UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS FACULDADE DE FARMÁCIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICAMENTOS E ASSISTÊNCIA FARMACÊUTICA LÍVIA PENA SILVEIRA ANÁLISE DE DUAS MEDIDAS INDIRETAS DE ADESÃO AO TRATAMENTO EM PACIENTES COM MIELOMA MÚLTIPLO EM USO DE IMUNOMODULADORES Belo Horizonte 2020 LÍVIA PENA SILVEIRA ANÁLISE DE DUAS MEDIDAS INDIRETAS DE ADESÃO AO TRATAMENTO EM PACIENTES COM MIELOMA MÚLTIPLO EM USO DE IMUNOMODULADORES Belo Horizonte 2020 Dissertação a ser apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicamentos e Assistência Farmacêutica da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais, como requisito parcial à obtenção do grau de Mestra em Medicamentos e Assistência Farmacêutica. Orientador: Prof. Dr. Adriano Max Moreira Reis Coorientadora: Profª. Drª. Cristiane Aparecida Menezes de Pádua . Silveira, Lívia Pena. S587a Análise de duas medidas indiretas de adesão ao tratamento em pacientes com mieloma múltiplo em uso de imunomoduladores / Lívia Pena Silveira. – 2020. 115 f. : il. Orientador: Adriano Max Moreira Reis. Coorientadora: Cristiane Aparecida Menezes de Pádua. Dissertação (mestrado) – Universidade Federal de Minas Gerais, Faculdade de Farmácia, Programa de Pós-Graduação em Medicamentos e Assistência Farmacêutica. 1. Câncer – Tratamento – Teses. 2. Neoplasias hematológicas – Teses. 3. Mieloma múltiplo – Teses. 4. Agentes antineoplásicos – Teses. 5. Adesão à medicação – Teses. 6. Imunomodulação – Teses. I. Reis, Adriano Max Moreira. II. Pádua, Cristiane Aparecida Menezes de. III. Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Farmácia. IV. Título. CDD:616.99419 Elaborado por Darlene Teresinha Schuler – CRB-6/1759 21/07/2020 SEI/UFMG - 0174258 - Folha https://sei.ufmg.br/sei/controlador.php?acao=documento_imprimir_web&acao_origem=arvore_visualizar&id_documento=193493&infra_sistema=100000100&infra_unidade_atual=110001434&infra_hash=65be67720… 1/2 UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS FACULDADE DE FARMÁCIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICAMENTOS E ASSISTÊNCIA FARMACÊUTICA FOLHA DE APROVAÇÃO ANÁLISE DE DUAS MEDIDAS INDIRETAS DE ADESÃO AO TRATAMENTO EM PACIENTES COM MIELOMA MÚLTIPLO EM USO DE IMUNOMODULADORES LÍVIA PENA SILVEIRA Dissertação submetida à Banca Examinadora designada pelo Colegiado do Programa de Pós-Graduação em MEDICAMENTOS E ASSISTENCIA FARMACEUTICA, como requisito para obtenção do grau de Mestra em MEDICAMENTOS E ASSISTÊNCIA FARMACÊUTICA, área de concentração MEDICAMENTOS E ASSISTÊNCIA FARMACÊUTICA. Aprovada em 20 de julho de 2020, pela banca constituída pelos membros: Prof. Adriano Max Moreira Reis - Orientador (FAFAR-UFMG) Profa. Cris�ane Aparecida Menezes de Pádua - Coorientadora (FAFAR-UFMG) Profa. Maria Auxiliadora Parreiras Mar�ns (FAFAR-UFMG) Profa. Liliana Ba�sta Vieira (Universidade Federal de Alfenas - UNIFAL) Profa. Elisângela da Costa Lima (Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ). 21/07/2020 SEI/UFMG - 0174258 - Folha https://sei.ufmg.br/sei/controlador.php?acao=documento_imprimir_web&acao_origem=arvore_visualizar&id_documento=193493&infra_sistema=100000100&infra_unidade_atual=110001434&infra_hash=65be67720… 2/2 Documento assinado eletronicamente por Maria Auxiliadora Parreiras Mar�ns, Membro de comissão, em 20/07/2020, às 17:08, conforme horário oficial de Brasília, com fundamento no art. 6º, § 1º, do Decreto nº 8.539, de 8 de outubro de 2015. Documento assinado eletronicamente por Elisangela da Costa Lima, Usuário Externo, em 20/07/2020, às 17:09, conforme horário oficial de Brasília, com fundamento no art. 6º, § 1º, do Decreto nº 8.539, de 8 de outubro de 2015. Documento assinado eletronicamente por Liliana Ba�sta Vieira, Usuário Externo, em 20/07/2020, às 17:09, conforme horário oficial de Brasília, com fundamento no art. 6º, § 1º, do Decreto nº 8.539, de 8 de outubro de 2015. Documento assinado eletronicamente por Cris�ane Aparecida Menezes