estudos mais recentes não demonstraram redução da mortalidade pelo emprego de cort icóide, embora tenha sido constatada redução do tempo de choque (SPRUNG et al. , 2008) O sít io de infecção e o número de doenças associadas não inf luenciaram o desfecho dos pacientes com choque séptico. Seria de se esperar que pacientes mais graves, com maior número de doenças associadas, apresentassem maior mortalidade. Dados da l i teratura também mostram que pacientes com sít io de infecção pr imar iamente abdominal apresentam pior prognóstico (SCHOENBERG; WEISS; RADERMACHER, 1998). É possível que o tamanho da amostra tenha sido insuf iciente para demonstrar tais associações. O estudo atual também mostrou diferença signif icat iva entre os dois grupos (sobreviventes e falecidos) quanto ao desenvolvimento de insuf iciência renal aguda e, obviamente, também com a f reqüência de emprego de hemodiál ise (p < 0,001). A mortal idade na UTI foi maior entre os pacientes com insuf iciência renal aguda e que receberam terapia renal substitut iva. Schoenberg; Weiss e Radermacher (1998) registraram algo semelhante quando 73% dos pacientes com insuf ic iência renal aguda e choque séptico faleceram, contrapondo com mortalidade geral de 40% em pacientes com choque sépt ico. Não houve menor emprego de monitorização hemodinâmica nos pacientes que evoluíram para o óbito. Pelo contrário, ver if icou-se que os pacientes falecidos receberam mais f reqüentemente monitorização de PIA (p = 0,036). Não houve associação entre mortal idade na UTI com a f reqüencia de 124 emprego de monitor ização de PVC e com cateter de artéria pulmonar. Esses achados reduzem a possibi l idade de associação entre elevada mortal idade na UTI nos pacientes estudados e pouca agressividade na monitor ização dos pacientes. Não foi observada associação entre mortal idade na UTI e volume de f luidos ut i l izados na expansão volêmica dos pacientes. Entretanto, as atuais recomendações do "Surviving Sepsis Campaign" indicam monitorização precoce e expansão volêmica r igorosa. Em estudo que aval iou protocolo com emprego de tais medidas constatou-se redução na mortal idade em 16%, chamando-se a atenção para o aumento signif icat ivo da infusão de f lu idos nas pr imeiras seis horas, requerendo inclusive doses mais baixas de noradrenalina (EL SOLH et al. , 2008). O índice de APACHE II medido na admissão da UTI teve relação direta com a mortalidade na UTI. O índice de APACHE II mediano entre os pacientes que sobreviveram foi menor que a mediana daqueles que foram a óbito (p = 0,003). É relevante conhecer o prognóst ico de pacientes quando da admissão na UTI. Os índices de prognóstico ou marcadores de gravidade foram criados com esse intuito. O estabelecimento, com acurácia, de baixa probabi l idade de sobrevida pode auxi l iar na tomada de decisões, no sent ido de l imitar ou ret irar medidas de suporte de vida (KNAUSS et al. , 1995). Os sistemas de escore de prognóstico são habitualmente coletados na admissão ou nas pr imeiras 24 horas da internação em UTI. Embora sejam bons preditores de desfecho, está claro que possuem alta especif ic idade (capacidade de predizer sobrevida: 90%), mas a sensibil idade não é elevada (menor acurácia em predizer o óbito: 50-70%). Portanto, os escores de gravidade são, acima de tudo, preditores de sobrevida, e isto é part icularmente verdade quando se trata de pacientes com doença de elevada mortal idade (SICIGNANO et al. , 1996). Foram vários os sistemas de escore de gravidade propostos até então para ut i l ização na terapia intensiva: APACHE, APACHE II , APACHE II I , SAPS, MODS, SUPPORT, SOFA, etc. Knauss et al. (1981) descreveram o sistema APACHE. A maior cr ít ica ao modelo foi o elevado número de variáveis empregadas, tornando-o pouco 125 prát ico. O autor se posicionou, alegando que as 34 variáveis propostas são rot ineiramente ver if icadas em pacientes de UTI. Diante das cr ít icas recebidas, e buscando melhorar o modelo, foi desenvolvido o APACHE II . Esse escore foi desenhado para aval iar o desfecho em pacientes com doença de gravidade semelhante (HERSCH; ELSTEIN; ZIMRAN, 1994). Em seu trabalho original, Knauss et al. (1985) recomendaram que o escore fosse calculado a part ir do pior valor medido nas 24 horas. A coleta de dados em horár io f ixo é a rot ina mais comum nas UTIs. A detecção dos piores valores em 24 horas, conforme proposto por Knauss et al. , depende da f reqüência com que os testes sanguíneos são realizados e da disponibi l idade de recursos de monitorização cont ínua, que podem var iar entre os diversos serviços. Knauss et al. (1981), em seu art igo original, não determinaram qual a f reqüência que os dados dever iam ser aver iguados. Em geral, os valores da admissão são os piores das pr imeiras 24 horas. Niskanen et al. (1996), em seu estudo, calcularam o APACHE II com base em var iáveis medidas na admissão na UTI. Outra cr ít ica ao método APACHE é que o grau de anormalidade em uma var iável pode não ref let ir a mesma gravidade em doentes dist intos, como o grau de hipercapnia em pacientes agudos ou crônicos (KNAUSS et al. , 1981). Knauss et al. (1981) ponderam que, se uma variável é importante na abordagem de certa doença, essa será medida e registrada. Por outro lado, se outra var iável não for importante, a mesma não ser ia medida ou ter ia seu valor normal. De fato, seria problemático não obter certas var iáveis propostas, podendo-se incorrer no erro de subestimar a gravidade de uma doença. Marshal l et al. (1995) descrevem dif iculdade semelhante. Os autores discutem quanto ao problema em se estabelecer a escala de coma de Glasgow de pacientes sedados e em venti lação. Propõem que, nessas circunstâncias, a não ser que haja indício cl ínico diferente, seja dada pontuação máxima, ou ver if icada a situação antes da sedação. Os autores também postulam que as var iáveis não disponíveis sejam consideradas como normais. 126 Da mesma forma, Hebert et al. (1993) pontuaram que var iáveis possivelmente perdidas, e que ser iam úteis na aval iação de disfunção orgânica, dever iam ser interpretadas como ausência de disfunção. Enfat izaram que, em especial, a aval iação da escala de coma de Glasgow f ica prejudicada em pacientes sedados e/ou sob efeito de agentes relaxantes neuromusculares; e resolveram esse problema em seu estudo pontuando o “Glasgow” conforme estava antes da sedação e/ou paral is ia. Knauss et al. (1995), ao descreverem o método SUPPORT, escore de gravidade para estabelecer desfecho em longo prazo de pacientes cr ít icos, prevêem que aquelas variáveis não disponíveis sejam consideradas dentro da faixa normal. Neste estudo, as variáveis para cálculo do APACHE II foram coletadas do prontuár io dos pacientes de forma prospect iva. Não havia protocolo específ ico exigindo rot ina na real ização de exames laborator iais necessár ios para cálculo exato do índice de APACHE II . Isso pode ter acarretado diminuição da qualidade da informação. A falta de mensuração de algumas var iáveis pode subestimar o escore do paciente e dif icultar sua correlação com a gravidade. Apesar disso, este estudo conseguiu demonstrar maior mortalidade na UTI entre os pacientes com escores mais elevados. Embora a mortalidade na UTI dos pacientes com choque séptico não se associou à f reqüência de uso de dobutamina, os pacientes que receberam doses mais elevadas de dobutamina t iveram