Avaliação de uma molécula com atividade antileishmanial para emprego no tratamento contra as leishmanioses
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Resumo
As estratégias terapêuticas contra as leishmanioses devem ser melhoradas, haja vista que os fármacos disponíveis apresentam problemas como toxicidade, alto custo e/ou crescente resistência dos parasitos. Assim, a pesquisa e descoberta de novos compostos antileishmaniais que apresentem atividade contra Leishmania spp., mas baixa toxicidade para os hospedeiros mamíferos, tornam-se desejáveis. Neste trabalho, um derivado da naftoquinona denominado Flau-A ou 2-(2,3,4-tri-O-acetil-6-desoxi-β-L-galactopiranosiloxi)-1,4-naftoquinona foi avaliado contra promastigotas e amastigotas de Leishmania amazonensis e L. infantum, espécies causadoras de leishmanioses tegumentar e visceral, respectivamente, nas Américas. Os resultados mostraram que Flau-A foi eficaz contra as formas dos parasitos, e apresentou baixa toxicidade para células de camundongos e humanos, com melhores resultados que a anfotericina B, usada como controle. O mecanismo de ação mostrou que a molécula atuou na mitocôndria dos parasitos causando sua morte, e o tratamento de macrófagos infectados e a inibição da infecção usando parasitos pré-incubados mostraram o potencial terapêutico in vitro da mesma. Então, a eficácia in vivo da molécula foi avaliada em modelo murino infectado com L. amazonensis ou L infantum, sob a forma livre ou incorporada em um sistema de micelas formadas de Poloxâmero P407 (Flau-A/M). Os resultados mostraram que o tratamento com Flau-A ou Flau-A/M reduziu o diâmetro médio das lesões causadas por L. amazonensis e a carga parasitária na lesão (L. amazonensis), fígado, baço, linfonodos drenantes e medula óssea; quando comparados aos demais grupos. Tais animais desenvolveram uma resposta imune do tipo Th1 específica aos parasitos, com níveis elevados de IFN-gama, IL-12, TNF-α, GM-CSF, além de anticorpos IgG2a, associados a baixos níveis IL-4, IL-10 e anticorpos IgG1. Esses animais também apresentaram baixa toxicidade, quando comparado aos demais grupos. Flau-A/M foi mais efetiva que a molécula livre na resposta terapêutica contra as duas espécies de Leishmania. Desta forma, a composição micelar poderia ser considerada como candidata terapêutica para o tratamento contra as leishmanioses.
Abstract
Therapeutic strategies against leishmaniasis must be improved, given that the drugs present problems such as toxicity, high cost and/or increasing of parasites resistance. Thus, the research and discovery of new antileishmanial compounds that have activity against Leishmania spp., but low toxicity to mammalian hosts, become desirable. In this study, a naphthoquinone derivative called Flau-A or 2- (2,3,4-tri-O-acetyl-6-deoxy-β-L-galactopyranosyloxy) -1,4-naphthoquinone was evaluated against promastigotes and amastigotes of Leishmania amazonensis and L. infantum, species that cause cutaneous and visceral leishmaniasis, respectively, in Americas. The results showed that Flau-A was effective against parasites forms and presented low toxicity for mice and humans cells, with better results than amphotericin B, used as a control. The mechanism of action showed that the molecule acted in parasites mitochondria causing its death, and the treatment of infected macrophages and the inhibition of infection using pre-incubated parasites showed its therapeutic potential in vitro. Then, the in vivo efficacy of molecule was evaluated in a murine model infected with L. amazonensis or L. infantum, either in the free form or incorporated in a system of micelles formed from Poloxamer P407 (Flau-A / M). The results showed that treatment with Flau-A or Flau-A/M reduced the average diameter of the lesions caused by L. amazonensis and the parasitic load on the lesion (L. amazonensis), liver, spleen, draining lymph nodes and bone marrow; when compared to the other groups. Such animals developed a specific Th1 immune response to parasites, with high levels of IFN-gamma, IL-12, TNF-α, GM-CSF, in addition to IgG2a antibodies, associated with low levels IL-4, IL-10 and IgG1 antibodies. These animals also showed low toxicity, when compared to the other groups. Flau-A/M was more effective than the free molecule in the therapeutic response against the two species of Leishmania. Thus, the micellar formulation could be considered as a therapeutic candidate for the treatment against leishmaniasis.
Assunto
Leishmaniose, Leishmania, Naftoquinonas., Vacinas contra Leishmaniose, Nanotecnologia, Dissertação Acadêmica
Palavras-chave
Flau-A, Tratamento, toxicidade, anfotericina B;, micelas.