de Padua, Professora do Magistério Superior, em 20/07/2020, às 17:09, conforme horário oficial de Brasília, com fundamento no art. 6º, § 1º, do Decreto nº 8.539, de 8 de outubro de 2015. Documento assinado eletronicamente por Adriano Max Moreira Reis, Chefe de departamento, em 20/07/2020, às 17:10, conforme horário oficial de Brasília, com fundamento no art. 6º, § 1º, do Decreto nº 8.539, de 8 de outubro de 2015. A auten�cidade deste documento pode ser conferida no site h�ps://sei.ufmg.br/sei/controlador_externo.php? acao=documento_conferir&id_orgao_acesso_externo=0, informando o código verificador 0174258 e o código CRC 5DAB81F2. Referência: Processo nº 23072.217828/2020-17 SEI nº 0174258 Dedico este trabalho... Aos meus pais, Magda e Nereu, à minha irmã Letícia e ao meu marido Cássio. E aos pacientes com mieloma múltiplo pela paciência em responder os questionários e pela confiança. AGRADECIMENTOS À Deus pela oportunidade e força para vivenciar o mestrado. Aos meus pais, Magda e Nereu, pelo apoio e amor incondicionais e por todos os sacrifícios que passaram a fim de realizar meus sonhos e de me fazerem crescer profissionalmente e como pessoa. À minha irmã e melhor amiga Letícia, minha grande referência e de quem sou fã número 1. Obrigada pela força, pelos ensinamentos de português, por me fazer acreditar que eu ia conseguir vencer mais essa etapa. Ao meu esposo e grande amor Cássio, meu companheiro de vida, que sempre me apoiou, incentivou e entendeu minhas ausências. Ao meu orientador Adriano Max e coorientadora Cristiane Menezes, pela dedicação excepcional, ensinamentos, confiança, disponibilidade e orientação durante todo o período do mestrado. Às minhas amigas e companheiras de mestrado, Jéssica e Paula, por dividir comigo as dúvidas, as angústias, os conhecimentos, pelo incentivo diário e excelentes ideias. Amigas que o mestrado me deu! À Naiane, pelo auxílio incrível nas entrevistas, coleta de dados, pela disponibilidade, boa vontade, dedicação e compromisso com esse trabalho. À Prof. Maria Auxiliadora pelas excelentes contribuições no Exame de Qualificação, por todos os ensinamentos desde a época da graduação e por aceitar participar da minha Banca de Defesa como membro titular. À Prof Carla Jorge pelas brilhantes sugestões no Exame de Qualificação. À toda equipe do SAME, em especial à Telma, do ambulatório Borges da Costa, da Clínica Hematológica e do Hospital Alberto Cavalcanti. Aos meus padrinhos e amigos Mari e Cacá, pelo apoio, força, compreensão e torcida para sempre dar tudo certo. Aos meus amigos Emílio, Baiano, Titi, Poli, Fabi, Pequena, Mosque pelo carinho e parceria de sempre. À chefe da Farmácia Clínica, Maria das Dores, por incentivar e motivar sempre o crescimento profissional e pela flexibilização do meu horário de trabalho para que me ajudasse a tornar o mestrado possível. À equipe da farmácia clínica do HC, em especial à Ronara, Patrícia, Clara, Aline, Renatinha e Cássia. Ao Lucas Motta pela parceria e contribuição na realização do trabalho. Às residentes farmacêuticas Amanda, Isabela e Mayra pelo carinho, incentivo e apoio. A todos amigos e familiares que torceram por mim, muito obrigada! “Vivendo, se aprende; mas o que se aprende, mais, é só fazer outras maiores perguntas” Guimarães Rosa RESUMO O Mieloma Múltiplo – MM – é um câncer incurável das células monoclonais do plasma localizadas na medula óssea. No início dos anos 2000, a expectativa de vida dos pacientes com MM aumentou cerca de cinco a dez anos com a introdução dos imunomoduladores – IMID – (talidomida, lenalidomida, pomalidomida). No Brasil, apesar de esses medicamentos serem aprovados para o tratamento do MM, apenas a talidomida é disponibilizada de forma gratuita na rede pública, o que a confere papel de destaque no tratamento dessa doença no país. O uso da talidomida por longos períodos traz preocupações referentes à ocorrência de reações adversas, o que pode influenciar a adesão à terapia medicamentosa. A