maior mortalidade na UTI. Não foram avaliados, neste estudo, os protocolos das inst itu ições para manejar e adequar as doses de dobutamina. É provável que aqueles pacientes não respondedores a agentes vasopressores recebiam doses mais elevadas de dobutamina como medida de desespero na tentat iva de recuperar o doente. Observou-se maior emprego de venti lação art if icial entre os pacientes que faleceram. Obviamente a associação entre venti lação art if icial e óbito se faz muito mais pela gravidade do paciente do que propriamente pelo recurso terapêut ico empregado. Pacientes internados em UTI dif ic i lmente evoluem para o óbito sem suporte venti latór io invasivo. Por outro lado, alguns pacientes com choque sépt ico de menor gravidade melhoram sem a necessidade de vent i lação art if icial. A mortal idade na UTI observada na população de pacientes cirúrgicos (75%) foi maior que a observada em pacientes cl ínicos (67,3%). Entretanto, não 127 houve diferença estat íst ica. Estes dados contradizem os achados de Hersch, Elstein e Zimran (1994), que relataram maior sobrevida em pacientes cirúrgicos em relação aos pacientes cl ínicos. Uma possível expl icação para o achado no presente estudo é a caracter íst ica dos hospitais estudados, nos quais a maior parte das intervenções cirúrgicas tem caráter emergencial, aumentando a gravidade desse paciente encaminhado para o pós-operatório na UTI. Em UTIs cirúrgicas, onde as cirurgias elet ivas são mais f reqüentes, espera-se menor gravidade dos doentes. O grupo que evoluiu para o óbito usou doses mais altas de noradrenal ina, apresentou maior índice de APACHE II , recebeu mais f reqüentemente suporte venti latór io art if icial, tratamento hemodialít ico e monitor ização de PIA e usaram doses mais elevadas de dobutamina. Objet ivando aval iar o peso de cada uma dessas var iáveis em sinal izar o óbito dos pacientes, foi real izada anál ise mult ivar iada (regressão logíst ica). O modelo revelou que três destas var iáveis est iveram independentemente associadas ao óbito dos pacientes com choque séptico: presença de insuf ic iência renal aguda, maior gravidade do paciente determinada pelo índice de APACHE II e maior pico de dose de noradrenal ina. Conforme pôde ser visto na TAB. 18, pacientes com insuf iciência renal aguda têm aproximadamente cinco vezes mais chance de ir à óbito que aqueles sem insuf iciência renal aguda. O aumento de uma unidade no índice de APACHE II aumenta a chance de óbito em 1,05 vezes. O aumento de cinco unidades no índice de APACHE II eleva a chance de óbito em 5,25 vezes. O aumento de 1 µg/kg/min no pico de dose de noradrenalina eleva a chance de óbito em 4,4 vezes. 6.3.8 FATORES ASSOCIADOS AO TEMPO ATÉ OCORRÊNCIA DO ÓBITO Conforme visto anteriormente, a idade não teve associação com a mortalidade na UTI. Da mesma forma, a idade também não inf luenciou o tempo até o óbito do paciente com choque séptico. Observou-se, contudo, que o tempo até o óbito teve associação com uso de cort icóide, índice de APACHE II , número de doenças associadas, dose de noradrenalina e insuf iciência renal aguda. Teoricamente, a idade avançada deveria aumentar o r isco e abreviar o óbito do paciente. Este estudo não mostrou tal associação. 128 Já o emprego de cort icóide inf luenciou o óbito do paciente. Não que seu emprego tenha reduzido o r isco de óbito. Observou-se que pacientes que f izeram uso de cort icóide t iveram a mesma mortalidade na UTI daqueles que não o f izeram, porém permaneceram mais tempo na UTI até o óbito, ou seja, o emprego de cort icóide apenas retardou o óbito do paciente (HR = 1,88, p = 0,001). Pacientes mais graves conforme avaliação pelo índice de APACHE II também faleceram mais precocemente, além de apresentarem taxa de mortalidade na UTI maior em relação àqueles menos graves conforme pôde ser observado anteriormente. O número de doenças associadas inf luenciou o tempo até o óbito do paciente. Observou-se que pacientes com menor número de doenças associadas faleceram mais rápido que aqueles com maior número de doenças associadas. Tal achado foi inesperado, assim como a falta de associação entre número de doenças associadas e f reqüência do óbito conforme foi visto anteriormente. Era de se esperar que pacientes com maior número de doenças associadas e, consequentemente, mais graves, apresentassem fragil idade orgânica com impacto maior no óbito, aumentando sua f reqüência e precocidade. A dose de noradrenal ina teve impacto no tempo até o óbito do paciente. Pacientes que at ingiram dose mais elevada t iveram óbito mais precoce. Também a presença de insuf ic iência renal aguda contr ibuiu para menor tempo até o óbito do paciente. Efeito expl icado pela elevada mortal idade na UTI associada a esta complicação conforme visto anter iormente, aumentando a gravidade do paciente com choque séptico. A análise mult ivariada mostrou que os fatores que se associaram de forma independente ao óbito mais precoce do paciente foram: não empregar cort icóide, dose mais elevada de noradrenalina e menor número de doenças associadas. Insuf iciência renal aguda e maior índice de APACHE II est iveram relacionados ao óbito mais precoce, mas não se mostraram independentemente associados a esse evento, mas sim atrelados a outras var iáveis, como emprego de cort icóide, dose mais elevada de noradrenal ina e número de doenças associadas. 129 6.3.9 VALOR PREDITIVO DA DOSE DE NORADRENALINA COMO MARCADOR DE MORTALIDADE DE PACIENTES COM CHOQUE SÉPTICO Com o objet ivo de determinar um ponto de corte para a predição de óbito através da dose de noradrenal ina, foi ut i l izada a curva ROC (Receiver Operating Characteristic) . Esta curva é um método gráf ico que relaciona os valores de sensibil idade e especif icidade dos testes. Inic ialmente selecionam-se vár ios pontos de corte e determinam-se esses valores. A seguir, grafa-se a sensibi l idade como função da especif icidade. Através da anál ise da curva ROC, pôde-se constatar a evolução para óbito de todos os pacientes que f izeram uso de dose elevada de noradrenal ina (acima de 2,37 µg/kg/min). Conforme o cr itér io no qual o melhor ponto de corte deve ser aquele com maior soma entre sensibil idade e especif icidade, o valor escolhido da dose de noradrenal ina foi de 0,785 µg/kg/min. Assim, doses de noradrenal ina super iores a esse valor é preditora para o óbito, com 76,4% de sensibi l idade e 72,2% de especif icidade. Interpreta-se, portanto, que 76,4% dos pacientes que faleceram usaram noradrenal ina com pico de dose acima de 0,785 µg/kg/min. Por outro lado, 72,2% dos pacientes que sobreviveram receberam noradrenalina com pico de dose abaixo de 0,785 µg/kg/min. Entre os pacientes que morreram apenas 23,6% receberam noradrenalina menor que 0,785 µg/kg/min e apenas 27,8% dos pacientes que sobreviveram receberam noradrenalina maior que 0,785 µg/kg/min. A curva ROC (GRAF. 12) para sensibil idade e especif ic idade do pico de dose de noradrenal ina em ident if icar os pacientes sobreviventes ou não sobreviventes revela alto poder de predição desta var iável. Isso pode ser comprovado pelo valor da área abaixo da curva ROC, que foi bastante elevado (área = 0,804 – IC = 0,756 a 0,855). Entretanto, a escolha do ponto de corte deve f icar a cr itér io do pesquisador, de acordo com os melhores níveis de sensibi l idade e especif icidade desejados. A TAB. 21 mostra todos os possíveis