A new method for ligand-based virtual screening using linear algebra

Abstract

A triagem virtual baseada em ligantes de grandes bancos de dados moleculares pode auxiliar a reduzir custos com experimentos, ao filtrar e classificar compostos promissores numa etapa inicial do processo de desenvolvimento de novas drogas. No entanto, alguns métodos baseados em ligantes demonstram ser ineficazes quando aplicados em um grande número de características extraído de um diverso conjunto de dados. Propomos, nesta tese, um algoritmo de mineração de drogas que pode ser usado para selecionar ligantes e reposicionar fármacos já comercializados, a partir de qualquer conjunto de dados para qualquer alvo. O algoritmo Milk-Way combina métodos matemáticos e de regressão a fim de selecionar compostos promissores a partir de um elevado conjunto de dados e desbalanceado, sem o utilizar um grande infra-estrutura computacional. As principais vantagens do algoritmo Milk-Way são: não-recursivo e a utilização de mais características do que indivíduos no mesmo modelo. Para validar o algoritmo, utilizamos dados da literatura de ligantes conhecidos e comparamos o desempenho do Milk-Way com os métodos Máquina de Vetores de Suporte (SVM) e Floresta Aleatória (RF). Os conjuntos de dados escolhidos dos inibidores dos receptores de transcriptase reversa do HIV-1 mostraram que nosso algoritmo teve uma AUC (Área sob a Curva de Característica de Operação do Receptor) mais elevada, em relação ao SVM e RF. Também trabalhamos com 17 alvos de um banco de dados diferente para avaliar o novo algoritmo, que foram consistentes com o anterior, atingindo AUC=1.00. A seleção de características feita através do algoritmo Milk Way melhorou os valores de AUC do próprio, mas, também, a AUC de SVM e a Regressão Logística (LR). Além disso, foi realizada uma triagem virtual prospectiva utilizando a quinase dependente de ciclina tipo dois (CDK-2). O uso combinado das métricas do algoritmo e do atracamento molecular (DOCK6.8) sugeriu cinco fármacos promissores a serem reposicionados, das quais três já foram citados na literatura como possíveis inibidores da CDK-2. A fim de complementar a tese com uma técnica de triagem virtual baseada em estrutura, exploramos o espaço vetorial de alvos protéicos de fármacos aprovados. Esta última estratégia resultou em uma sugestão de tratamento para COVID-19, o tetraclorodecaoxido. O produto desta tese é o algoritmo Milk-Way e dois outros sub-produtos: um procedimento para a seleção de características e um modelo matemático de alvos protéicos de fármacos aprovados. Estes produtos resultaram em dois depósitos de patentes, uma publicação de artigo e um esboço de outro.