não adesão ao tratamento medicamentoso é, frequentemente, o principal obstáculo para o sucesso da farmacoterapia em pacientes ambulatoriais. Tendo em vista tal cenário, o objetivo do trabalho é calcular a frequência de adesão ao tratamento com IMIDs em pacientes com MM e determinar os fatores associados. O estudo tem delineamento transversal. No estudo foram incluídos pacientes com 18 anos ou mais, atendidos nos serviços de saúde públicos e privados e em uso de IMID há pelo menos um mês no período de janeiro de 2019 a março de 2020. Os pacientes que responderam ao MAT correspondem àqueles que utilizavam um dos IMIDs no momento da realização da entrevista. Já os pacientes incluídos na análise de registros de dispensação pelo método PDC foram os que apresentaram, no mínimo, duas dispensações de talidomida no período de janeiro a dezembro de 2019. A adesão ao tratamento foi mensurada por medidas indiretas, a Medida de Adesão ao Tratamento – MAT, uma escala de autorrelato, e pelo Proportion of Days Covered – PDC, um método baseado em registros da dispensação. Foram realizadas análises univariada e multivariada, empregando-se o método de regressão logística. A magnitude da associação foi expressa pelo odds ratio (OR) com intervalo de confiança (IC) de 95%. A significância estatística foi considerada quando p<0.05. A análise estatística foi realizada no software Statistical Package for Social Sciences® (SPSS®), versão 25.0. A maioria dos pacientes com MM dos ambulatórios investigados era idoso, autodeclarara-se negro e recebia o tratamento em serviços de saúde públicos. Quase 50% dos pacientes tiveram, pelo menos, uma internação durante o período do estudo e mais da metade tinha até 11 anos de escolaridade e recebia até três salários mínimos mensal. Os pacientes apresentaram altas taxas de adesão aos IMIDs mensurada pelo MAT (97,6%) e a frequência da adesão obtida pelo método PDC foi da ordem de 60% de pacientes aderentes. A talidomida foi o IMID mais prescrito. A adesão à talidomida apresentou associação negativa com internação nos últimos 12 meses e nível de escolaridade e associação positiva com renda. O MAT não apresentou validade e confiabilidade satisfatória, necessitando novos estudos que utilizem medidas mais acuradas para ampliação do conhecimento sobre a magnitude do problema da não adesão aos IMIDs na prática clínica. Palavras-chave: Adesão. Medida de Adesão ao tratamento. Proporção de Dias Cobertos. Imunomoduladores. Mieloma Múltiplo. ABSTRACT Multiple Myeloma – MM – is an incurable cancer of plasma monoclonal cells located in the bone marrow. In the early 2000s, patients' life expectancy increased by about five to ten years with the introduction of immunomodulators – IMID – (thalidomide, lenalidomide, pomalidomide). In Brazil, despite the fact that these medicines are approved for MM treatment, only thalidomide is provided free of charge through the public health system, which confers it a prominent role in the treatment of the disease in the country. Thalidomide use for extended periods raises concerns about the occurrence of adverse reactions, which may influence adherence to drug therapy. Non-adherence to medications is, often, the main obstacle to the success of pharmacotherapy in outpatients. This study aims to calculate the frequency of adherence to treatment with IMIDs in patients with MM and to determine the associated factors. The study has a cross-sectional design. The population consisted of patients, aged 18 years or older, treated at public and private health services, who had been using IMID for at least a month. Adherence to treatment was measured by two indirect measures, the Treatment Adherence Measure – TAM, a self-report scale, and the Proportion of Covered Days – PDC, a method based on dispensing dispensation records. Univariate and multivariate analyses were performed using the logistic regression method. The magnitude of association was expressed by the