pontos de corte para a dose de noradrenal ina, com suas respectivas sensibi l idade e especif ic idade para ocorrência do óbito. Levando-se em conta os achados deste estudo, o valor preditivo positivo e o valor preditivo negativo para a dose de noradrenalina (corte = 0,785 µg/kg/min) 130 em predizer o óbito do paciente foram 85,9% e 58,0%, respectivamente. Se analisados em relação à sensibilidade e especificidade, os valores de predição são características de maior interesse para o médico que procura determinar o diagnóstico ou, no caso deste estudo, o prognóstico do paciente. Entretanto, a extrapolação destes valores é limitada pela diferença nas expectativas de óbitos entre populações distintas. Foi interessante observar que parcela considerável (22,5%) dos pacientes com choque séptico recebeu noradrenalina acima do valor de corte (2,37 µg/kg/min), com mortalidade na UTI de 100%. Alguns chegaram a receber doses de noradrenal ina alt íssimas, at ingindo até a 14,53 µg/kg/min. Portanto, a necessidade de usar mais de 0,785 µg/kg/min de noradrenal ina para manter a pressão arter ial s inal izou prognóstico desfavorável, enquanto ultrapassar 2,37 µg/kg/min não trouxe vantagens aos pacientes, prolongando o sofr imento e a estada na UTI, com custos adic ionais que não reverteram em benef íc io. 6.4 CONSIDERAÇÕES FINAIS A mortalidade e a morbidade relacionadas à falência orgânica múlt ip la, desfecho f reqüente de pacientes sépt icos, permanece elevada apesar da melhora na assistência a pacientes admit idos em UTI. Várias drogas novas e caras têm sido testadas no tratamento do choque sépt ico. Entretanto, expansão volêmica, emprego de agentes vasopressores, vent i lação art if icial, monitor ização hemodinâmica e terapia antimicrobiana se sustentam como medidas fundamentais no tratamento de suporte desses doentes. Embora muitos estudos tenham comparado os efeitos da infusão de diferentes catecolaminas ou combinação dessas no tratamento do choque séptico, poucos deles exploraram a relação entre dose infundida de amina vasoat iva e o desfecho do paciente. A dose de agentes vasopressores no choque sépt ico deve ser a mais baixa, suf iciente para manter pressão de perfusão tecidual. Os achados deste estudo podem ter conduzido à def inição do termo “dose elevada de noradrenal ina”. Sugere-se que o nível de dose elevada esteja em torno de 2,37 µg/kg/min, valor de corte que separou indivíduos com alguma sobrevida daqueles com 100% de mortalidade na UTI. Entretanto, o estudo 131 não pôde ver if icar o motivo pelo qual a dose elevada de noradrenal ina esteve associada a 100% de mortal idade na UTI. É provável que óbito seja o desfecho conseqüente à gravidade inerente ao paciente, e não relacionado ao tratamento demandado. Porém, não se pode afastar a possibi l idade de desequi l íbr io ainda maior da homeostase ocasionado pelo elevado nível de catecolaminas circulantes, comprometendo a função cardíaca e a perfusão em órgãos vitais, devido à redistr ibuição do f luxo sanguíneo. Situações de estresse com elevação de catecolaminas podem ser causa de disfunção ventr icular transitór ia, conforme descr ito para uma nova entidade denominada miorcardiopatia adrenérgica (SOUSA et al. , 2004). Entretanto, não foi encontrado, na l i teratura, associação entre o emprego de elevadas doses de vasopressores com disfunção miocárdica. O f ígado é um órgão-alvo no choque séptico, contr ibuindo para a falência orgânica múlt ipla. Sua disfunção, muitas vezes, def ine o mau prognóstico nestes pacientes. Aninat et al. (2008) mostraram, em estudo realizado com células hepát icas humanas in v itro , que as catecolaminas podem modular a resposta inf lamatória induzida pelos l ipopol issacárides. Algumas catecolaminas podem induzir resposta inf lamatória e exacerbar a disfunção hepát ica presente em pacientes com sepse. Drogas alternativas como vasopressina, por não apresentarem este efeito, devem ser mais bem investigadas (ANINAT et al. , 2008). Vários fatores estão associados ao desfecho desfavorável em pacientes com choque séptico: doenças associadas, sít io de infecção, neutropenia e antibiot icoterapia inadequada. O presente estudo indica que a dose de noradrenalina empregada também possa ser considerada fator preditor de mortalidade na UTI nesses pacientes. Talvez melhor monitorização, com emprego de tonometria intest inal e medida do f luxo sanguíneo por döppler a laser possam ser usados como guia para t itular a dose de noradrenal ina. A excessiva mortal idade na UTI naqueles pacientes que usaram dose mais elevada de noradrenal ina pode ser parcialmente explicada por não se dispor de meios de verif icação de perfusão regional nos pacientes estudados. É verdade que a própria condição cl ínica daquele paciente mais grave poder ia se mostrar refratária ao tratamento. Contudo, em alguns pacientes, os efeitos deletér ios, como 132 excessiva vasoconstr ição e prejuízo no f luxo sanguíneo regional, poder iam ter sobrepujado os efeitos benéf icos da melhora na pressão arterial. Um efeito dose-resposta pode determinar o l imite entre benef ício e efeito deletério da noradrenalina na perfusão regional em pacientes com choque séptico. Sob esse viés, seria possível pensar em efeitos diferenciados da noradrenalina no sistema vascular conforme a dose, assim como foi classicamente proposto para dopamina. Ou seja, em doses mais baixas, a noradrenalina ter ia efeito predominantemente α, mas também β -adrenérgico, a ponto de preservar a circulação esplâncnica. Já em doses elevadas, o efeito alfa seria absolutamente preponderante a ponto de reduzir a perfusão esplâncnica, provocando baixa perfusão em órgãos como f ígado e intest ino. Esse quest ionamento não foi encontrado na l i teratura e deve ser invest igado. Tendo em vista os elevados custos relacionados à terapia intensiva, faz-se necessário buscar informações a respeito dos benefíc ios reais dessa modal idade terapêut ica para pacientes cr ít icos. Essas informações poder iam permit ir a seleção dos pacientes a serem submetidos aos recursos da UTI. Os recursos disponíveis na UTI devem ser empregados para aqueles pacientes que têm expectat iva de recuperação signif icat iva. Embora a terapia intensiva objet ive salvar vidas, alguns pacientes não sobrevivem, e entre os sobreviventes, outros tantos permanecem com incapacidade f ís ica e mental. A l imitação de esforço terapêut ico é medida polêmica. Não existe ainda estratégia objet iva que melhor def ina o prognóstico, capaz de or ientar decisões, de forma individual izada, no sentido de se cont inuar ou suspender intervenções terapêuticas. Observando-se a dif iculdade encontrada pela ciência em predizer a real ef icácia de determinada terapia, é possível prever que a própria sociedade encontre mais facilmente meios para l imitar os cuidados em pacientes cr ít icos. Os desejos de pacientes e famil iares devem ser respeitados ao se def inir os cuidados a serem empregados. Os sistemas de escores de gravidade podem subsidiar a discussão e incrementar os argumentos para que, al iados a outros preditores de prognóstico, médicos e famil iares possam decidir sobre o nível de terapia a ser inst ituída em pacientes cr ít icos com choque séptico. 