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Type: Tese de Doutorado
Title: Desenvolvimento de sistema biodegradável contendo bevacizumabe para inibição da neovascularização da córnea
Authors: Ana Elisa Reis Ferreira
First Advisor: Armando da Silva Cunha Junior
First Co-advisor: Silvia Ligorio Fialho
First Referee: Ricardo Geraldo de Sousa
Second Referee: Cintia Martins Fagundes Rezende
Third Referee: Sidney Nicodemos da Silva
metadata.dc.contributor.referee4: Juliana Barbosa Saliba
Abstract: A neovascularização ocular é a formação de novos vasos sanguíneos nos tecidos do olho e está envolvida em quase todas as principais doenças oculares. A neovascularização da córnea é uma complicação que pode levar à perda da visão e se desenvolve em resposta às inflamações, infecções, lesões, cirurgias, uso de lentes de contato, entre outras. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é um dos fatores mais importantes envolvidos na neovascularização da córnea, por isso inibidores do VEGF estão sendo cada vez mais utilizados. Entre eles o bevacizumabe, um anticorpo monoclonal anti-VEGF, que se liga a todas as isoformas de VEGF-A, tem demonstrado grande eficácia no tratamento da neovascularização, incluindo da córnea. A aplicação tópica de medicamentos é a forma de tratamento desejada para doenças no segmento anterior do olho, porém são necessárias repetidas administrações e elevadas concentrações do fármaco. Como alternativa a esses inconvenientes, sistemas de liberação prolongada estão sendo estudados. Assim, nesse trabalho foi desenvolvido, caracterizado e avaliado um sistema de liberação biodegradável, constituído por poliuretano derivado de poli (å-caprolactona) contendo bevacizumabe, para uso tópico. Para isso foi produzida uma dispersão aquosa de poliuretano contendo bevacizumabe que foi submetida a um processo de liofilização e prensagem. O sistema foi caracterizado e avaliado por microscopia eletrônica de varredura, análise térmica e infravermelho com transformada de Fourier. Adicionalmente, foram realizados estudos de liberação, degradação e toxicidade in vitro e avaliação da atividade antiangiogênica utilizando membrana corialantóica de embrião de galinha e na córnea de coelhos. Nos modelos avaliados os grupos tratados com o bevacizumabe (Avastin®) e com o sistema de poliuretano contendo bevacizumabe apresentaram resultados semelhantes em relação à inibição da neovascularização. No modelo da membrana corioalantóica de embrião de galinha, o grupo tratado com o sistema de poliuretano contendo bevacizumabe reduziu a angiogênese em 50,27%, em comparação com o grupo controle negativo. No modelo de neovascularização da córnea de coelhos, a densidade média do número de vasos/campo foi reduzida em 46,87%, considerando a análise imuno-histoquímica do Factor VIII no grupo tratado com o sistema de poliuretano contendo bevacizumabe, em comparação com o controle negativo. Em ambos os modelos, não houve diferença significativa entre o sistema de poliuretano contendo bevacizumabe e o grupo controle positivo, conduzindo a resultados semelhantes em relação à inibição da neovascularização.Os resultados obtidos mostram que foi possível obter um sistema de liberação contendo bevacizumabe por meio de métodos reprodutíveis que disponibilizam o fármaco na sua forma biologicamente ativa. Embora o sistema ainda precise de ajustes, tais como o aumento do tempo de liberação, ele pode ser considerado promissor para a incorporação de fármacos que precisam de cuidados especiais no preparo de sistemas, como baixas temperaturas, agitação leve e ausência de solventes orgânicos.
Abstract: Ocular neovascularization is the formation of new blood vessels in the tissues of the eye and is involved in nearly all major eye diseases. Corneal neovascularization is a complication that can lead to vision loss and develops in response to inflammation, infections, injuries, surgeries, use of contact lenses, among others. The vascular endothelial growth factor (VEGF) is one of the most important factors involved in corneal neovascularization. For this reason, the use of VEGFs inhibitors is on the rise. Among these, bevacizumab, an anti-VEGF monoclonal antibody that binds all isoforms of VEGF-A, has shown great efficacy in the treatment of neovascularization, including that of the cornea. The topical application of medicines is the desired treatment for diseases in the anterior segment of the eye; however, repeated administrations and high concentrations of the drug are necessary. As an alternative to these difficulties, extended-release systems are being studied. Therefore, in this work a biodegradable release system was developed, characterized, and evaluated consisting of polyurethane derived from poly (å-caprolactone) containing bevacizumab for topical use. An aqueous polyurethane dispersion containing bevacizumab was produced, submitted to a lyophilization process, and compressed. The system was characterized and evaluated by scanning electron microscopy, thermal analysis, and Fourier transform infrared spectroscopy. Moreover, release studies, in vitro degradation and toxicity, and the evaluation of antiangiogenic activity using chick embryo chorioallantoic membrane and rabbit cornea were performed. In the evaluated models, the use of bevacizumab (Avastin®) and the bevacizumab-loaded polyurethane device led to similar results regarding neovascularization inhibition. In the chorioallantoic membrane model, the bevacizumab-loaded polyurethane device reduced angiogenesis by 50.27% when compared to the negative control group. In the rabbit model of corneal neovascularization, the mean density of vessels/field was reduced by 46.87% considering Factor VIII immunohistochemistry picture analysis in the bevacizumab-loaded polyurethane device group as compared to the negative control sections. In both models, no significant difference could be identified between the bevacizumab-loaded polyurethane device and the positive control group, leading to similar results regarding neovascularization inhibition. The results show that it was possible to obtain a release system containing bevacizumab through reproducible methods that provide the drug in its biologically active form. Although the system still needs adjustments, such as increasing the release time, it can be considered promising for the incorporation of drugs that need special care in the preparation of systems, such as low temperatures, mild shaking, and the absence of organic solvents.
Subject: Córnea Doenças Tratamento
Medicamentos
Bevacizumabe
Neovascularização
Tecnologia farmaceutica
Olhos Doenças
language: Português
Publisher: Universidade Federal de Minas Gerais
Publisher Initials: UFMG
Rights: Acesso Aberto
URI: http://hdl.handle.net/1843/EMCO-9RGFN3
Issue Date: 30-Apr-2014
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