odds ratio (OR) with a 95% confidence interval (CI). Statistical significance was considered when p<0.05. Statistical analysis was performed by the Statistical Package for the Social Sciences® (SPSS®) software, version 25.0. Most patients with MM in the investigated outpatient clinics were elderly, declared themselves black, and received treatment in public health services. Almost 50% of patients were, at least once, hospitalized during the study period, and more than half had up to 11 years of education and received up to three minimum wages. Patients presented high rates of adherence to IMIDs measured by TAM (97.6%), and the frequency of adherence obtained by the PDC method was around 60% of adherent patients. Thalidomide was the most prescribed IMID. Adherence to thalidomide showed an inverse association with hospitalization in the last 12 months and educational level, and a direct association with income. TAM did not show validity and satisfactory reliability, requiring further studies that use more accurate measures to expand knowledge about the magnitude of the problem of non-adherence to IMIDs in clinical practice. Keywords: Adherence. Treatment Adherence Measure. Proportion of Covered Days. Immunomodulators. Multiple Myeloma. SUMÁRIO 1. CONSIDERAÇÕES INICIAIS ................................................................................ 12 1.1 Mieloma Múltiplo – sinais, sintomas e diagnóstico........................................... 12 1.2 Epidemiologia do Mieloma Múltiplo.................................................................. 13 1.3 Farmacoterapia do Mieloma Múltiplo ............................................................... 14 1.3.1 Imunomoduladores no Mieloma Múltiplo ...................................................... 19 1.4 Adesão ao tratamento medicamentoso ........................................................... 24 1.5 Taxonomia e medidas de adesão ao tratamento medicamentoso ................... 26 1.6 Adesão ao tratamento com antineoplásicos orais............................................ 32 1.7 Estudos de adesão com pacientes de mieloma múltiplo ................................. 35 2. OBJETIVOS ....................................................................................................... 37 2.1 Objetivo Geral .................................................................................................. 37 2.2 Objetivos Específicos ....................................................................................... 37 3. MÉTODOS ......................................................................................................... 38 3.1. Delineamento e local do estudo ...................................................................... 38 3.2 População do estudo e amostra ...................................................................... 38 3.3 Critérios de elegibilidade .................................................................................. 38 3.4 Procedimentos éticos ....................................................................................... 38 3.5 Procedimento de coleta de dados.................................................................... 39 3.5.1 Instrumentos de coleta de dados .................................................................. 39 3.5.2 Operacionalização para a coleta de dados ................................................... 40 3.6 Variáveis do Estudo ......................................................................................... 41 3.6.1 Variável Dependente .................................................................................... 41 3.6.2 Variáveis independentes ........................................................................... 44 3.7 Banco de dados ............................................................................................... 45 3.8 Análise dos dados............................................................................................ 