133 7 LIMITAÇÕES DO ESTUDO Selecionaram-se casos de pacientes em uso de noradrenalina e portadores de choque séptico. É possível que os dados não possam ser extrapolados para pacientes com outras formas de choque (cardiogênico, SIRS sem infecção associada, etc.). Da mesma forma, pacientes vít imas de pol itraumat ismos, freqüentemente jovens, têm elevada incidência do chamado “choque estéri l” , o equivalente à def inição de choque sépt ico, mas sem infecção documentada. Não é possível extrapolar os resultados do estudo para esses pacientes. A amostra estudada teve pequena representat ividade de pacientes cirúrgicos e vít imas de traumas, o que dif iculta a ut i l ização dos resultados para esse grupo de pacientes. Não se aval iou também a antibiot icoterapia empregada, o agente microbiano isolado em culturas e o tempo decorr ido entre o diagnóstico de infecção e a introdução de antibiót icos. Tratamentos precoces e com cobertura para o agente causal podem impl icar em melhor prognóstico. A virulência do germe, se de or igem comunitár ia ou hospitalar , pode inf luenciar o prognóstico do paciente. Não foi registrado o tempo decorr ido entre a admissão na UTI e o diagnóst ico de choque séptico. Esta var iável pode inf luenciar o ajuste proporcionado pelo APACHE II da gravidade cl ínica do paciente no momento em que tem a sepse diagnosticada; quanto mais afastado o evento de sepse est iver do momento da admissão na UTI, é esperado que menor seja a ut i l idade da aval iação do APACHE II , que foi calculado na admissão na UTI. Tratando-se de estudo observacional, não houve interferência nas condutas dos serviços. Embora não tenham ocorr ido diferenças signif icat ivas na mortalidade na UTI entre os diferentes serviços, a falta de conduta padronizada, que poderia comprometer seus resultados, tornou-se vantagem ao permit ir a aval iação de benef íc ios entre as diferentes abordagens. Não havia protocolo específ ico para real ização de exames laboratoriais necessários para cálculo exato do índice de APACHE II . As var iáveis para cálculo do APACHE II foram coletadas do prontuário dos pacientes. Isso pode ter acarretado diminuição da qual idade da informação. A falta de 134 mensuração de algumas var iáveis pode ter subestimado o escore em alguns pacientes, dif icultando sua correlação com a gravidade. Outra dif iculdade do estudo foi estabelecer, com segurança, o sít io de infecção, assim como atr ibuir a este sít io relação causa-efeito na def lagração do choque séptico. No estudo, o sít io infeccioso foi determinado a part ir de registros do prontuário, conforme interpretação cl ínica da equipe responsável pelo paciente. Esse método tem conotação subjet iva e val idação questionável. Porém, aproxima a metodologia c ient íf ica da prát ica médica e já foi empregado em outras importantes publicações cient íf icas. A ocorrência de variabi l idade em relação ao fármaco noradrenalina é esperada. Diferenças na concentração da substância nas vár ias apresentações comerciais de diferentes laboratórios modif icam sua bioequivalência. Não foi ver if icado o controle de qualidade na produção deste medicamento. É provável que os hospitais tenham empregado noradrenalina fornecida por laboratór ios dist intos. Estas questões não foram contempladas no estudo, podendo interferir na verif icação da relação dose- efeito. Para a def inição de choque sépt ico, faz-se necessária expansão volêmica adequada, a qual pode não ser totalmente ef icaz sem monitor ização hemodinâmica mais agressiva, o que não é rot ina entre os serviços pesquisados. Como vantagem, isso permit iu aval iar os benef íc ios desta conduta. A anál ise mais importante esteve relacionada às doses empregadas de noradrenalina. Foi l imitação desse estudo a falta de protocolo def inido de manejo da noradrenal ina, cr itér ios para sua introdução e para modif icação das doses. Não foi possível a inst ituição de padronização relat iva à monitor ização. Inexist ia protocolo para adequação de volemia e para o emprego de disposit ivos de monitor ização hemodinâmica. Os serviços envolvidos no estudo não empregaram alguns disposit ivos úteis na condução de pacientes com choque sépt ico, como tonometria gástr ica e döppler esofagiano. Também a dosagem seriada de lactato não fazia parte do protocolo de atendimento da maioria dos serviços anal isados. Observou-se diversidade de condutas em relação à monitor ização de PVC, PIA e de emprego de cateter de artéria pulmonar. Mesmo porque esta 135 questão ainda é um tanto quanto controversa na l i teratura, em especial o papel do cateter de artéria pulmonar no choque sépt ico. A saturação venosa central tem sido empregada, na maior ia dos serviços, para ajustar a volemia do paciente sépt ico e da infusão de drogas vasoativas, mas tal variável não foi controlada neste estudo. A falta de protocolo para o tratamento dos pacientes, em especial levando em conta as recomendações atuais do “Surviving Sepsis Campaign”, pode ter comprometido alguns resultados do estudo. Não foi possível aval iar, de forma mais precisa, o papel do emprego de dobutamina e de cort icosteróides na evolução dos doentes. Também não se observou protocolo que contemplasse o emprego de proteína C at ivada nos doentes sépticos. Os pacientes que receberam doses mais elevadas de dobutamina t iveram maior mortal idade na UTI. É provável que os pacientes mais graves tenham recebido dose mais elevada de dobutamina. O ajuste da dose deste medicamento não seguiu protocolo específ ico, dif icultando a interpretação de tal correlação. O principal desfecho avaliado no estudo foi a mortal idade hospitalar. Sabe- se que a ver if icação da ef icácia de determinado tratamento deve englobar a sobrevida e a qual idade de vida após a alta hospitalar. Este estudo não teve como objet ivo aval iar essas var iáveis. 136 8 CONCLUSÕES 8.1 A mediana de idade foi de 64 anos e 55,4% eram homens. Houve predomínio de pacientes clínicos (75,1%). 8.2 Noradrenalina foi empregada por um a 43 dias, com pico de dose entre 0,04 - 14,53 µg/kg/min mantido por uma a 114 horas. 8.3.1 A dose de noradrenalina é determinada pela gravidade do choque e sinalizou o óbito, sendo que todos que receberam dose acima de 2,37 µg/kg/min (22,5% dos pacientes) faleceram ainda na UTI. 8.3.2 Observou-se relação entre pico de dose de noradrenalina e mortalidade na UTI em pacientes com choque séptico, sendo o pico de dose de noradrenalina um marcador para óbito nesses pacientes. A dose mediana dos pacientes que sobreviveram foi 0,53 µg/kg/min, enquanto a dose mediana daqueles que faleceram foi 1,80 µg/kg/min (p < 0,001). 8.4.1 A mortalidade dos pacientes com choque séptico que usaram noradrenalina foi elevada: 68,9% dos pacientes faleceram na UTI, outros 5,9% faleceram antes da alta hospitalar, de modo que apenas 25,3% receberam alta hospitalar. 8.4.2 Não se observou associação da dose de noradrenalina utilizada na UTI com complicações ou mortalidade após a alta da UTI, antes da alta hospitalar. 8.5 O tempo de uso de noradrenalina associou-se à maior prevalência de insuficiência renal aguda, maior freqüência de emprego de hemodiálise, PVC, cateter de artéria pulmonar, ventilação artif icial, midazolam, fentanil e maior volume de infusão de cristalóides. Também se associou com uso mais prolongado de dobutamina, PVC, PIA, cateter de artéria pulmonar, hemodiálise e ventilação artif icial. 8.6.1 O aumento da dose de noradrenalina não se relacionou com maior ocorrência de insuficiência renal aguda. 