Padrões de disparo e sincronizaçãoem um modelo para atividades epileptiformes não sinápticas.

Abstract

Atividades epileptiformes (AEs) se caracterizam pela hiperexcitabilidade e alto sincronismo entre descargas neuronais. No início dos anos 80, demonstrou-se que é possível induzir AEs em ambientes onde a concentração de cálcio extracelular é reduzida a ponto de bloquear a transmissão por sinapses químicas. Desta forma, os mecanismos não-sinápticos (MNs) seriam responsáveis pela geração e sustentação das AEs nessas condições. MNSs têm como exemplos o acoplamento por gap junctions (GJs) e as variações das concentrações iônicas (CIs) intra e extracelulares. Durante as AEs, as CIs variam intensamente, especialmente a concentração de potássio extracelular ([K+]o). O aumento de [K+]o, devido aos intensos disparos neuronais, ativa uma série de processos os quais afetam as AEs. Uma pergunta que se coloca é se a variação das CIs extracelulares, principalmente de [K+]o também atua sobre a interação por GJs. Para examinar como o acoplamento por GJs modulado pela dinâmica das CIs extracelulares, influencia os padrões de disparo e de sincronização utilizamos a versão modificada de um modelo, desenvolvido por Almeida e colaboradores, que simula AEs não-sinápticas. O modelo usa uma rede tridimensinal de compartimentos, cada qual contendo um corpo celular e uma célula glial cercados por espaço extracelular. Esta rede representa a camada granular do giro dentado do hipocampo de ratos, com AEs induzidas pelo protocolo alto-K+ e zero-Ca2+ in vitro. O modelo também incorpora um conjunto de proteínas transportadoras iônicas à membrana neuronal, bem como um sistema de recaptação por glias. A corrente por GJs depende das concentrações iônicas intracelulares dos neurônios conectados, ao contrário da abordagem tradicional, a qual trata GJs como reistores ôhmicos. Modulamos as concentrações iônicas extracelulares usando a tortuosidade do meio extracelular e o número de compartimentos do modelo. Tortuosidade é um parâmetro que representa o impedimento à difusão pela presença de obstáculos. Variamos a força do acoplamento por GJs, sob valores distintos de tortuosidade, estudando as alterações nos disparos e sincronização resultantes. Utilizamos a faixa fisiológica de tortuosidade, bem como um intervalo não-fisiológico para estudar a hipótese de difusão iônica quase nula. Também estudamos o caso de interação nula por GJs, avaliando como o acoplamento pelas CIs extracelulares, isoladamente, altera as descargas neuronais e as correlações temporais. Analisamos as mudanças dos padrões de disparo pela inspeção qualitativa dos potenciais transmembrânicos e pelo cálculo de períodos e freqüências das oscilações lentas e dos potenciais de ação nos bursts epileptiformes. Também inspecionamos potenciais de campo extracelulares, para observar a ocorrência de population spikes, uma marca registrada da alta correlação temporal entre as descargas neuronais. Avaliamos os níveis de sincronização na rede empregando uma análise de sincronização de fase. Esta análise permite estudar sincronização em escalas de tempo distintas. As simulações mostram que as CIs extracelulares, especialmente [K+]o, modulam o acoplamento por GJs provocando alterações nas freqüências de disparo e nos níveis de sincronização. Eliminando a interação por GJs, ainda há alteração das freqüências de disparo e dos índicies de sincronização. Mas neste caso há sincronização entre oscilações lentas.