45 4. ARTIGO DE RESULTADOS 1 .............................................................................. 47 5. ARTIGO DE RESULTADOS 2 .............................................................................. 64 6. CONSIDERAÇÕES FINAIS .................................................................................. 80 7. CONCLUSÕES ..................................................................................................... 82 REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 83 APÊNDICE A – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido – TCLE .................... 94 APÊNDICE B – Formulário para Entrevista dos Pacientes com Mieloma Múltiplo .... 97 APÊNDICE C – Formulário para Coleta de Dados de Prontuários Médicos de Pacientes com Mieloma Múltiplo ............................................................................. 100 ANEXO A – Medida de Adesão aos Tratamentos (MAT) ....................................... 103 ANEXO B - Autorização para Utilização da Escala MAT......................................... 104 ANEXO C – EORTC QLQ-C30 ............................................................................... 105 ANEXO D – EORTC Multiple Myeloma Module (QLQ-MY20) ................................. 107 ANEXO E - Parecer consubstanciado do CEP-UFMG.............................................110 ANEXO F - Parecer Consubstanciado do CEP-FHEMIG.........................................115 12 1. CONSIDERAÇÕES INICIAIS 1.1 Mieloma Múltiplo – sinais, sintomas e diagnóstico O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna incurável, de origem hematopoiética, caracterizada pela proliferação desregulada de plasmócitos na medula óssea, os quais secretam uma proteína de imunoglobulina monoclonal conhecida como proteína M ou proteína monoclonal (BRASIL, 2015; SILVA et al., 2009). As principais características da doença resultam do acúmulo anormal de plasmócitos na medula óssea, causando i. comprometimento da função normal da medula óssea refletida por anemia e/ou baixa contagem de leucócitos ou plaquetas; ii. produção e liberação de proteína monoclonal dos plasmócitos na corrente sanguínea e/ou urina; iii. redução da função imune normal, refletida por níveis reduzidos de imunoglobulinas normais e susceptibilidade aumentada à infecção; iv. destruição e invasão do osso e áreas adjacentes do envolvimento da medula óssea (BRIAN; DURIE, 2017). O acometimento ósseo, manifestado como dor óssea, fratura e hipercalcemia, é característico da doença e afeta principalmente o esqueleto axial (crânio e coluna) e as áreas proximais dos membros superiores e inferiores (KYLE et al., 2003; SILVEIRA et al., 2005). O acúmulo das proteínas M no sangue ou na urina pode levar à disfunção de órgãos, causando insuficiência renal, anemia e supressão imunológica, que são sinais e sintomas típicos do MM (BRASIL, 2015). O diagnóstico da doença contempla exame físico para avaliar sintomas de anemia e febre e uma análise da história clínica completa, observando dor, infecção, imunossupressão, histórico familiar de MM e exposição a substâncias tóxicas. Assim, quando o paciente apresenta quadro clínico sugestivo do MM, a investigação visa ainda identificar lesões em órgãos alvos (anemia, hipercalcemia, insuficiência renal e lesões líticas), presença de proteína monoclonal e infiltração dos plasmócitos na medula óssea. Para isso, é necessária a realização de exames laboratoriais, com hemograma completo, ureia, creatinina, cálcio, além de exames de imagens, eletroforese de proteínas e mielograma, dentre outros (BRASIL, 2015). 13 A identificação da doença em seu estágio inicial é fundamental para obter um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos pacientes (BRASIL, 2015). 