8.6.2 Além da associação com maior mortal idade na UTI, o emprego de doses mais elevadas de noradrenalina esteve também associado ao emprego de dobutamina em doses mais elevadas e por tempo maior, maior freqüência de uso de PIA, cateter de artéria pulmonar, ventilação artif icial, dobutamina, midazolam, 137 a maior índice de APACHE II e a menor tempo de uso de PVC e de ventilação artif icial. 8.7.1 Além da associação com o pico de dose de noradrenalina empregada, a mortalidade na UTI dos pacientes com choque séptico também esteve associada ao desenvolvimento de insuficiência renal aguda, emprego de hemodiálise, PIA e ventilação artif icial, maior índice de APACHE II e maior dose de dobutamina. 8.7.2 A mortalidade na UTI dos pacientes com choque séptico que usaram noradrenalina não esteve associada ao hospital participante, sítio de infecção, emprego de monitorização hemodinâmica, volume utilizado na expansão volêmica, uso de corticosteróides, número de doenças associadas e idade. 8.7.3 As variáveis que se associaram de forma independente ao óbito dos pacientes foram: insuficiência renal aguda (aumenta a chance de óbito em cinco vezes), índice de APACHE II (aumenta a chance de óbito em 5,25 vezes para cada aumento de cinco pontos) e pico de dose de noradrenalina (aumenta a chance de óbito em 4,4 vezes para cada aumento de 1 µg/kg/min na dose de noradrenalina). 8.8 Pacientes com menor número de doenças associadas, que não receberam corticóide e que usaram doses mais elevadas de noradrenalina tiveram óbito mais precoce na UTI. 8.9.1 A dose de noradrenalina comportou-se como um bom marcador para a mortalidade na UTI em pacientes com choque séptico. Quando acima de 0,785 µg/kg/min sinalizou prognóstico desfavorável, enquanto ao ultrapassar 2,37 µg/kg/min não trouxe benefícios, pois a mortalidade na UTI foi de 100%. 8.9.2 Estabeleceu-se 2,37 µg/kg/min como o valor de corte que caracter iza dose elevada de noradrenalina, não def inida na l i teratura. Todos os pacientes que receberam dose maior vieram a falecer. 138 9 PROPOSIÇÕES • Determinar, em ensaio c l ínico controlado, os fatores relacionados à maior mortalidade em pacientes com choque séptico tratados com noradrenalina. • Estudar, em ensaio cl ínico controlado, o emprego de monitorização de var iáveis hemodinâmicas e respiratórias, assim como a ut i l ização de disposit ivos de monitor ização de perfusão tecidual em pacientes com sepse. Anal isar o impacto dos agentes vasopressores em tais var iáveis e sua relação com o desfecho de pacientes com choque sépt ico. • Estudar, em ensaio cl ínico controlado, a padronização de conduta na expansão volêmica de pacientes com choque séptico. Anal isar a associação de tal medida com o emprego de agentes vasopressores, sua relação com a monitorização, e o impacto no desfecho dos pacientes. • Testar a hipótese de que pacientes portadores de choque não séptico, como choque cardiogênico, choque neurogênico e com SIRS grave por agressões não infecciosas, tenham melhor tolerância a doses elevadas de noradrenalina. • Estudar, em pesquisa exper imental randomizada, o impacto de outras drogas vasoat ivas na evolução de pacientes com choque séptico, como dopamina, associação de noradrenal ina e vasopressina, metaraminol e o emprego de adrenalina em pacientes refratários. • Estudar, em pesquisa experimental randomizada, o impacto do uso de cort icosteróides e da vasopressina na terapia de pacientes com choque séptico, em especial naqueles pacientes refratários a doses elevadas de noradrenalina. • Verif icar a morbidade e mortal idade de pacientes com choque séptico em longo prazo, após a alta hospitalar. Aval iar as complicações tardias de tratamentos agressivos, como o emprego de doses elevadas de agentes vasopressores por tempo prolongado, objet ivando determinar a real ef icácia da terapêut ica. • Avaliar a inclusão da var iável dose de noradrenal ina em modelos de escore prognóstico em pacientes com sepse. 139 • Estudar o papel da dose elevada de agentes vasopressores no f luxo sangüíneo regional, invest igando seus efeitos deletérios, a var iabi l idade individual no efeito dose-resposta e sua relação com os desfechos diversos. • Invest igar os efeitos da noradrenal ina em doses diversas sobre os receptores adrenérgicos do sistema vascular. • Estudar o papel da tolerância à noradrenal ina com o emprego de doses elevadas e por tempo prolongado no tratamento de pacientes com choque séptico, em analogia à tolerância à dobutamina em pacientes com insuf iciência cardíaca. 140 REFERÊNCIAS ALBANÈSE, J. et al. Terlipressin or norepinephrine in hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized study. Critical Care Medicine, v. 33, n. 9, p. 1897-902, Sept. 2005. AMERICAN COLLEGE OF CHEST PHYSICIANS/SOCIETY OF CRITICAL CARE MEDICINE CONSENSUS CONFERENCE, 1991, Chicago. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest, v. 101, n. 6, p. 1644-1655, June 1992. ANGUS, D. C. et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Critical Care Medicine, v. 29, n. 7, p. 1303-1310, July 2001. ANINAT, C. et al. Catecholamines induce an inflammatory response in human hepatocytes. Critical Care Medicine, v. 36, n. 3, p. 848-854, Mar. 2008. ANNANE, D. et al. Norepinephrine plus dobutamine versus epinephrine alone for management of septic shock: a randomised trial. Lancet, v. 370, n. 9588, p. 676- 684, Aug. 2007. BALK, R. A. Optimum treatment of severe sepsis and septic shock: evidence in support of the recommendations. Disease-a-Month, v. 5, n. 4, p. 168-213, Apr. 2004. BENCHEKROUNE, S. et al. Diastolic arterial blood pressure: a reliable early predictor of survival in human septic shock. The Journal of Trauma, v. 64, n. 5, p. 1188-1195, May. 2008. BLAZEJEWSKI, S. et al. How is norepinephrine used in intensive care? A field study. Therapie, v. 62, n. 2, p. 143-149, Mar.-Apr. 2007. BOCHUD, P.; GLAUSER, M. P.; CALANDRA, T. Antibiotics in sepsis. Intensive Care Medicine, v. 27, s. 1, p. S33-S48, Feb. 2001. BONE, R.C.; SIBBALD, W. J.; SPRUNG, C. L. The ACCP-SCCM Consensus Conference on Sepsis and Organ Failure. Chest, v. 101, n. 6, p. 1481-1483, June 1992. BOURGOIN, A. et al. Increasing mean arterial pressure in patients with septic shock: effects on oxygen variables and renal function. Critical Care Medicine, v. 33, n. 4, p. 780-786, Apr. 2005. CASTELLA, X. et al. A comparison of severity of illness scoring systems for intensive care unit patiens: results of a multicenter, multinational study. Critical Care Medicine, v. 23, n. 8, p. 1327-1335, Aug. 1995. CHANG, R. W. S. et al. Accuracy of decisions to withdraw therapy in critically ill patients: clinical judgment versus a computer model. Critical Care Medicine, v. 17, n. 11, p. 1091-1097, Nov. 1989. COOK, R. et al. Multiple Organ Disfunction: baseline and serial component scores. Critical Care Medicine, v. 29, n. 11, p. 2046-2050, Nov. 2001. 141 DASTA, J. F. Norepinephrine in septic shock: renewed interest in a old drug. DICP, v. 24, n. 2, p. 153-156, Feb. 1990. DE BACKER; VINCENT, J. L. Norepinephrine administration in septic shock: how much is enough? Critical Care Medicine, v. 30, n. 6, p. 1398-1399, June 2002. DELLINGER, R. P. et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Intensive Care Medicine, v. 34, n. 1, p. 17-60, Jan. 2008. DUENSER, M. W.; HASIBEDER, W. R. Dear vasopressin, where is your place in septic shock? Critical Care, v. 9, n. 2, p. 134-5, Apr. 2005. EL SOLH, A. A. et al. Outcome of septic shock in older adults after implementation of the sepsis bundle. Jounal of the American Geriatrics Society, v. 56, n. 2, p. 272-278, Feb. 2008. FARAND, P. et al. Review article: organ perfusion/permeability-related effects of norepinephrine and vasopressin in sepsis. Canadian Journal of Anasthesia, v. 3, n. 9, p. 934-946, Sept. 2006. FÉRY-LEMONNIER, E. et al. Evaluation of severity scoring systems in ICUs - translation, convertion and definition ambiguitis as a source of inter-observer variability in APACHE II, SAPS and OSF. Intensive Care Medicine, v. 21, n. 4, p. 356-360, Apr. 1995. FRANÇA, J. L.; VASCONCELLOS, A. C. Manual para normalização de publicações técnico-científicas. Belo Horizonte: Editora UFMG, 2008. 255 p. FREITAS, F. G. R. et al. The impact of duration of organ dysfunction on the outcome of patients with severe sepsis and septic shock. Clinics, n. 64, p. 483- 488, Maio 2008. FRIES, M. et al. Levosimendan but not norepinephrine improves microvascular oxygenation during experimental septic shock. Critical Care Medicine, v. 36, n. 6, p. 1886-1891, June 2008. GONZALES E. R.; KANNEWURF B. S.; HESS M. L. Inotropic therapy and the critically ill patient. In: SHOEMAKER, W. C. et al. Textbook of critical care. Philadelphia: W. B. Saunders Company, 2000. p. 1123-1130. GRADE working group. Grading quali ty of evidence and strength of recommendat ions. Brit ish Medical Journal, n. 328, p. 1490-1497, June 2004 GRIESDALE et al. Intensive insulin therapy and mortal ity among crit ically i l l pat ients: a meta-analysis including NICE-SUGAR study data. CMAJ , v. 180, n. 8, p. 821-827. Apr. 2009. GROSS, P. A. et al. Comparison of severity of illness indicators in an intensive care unit. Archives of Internal Medicine, v. 151, n. 11, p. 2201-2205, Nov. 1991. GUÉRIN J. P. et al. Effects of dopamine and norepinephrine on systemic and hepatosplanchnic hemodynamics, oxygen exchange, and energy. Shock, v. 23, n. 1, p. 18-24, Jan. 2005. 142 HEBERT, P. C. et al. A simple multiple system organ failure scoring system predicts mortality of patients who have sepsis syndrome. Chest, v. 104, n. 7, p. 230-235, July 1993. HERNANDEZ, G. et al. Management of septic shock with a norepinephrine-based haemodynamic algorithm. Resuscitation, v. 66, n. 1, p. 63-69, July 2005. HERSCH, M.; ELSTEIN, D.; ZIMRAN, A. Use of the APACHE II severity score in an Israeli GICU. Critical Care Medicine, v. 30, n.11, p. 851-851, Nov. 1994. HOFFMAN B. B.; LEFKOWITZ R. J. Catecolaminas, drogas simpaticomiméticas e antagonistas dos receptors adrenérgicos. In: HARDMAN, J. G. et al. As bases farmacológicas da terapêutica. Rio de Janeiro: Mc Graw-Hill, 2006. p. 146-182. HOLMES, C. L. Vasoactive drugs in the intensive care unit. Current Opinion in Critical Care, v. 11, n, 5, p. 413-417, Oct. 2005. HOTCHKISS, R. S.; KARL, I. E. The pathophysiology and treatment of sepsis. The New England Journal of Medicine, v. 348, n. 2, p. 138-150, Jan. 2003. JIMENEZ E. J. Shock. In: CIVETTA, J. M.; TAYLOR, R. W.; KIRBY, R. R. Critical Care. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997. p. 359-387. KASINSKI, N. et al. Drogas vasoativas. In: KNOBEL, E. Condutas no paciente crítico. São Paulo: Atheneu, 2006. p. 111-133. KNAUSS, W. A. et al. APACHE - acute physiology and chronic health evaluation: a physiologically based classif ication system. Critical Care Medicine, v. 9, n. 8, p. 591-597, Aug. 1981. KNAUSS, W. A. et al. APACHE II: a severity of disease classif ication system. Critical Care Medicine, v. 13, n. 10, p. 818-828, Oct. 1985. KNAUSS, W. A. et al. The SUPPORT prognostic Model. Annals of Internal Medicine, v. 122, n. 3, p. 191-203, Feb. 1995. KONOPAD, E. et al. Quality of life measures before and one year after admission to an intensive care unit. Critical Care Medicine, v. 23, n. 10, p. 1653-1659, Oct. 1995. KREJCI, V.; HILTEBRAND, L. B.; SIGURDSSON G. H. Effects of epinephrine, norepinephrine, and phenylephrine on microcirculatory blood flow in the gastrointestinal tract in sepsis. Critical Care Medicine, v. 34, n. 5, p. 1456-1463, May 2006. LANGE, M. et al. Hemodynamic effects of titrated norepinephrine in healthy versus endotoxemic sheep. Journal of Endotoxin Research, v. 13, n.1, p. 53-57, 2007. LANGE, M; MORELLI, A.; WESTPHAL, M. Inhibition of potassium channels in critical illness. Current Opinion in Anaesthesiology, v. 21, n. 2, p. 105-110, Apr. 2008. LAUZIER, F. et al. Vasopressin or norepinephrine in early hyperdynamic septic shock: a randomized clinical trial. Intensive Care Medicine, v. 32, n. 11, p. 1782- 1789, Nov. 2006. 143 LE GALL, J-R. et al. Customized probability models for early severe sepsis in adult intensive care patients. JAMA, v. 273, n. 8, p. 644-650, Feb. 1995. LEMESHOW, S. et al. A comparison of methods to predict mortality of intensive care unit patiens. Critical Care Medicine, v. 15, n. 8, p. 715-722, Aug. 1987. LEITE, A. S. Morbi-mortalidade de pacientes com choque séptico tratados com doses elevadas de noradrenalina no Centro de Tratamento Intensivo do Hospital Militar de Minas Gerais. Orientador: José Carlos Serufo. 2004. 155 f. Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde – Infectologia e Medicina Tropical) – Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, 2004. LEONE, M. et al. A reappraisal of isoproterenol in goal-directed therapy of septic shock. Shock, v. 26, n. 4, p. 353-357, Oct. 2006. LEONE, M; MARTIN, C. Vasopressor use in septic shock: an update. Current Opinion in Anaesthesiology, v. 21, n. 2, p. 141-147, Apr. 2008. LEVY, M. M. et al. International Sepsis Definitions Conference. Intensive Care Medicine, v. 29, n. 4, p. 530-538, Apr. 2003. LEVY, B. Bench-to-bedside review: Is there a place for epinephrine in septic shock? Critical Care, v. 9, n. 6, p. 561-565, 2005. LEVY, B. et al. Cardiovascular response to dopamine and early prediction of outcome in septic shock: a prospective multiple-center study. Critical Care Medicine, v. 33, n. 10, p. 2172-2177, Oct. 2005. LIN, I. Y. et al. Low plasma vasopressin/norepinephrine ratio predicts septic shock. American Journal of Emergency Medicine, v. 23, n. 6, p. 718-724, Oct. 2005. LLEWELYN, M.; COHEN, J. Diagnosis of infection in sepsis. Intensive Care Medicine, v. 27, s. 1, p. S10-S33, Feb. 2001. LUCAS, C. E. A. A new look at dopamine and norepinephrine for hyperdynamic septic shock. Chest, v. 105, n. 1, p. 7-8, Jan. 1994. MARIK, P. E. Renal dose norepinephrine! Chest, v. 126, n. 2, p. 335-337, Aug. 2004. MARSHALL, J. C. et al. Multiple Organ Disfunction Score: A reliable descriptor of a complex clinical outcome. Critical Care Medicine, v. 23, n. 10, p. 1638-1652, Oct. 1995. MARTIN, C. et al. Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock? Chest, v. 103, n. 6, p. 1826-1831, June 1993. MARTIN, C. et al. Effects of norepinephrine plus dobutamine or norepinephrine alone on left ventricular performance of septic shock patients. Critical Care Medicine, v. 27, n. 9, p. 1708-1713, Sept. 1999. MARTIN, C. et al. Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock. Critical Care Medicine, v. 28, n. 8, p. 2758-2765, Aug. 2000. 144 MICEK, S. T. et al. Addition of vasopressin to norepinephrine as independent predictor of mortality in patients with refractory septic shock: an observational study. Surgical Infections, v. 8, n. 2, p. 189-200, Apr. 2007. MONNET, X. et al. Rapid and beneficial hemodynamic effects of activated protein C in septic shock patients. Intensive Care Medicine, v. 31, n. 11, p. 1573-1576, Nov. 2005. MORIMATSU, H. et al. Early and exclusive use of norepinephrine in septic shock. Resuscitation, v. 62, n. 2, p. 249-254, Aug. 2004. MUCKART, D. J.; BHAGWANJEE, S. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference. definitions of the systemic inflammatory response syndrome and allied disorders in relation to critically injured patientes. Critical Care Medicine, v. 25, n. 11, p. 1789-1795, Nov. 1997. NATALINI, G. et al. Norepinephrine and metaraminol in septic shock: a comparison of the hemodynamic effects. Intensive Care Medicine, v. 31, n. 5, p. 634-637, May. 2005. NICE-SUGAR (The NICE-SUGAR Study Investigators). Intensive versus conventional glucose control in critically ill patiens. The New England Journal of Medicine, v. 360, n. 13, p 1283-1297, Mar. 2009 NISKANEN, M. et al. Five-year survival after intensive care - comparison of 12.180 patients with the general population. Critical Care Medicine, v. 24, n. 12, p. 1962-1967, dec. 1996. OLIVEIRA, M. M. O. et al. Influência da noradrenalina na mortalidade dos idosos com choque séptico / Norepinephrine influence on mortality in elderly with septic shock. Rev. SOCERJ, v. 18, n. 3, p. 254-260, Maio-Junho 2005 PARKER M. M.; FINK M. P. Septic Shock. In: IRWIN, R. S.; RIPPE, J. M. Intensive Care Medicine. Boston: Litthe, Brown and Company, 2003. p. 1886- 1899. PATEL, G. P.; BALK, R. A. Choice of vasopressor in septic shock: does it matter? Critical Care, v. 11, n. 6, p. 174, 2007. PÓVOA, P. R. et al. Influence of vasopressor agent in septic shock mortalty. Results from the Portuguese Community-acquired Sepsis Study (SACiUCI study). Critical Care Medicine, v. 37, n. 2, p. 736-740, Feb. 2009. REDL-WENZL, E. M. et al. The effects of norepinephrine on hemodynamics and renal function in severe septic shock states. Intensive Care Medicine, v. 19, n. 2, p. 151-154, Feb. 1994. REINHART, K.; SAKKA, S. G.; MEIER-HELLMANN, A. Haemodynamic management of a patient with septic shock. European Journal of Anaesthesiology, v, 17, p. 6-17. 2000. RIVERS, E. et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. The New England Journal of Medicine, v. 345, n. 8, p. 1368- 1377, Nov. 2001. 145 ROGERS, J.; FULLER, H. D. Use of daily Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II scores to predict individual patient survival rate. Critical Care Medicine, v. 22, n. 9, p. 1402-1405, Sept. 1994. ROWAN, K. M. et al. Intensive Care Society's Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) study in Britain and Ireland: A prospective, multicenter, cohort study comparing two methods for predicting outcome for adult intensive care patients. Critical Care Medicine, v. 22, n. 9, p. 1392-1401, Sept. 1994. RUDIS, M. I.; BASHA, M. A.; ZAROWITZ, B. J. Is it time to reposition vasopressors and inotropes in sepsis? Critical Care Medicine, v. 24, n. 3, p. 525- 537, Mar. 1996. RUSSELL, J. A. et al. Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock.The New England Journal of Medicine, v. 358, n.9, p. 877-887, Feb. 2008. RUSSELL, J. A. The current management of septic shock. Minerva Med, v. 99, n. 5, p. 431-458, Oct. 2008. SALES JÚNIOR, J. A. L. et al. Sepse Brasil: estudo epidemiológico da sepse em unidades de terapia intensiva brasileiras. Revista Brasileira de Terapia Intensiva, v. 18, n. 1, p. 9-17, Janeiro-Março 2006. SALGADO, D. R.; VERDEAL, J. C.; ROCCO, J. R. Adrenal function testing in patients with septic shock. Critical Care, v. 10, n. 5, p. 149, 2006. SCHALLER, G. et al. Effects of N-acetylcysteine against systemic and renal hemodynamic effects of endotoxin in healthy humans. Critical Care Medicine, v. 35, n. 8, p. 1869-75, Aug. 2007. SCHEREUDER, W. O. et al. Effect of dopamine vs norepinephrine in septic shock. Emphasis on right ventricular performance. Chest, v. 95, n. 6, p. 1282- 1288, June 1989. SCHOENBERG, M. H.; WEISS, M.; RADERMACHER, P. Outcome of patients with sepsis and septic shock after ICU treatment. Langenbeck's Archives of Surgery, v. 383, p. 44-48, 1998. SICIGNANO, A. et al. The influence of length of stay in the ICU on power of discrimination of a multipurpose severity score (SAPS). Intensive Care Medicine, v. 22, n. 10, p. 1048-1051, Oct. 1996. SOUSA, J. M. A. et al. Síndrome da disfunção apical reversível (Takotsubo). Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 84, n. 4, p. 340-342, Abril 2005. SPRUNG et al. Hydrocort isone therapy for pat ients with septic shock. The New England Journal of Medicine, v. 358, n. 2, p. 111-124, Jan. 2008. TREGGIARI, M. M. et al. Effect of increasing norepinephrine dosage on regional blood flow in a porcine model of endotoxin shock. Critical Care Medicine, v. 30, n. 6, p. 1334-1339, June 2002. VAN DEN BERGHE, G. et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. The New England Journal of Medicine, n. 345, p. 1359-1367, 2001. 146 VINCENT, J-L. Dear SIRS, I'm sorry to say that I don't like you… Critical Care Medicine, v. 25, n. 2, p. 372-374, Feb. 1997. VINCENT, J-L. Steroids in sepsis: another swing of the pendulum in our clinical trials. Critical Care, v. 12, n. 2, p. 426, Apr. 2008. WHEELER, A. P.; BERNARD, G. R. Treating patients with severe sepsis. The New England Journal of Medicine, v. 340, n. 3, p. 207-214, Jan. 1999. VARPULA, M. et al. Mixed venous oxygen saturation cannot be estimated by central venous oxygen saturation in septic shock. Intensive Care Medicine, v. 32, n. 9, p. 1336-1343, Sept. 2006. 147 APÊNDICES APÊNDICE A – TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO TERMO DE CONSENTIMENTO: TERMO DE CONSENTIMENTO PÓS-INFORMADO, CONFORME ARTIGOS 10 E 11 DA RESOLUÇÃO NÚMERO 1 DE 13/06/1988 DO CONSELHO NACIONAL DE SAÚDE. Informações aos pacientes, familiares ou responsáveis, quanto aos objetivos do estudo e sobre a importância de se acompanhar a evolução de pacientes com choque séptico tratados em Unidades de Terapia Intensiva.  Os participantes não serão submetidos a nenhum procedimento adicional em função do estudo em pauta. O tratamento e exames complementares a serem realizados serão aqueles já habituais do Hospital, conforme protocolo próprio de cada Instituição.  Os resultados do estudo serão sigilosos e divulgados apenas em veículos científicos, sem a identificação dos pacientes e Hospitais envolvidos. Declaro que fui suficientemente informado(a) a respeito dos objetivos do estudo. Declaro ainda, que concordo em participar da investigação, e que não recebi qualquer tipo de pressão para que isto ocorresse e que os custos dos exames eventualmente necessários não serão de minha responsabilidade. Estou ciente de que tenho a liberdade de desistir, a qualquer momento, de colaborar voluntariamente com o estudo em curso e que não receberei qualquer pagamento pela minha colaboração voluntária. Belo Horizonte, _____ de ________________ de 200__. _____________________________________________ Nome do paciente _____________________________________________ Assinatura do paciente ou responsável Nº. CI: ________________________ NOME: __________________________________________________________ RELAÇÃO COM O PACIENTE: _______________________________________ ENDEREÇO DO PACIENTE: _____________________________________________________________________________________________________ _______________________________________ TELEFONES DE CONTATO: ___________________________________________ 148 APÊNDICE B – PROTOCOLO DE COLETA DE DADOS PROTOCOLO DE COLETA DE DADOS - FASE HOSPITALAR HOSPITAL: ________________________________________________________ NOME: ____________________________________________________________ 1- NÚMERO: ________ 2- REGISTRO: ________________ 3- SEXO: ____ M(1) ____F(2) 4- IDADE:______ anos. 5- DOENÇAS DE BASE: DOENÇAS DE BASE: 1ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL 2AIDS 3ALCOOLISMO 4ARTRITE REUMATÓIDE 5DEMENCIA CEREBRAL 6DIABETES 7DPOC 8HIPERTENSAO 9HIPOTIREOIDISMO 10INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA 11INSUFICIENCIA CORONARIANA 12INSUFICIENCIA RENAL CRONICA 13INSUFICIÊNCIA VASCULAR PERIFÉRICA 14NEOPLASIA MALIGNA 15OUTROS: _____________________________________ 6- Data da Internação Hospitalar: ____ /____ / ________ 7- Data da Internação na UTI: ____ /____ / ________ HORA: ___:___ 8- Data da Alta da UTI: ____ / ____ / _______ HORA: ___:___ 9- Data da Alta Hospitalar: ____ / ____ / ________ 10- Hemodiálise : ___ Sim (1) ___Não (2) 11- Data do Início: _____/_____/______ 12- Data do término: _____/_____/________ INVASÃO: 13- Cateter Venoso Central 1: ___Sim (1) ___Não (2) 14- Instalação: ____ / ____ / _______ 15- Retirada: ____ / ____ / _______ 16- Cateter Venoso Central 2: ___Sim (1) ___Não (2) 17- Instalação: ____ / ____ / _______ 18- Retirada: ____ / ____ / _______ 19- Pressão Intra-Arteria (Pia) 1: ___Sim (1) ___Não (2) 20- Instalação: ____ / ____ / _______ 21- Retirada: ____ / ____ / _______ 22- Pressão Intra-Arterial(Pia)2: ___Sim (1) ___Não (2) 23- Instalação: ____ / ____ / _______ 24- Retirada: ____ / ____ / _______ 25- Cateter de artéria pulmonar 1: ___Sim (1) ___Não (2) 26- Instalação: ____ / ____ / _______ 27- Retirada: ____ / ____ / _______ 28- Cateter de artéria pulmonar 2: ___Sim (1) ___Não (2) 29- Instalação: ____ / ____ / _______ 30- Retirada: ____ / ____ / _______ 31- Ventilação Artificial 1: ___Sim (1) ___Não (2) 32- Instalação: ____ / ____ / _______ 33- Retirada: ____ / ____ / _______ 34- Ventilação Artificial 2: ___Sim (1) ___Não (2) 35- Instalação: ____ / ____ / _______ 36- Retirada: ____ / ____ / _______ 1 ____ 2 ________ 3 __ 4 ___ 5 __ __ __ __ __ 6 __ / __ / ____ 7 __ / __ / ____ 8 __ / __ / ____ 9 __ / __ / ____ 10 __ 11 __ / __ / ____ 12 __ / __ / ____ 13 __ 14 __ / __ / ____ 15 __ / __ / ____ 16 __ 17 __ / __ / ____ 18 __ / __ / ____ 19 __ 20 __ / __ / ____ 21 __ / __ / ____ 22 __ 23 __ / __ / ____ 24 __ / __ / ____ 25 __ 26 __ / __ / ____ 27 __ / __ / ____ 28 __ 29 __ / __ / ____ 30 __ / __ / ____ 31 __ 32 __ / __ / ____ 33 __ / __ / ____ 34 __ 35 __ / __ / ____ 36 __ / __ / ____ 37 __,__ 38 ___ 39 ___ 40 __ 41 ___ 42 ___ 43 ___ 44 _,__ 45 ___ 46 _,__ 47 __,__ 48 __ 49 ____ 50 __ 51 __ 52 __ 53 __ 54 __ 55 __ 56 __ 57 __ 58 __ 59 __ 60 __ 149 ÍNDICE DE APACHE II NA ADMISSÃO: TOTAL = ______ 37- Temperatura axilar: ____,___ O C 38- PA média: _______ mmHg 39- FC: _______ bpm 40- FR: ______ irpm 41- FiO2: ______ % 42- PaO2: ______ mmHg 43- PaCO2: ______ mmHg 44- PH arterial: ___,______ 45: Sódio sérico: ______ mMol/l 46: Potássio sérico: ___,_____ mMol/l 47: Creatinina Sérica: __,____ mg/dl 48: Hematócrito: ______ % 49: Leucócitos totais: __________ / mL 50: Escala de coma de Glasgow: _____ 51: Pós-operatório de cirurgia eletiva: ___ sim(1) ___não(2) 52: Cirurgia de urgência: ___sim(1) ___não(2) 53- Insuficiência renal crônica: __sim(1) __não(2) 54- Presença de insuficiência orgânica grave ou imunosupressão *: __ sim(1) ___não(2) 55- MOTIVO DA INTERNAÇÃO EM UTI : __________________________________________________ 56- DESFECHO NA UTI : ____óbito(1) ___alta(2) __transferência para outra UTI (3) Causa mortis: _____________________ 57- DESFECHO NO HOSPITAL : ____óbito(1) ___alta(2) __transferência para outro hospital(3) Causa mortis: _______________ 58- COMPLICAÇÃO APÓS ALTA DA UTI **: ___ 59-Estatura (cm):_________________ 60-Provável sítio da Sepse CARACTERIZAÇÃO DO CHOQUE SÉPTICO NO MOMENTO DE SEU DIAGNÓSTICO: Temperatura corporal maior que 38 o C ou menor que 36 o C . Freqüência cardíaca maior que 90 bpm. Taquipnéia com freqüência respiratória maior que 20 irpm ou PaCO2 < 32 mmHg ou estar em ventilação artificial Leucocitose maior que 12.000 ou leucopenia menor que 4.000 ou desvio para esquerda (mais de 10% de neutrófilos imaturos). EVOLUÇÃO DA CREATININA SÉRICA: DIA DE UTI VALOR (mg/dl) DIA DE UTI VALOR (mg/dl) DIA DE UTI VALOR (mg/dl) 1 11 21 2 12 22 3 13 23 4 14 24 5 15 25 6 16 26 7 17 27 8 18 28 9 19 29 10 20 30 0ABDOMINAL 1PELE E PARTES MOLES 2PULMONAR 3URINARIO 4AUSÊNCIA DE INFECÇÃO 5DESCONHECIDO 6OUTRO 150 Este caso deve ser excluído porque o paciente usou noradrenalina para: ____ Choque Exclusivamente Cardiogênico. ____ Choque Exclusivamente Hipovolêmico. ____ Choque Exclusivamente Neurogênico. ____ Outro Motivo: ____________________________________________ OBSERVAÇÕES: _____________________________________________________________________ _____________________________________________________________________ _____________________________________________________________________ ____________________________________________________________________ * insuficiência orgânica grave: - hepática: cirrose, hipertensão portal, insuficiência hepática, encefalopatia, coma hepático. - Cardiovascular: classe IV de NYHA. - Respiratório: DPOC com dispnéia aos mínimos esforços, hipóxia crônica, hipercapnia, policitemia secundária, hipertensão pulmonar maio que 40 mmHg ou dependência de respirador. - Renal: em diálise cronicamente. Imunosupressão: - quimioterapia. - Radiação. - Corticoterapia em altas doses. - Leucemia. - Linfoma. - AIDS. ** colocar o código da complicação após alta da UTI (se for “outra”, discriminá-la). ______________________________________ _______________________________ RESPONSÁ VEL PELA COLETA DOS DADOS COORDENADOR DA UTI EMPREGO DE CORTICÓIDE: ____ SIM ____ NÃO ____ HIDROCORTISONA ____ METILPREDNISOLONA ____ DEXAMETASONA ____ OUTRO: _____________________ DOSE: ________ mg /dia DATA DO INÍCIO: ______ / _______ / __________ DATA DA SUSPENSÃO: ______ / _______ / __________ 151 APÊNDICE C – PROTOCOLO PARA VERIFICAÇÃO DE DOSE DE MEDICAMENTOS DE INFUSÃO CONTÍNUA ampolas/ ml de HORA INFUSÃO (ml/hora) HORA INFUSÃO (ml/hora) HORA INFUSÃO (ml/hora) 07:00 07:00 07:00 08:00 08:00 08:00 09:00 09:00 09:00 10:00 10:00 10:00 11:00 11:00 11:00 12:00 12:00 12:00 13:00 13:00 13:00 14:00 14:00 14:00 15:00 15:00 15:00 16:00 16:00 16:00 17:00 17:00 17:00 18:00 18:00 18:00 19:00 19:00 19:00 20:00 20:00 20:00 21:00 21:00 21:00 22:00 22:00 22:00 23:00 23:00 23:00 0:00 0:00 0:00 01:00 01:00 01:00 02:00 02:00 02:00 03:00 03:00 03:00 04:00 04:00 04:00 05:00 05:00 05:00 06:00 06:00 06:00 CONTROLE DA DOSE DE _________________________: Preparo da _____________________: DATA: ___ / ___ / _____ DATA: ___ / ___ / _____ DATA: ___ / ___ / _____ 152 APÊNDICE D – PROTOCOLO PARA VERIFICAÇÃO DO BALANÇO HÍDRICO DIA CRISTALÓIDE COLÓIDE DIURESE OUTRAS PERDAS BALANÇO 1 * 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 * DIA 1: primeiro dia de uso da Noradrenalina, se for o primeiro dia de internação no CTI, ou até 48 horas anteriores à introdução da Noradrenalina, se esta não foi iniciada no dia da admissão no CTI. BALANÇO HÍDRICO 153 ANEXO APROVAÇÃO PELO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA DA UFMG