1.2 Epidemiologia do Mieloma Múltiplo O MM é a segunda neoplasia hematológica mais frequente, representando 1% de todos os cânceres do mundo (CURADO et al., 2018). Embora a etiologia da doença ainda permaneça obscura, sabe-se que há uma diferença na incidência relacionada à idade, à raça, ao sexo e ao histórico familiar. A mediana da idade dos pacientes com diagnóstico de MM é de, aproximadamente, 66-70 anos, sendo extremamente raro naqueles com menos de 30 anos de idade (frequência de 0,02%). Com relação à disparidade racial, ao sexo e ao histórico familiar, estudos mostram que o MM tem sido mais frequente em homens, negros e em indivíduos com histórico familiar dessa neoplasia (CURADO et al., 2018; KAZANDJIAN, 2016). Em 2012, foram estimados 144.251 novos casos da doença em todo o mundo, com taxas padronizadas de incidência de 1,5 casos por 100.000 pessoas e de mortalidade de 1,0 caso por 100.000 pessoas. Na América do Sul, as taxas foram semelhantes, de 1,7 casos por 100.000 pessoas e 1,3 casos por 100.000 pessoas para incidência e mortalidade respectivamente (CURADO et al., 2018). Um estudo realizado com dados do Global Burden of Disease - GBD - mostrou que, em 2016, houve 138.509 casos incidentes de MM, com uma taxa de incidência padronizada por idade de 2,1 casos por 100.000 pessoas e um aumento de 12% de incidência em 26 anos. As três regiões do mundo com a maior taxa de incidência padronizada por idade de MM foram Australásia, América do Norte e Europa Ocidental (COWAN et al., 2018). No Brasil, pelo fato de o registro de câncer ainda não ser compulsório, dados epidemiológicos da doença ainda são pouco conhecidos. Em 2015, estimou-se a ocorrência de 2.889 óbitos por MM no país, sendo 345 (11,9%) deles em Minas Gerais (MELO, 2018). Em 2017, a estimativa da prevalência no país foi de, aproximadamente, 4 casos por 100.000 pessoas, mesma taxa quando considerado apenas o estado de Minas Gerais. Nesse mesmo ano, a taxa de mortalidade em Minas Gerais foi de, aproximadamente, dois óbitos a cada 100.000 pessoas. A 14 escassez de estudos sobre MM no Brasil e demais países da América Latina atrelada ao aumento da expectativa de vida da população desses locais justifica a realização de novas pesquisas para obtenção de mais informações sobre a doença (HUNGRIA et al., 2019). 1.3 Farmacoterapia do Mieloma Múltiplo Considerando que o MM ainda é uma doença incurável, seu tratamento tem como objetivo aumentar o tempo de sobrevida do paciente e melhorar sua qualidade de vida por meio da redução das manifestações clínicas da doença e seus sinais e sintomas (PICOT et al., 2011). Assim, a terapia inclui medicamentos que controlem a progressão da doença, além de cuidados de suporte sintomático, que abrangem hidratação adequada, abordagem da hipercalcemia com bifosfonatos, controle da insuficiência renal, anemia e infecção (GUPTA; PAL; TIKOO, 2013). O tratamento do MM teve início na década de 1960 com o uso de agentes alquilantes e corticosteroides, como o melfalano e a prednisona, respectivamente. No entanto, as taxas de respostas completas com esse esquema eram raras, e o tempo médio para progressão da doença era menor que 15 meses (ANDERSON, 2016; PAUL et al., 2019; PINTO, 2017). A partir de 1980 e 1990, houve um avanço na terapia da doença com o uso de melfalano em doses altas, seguido de resgate com células-tronco, o que prolongou a média da sobrevida em quatro/cinco anos. O progresso notável na terapia do MM se deu nas duas últimas décadas, principalmente devido à integração do transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas – TACTH – com novas terapias, como imunomoduladores – IMIDs – (talidomida e lenalidomida) e inibidores de proteassomas – IPs – (bortezomibe), o que resultou em um ganho significativo na sobrevida dos pacientes (ANDERSON, 2016; PINTO, 2017). Mais recentemente, pomalidomida (IMID) e carfilzomibe e ixazomibe (IPs) foram aprovados pelo Food and Drug Administration – FDA – para o tratamento do MM recidivado com a esperança de resultados promissores (RAJKUMAR, 2016). No Brasil, apenas a pomalidomida ainda não foi aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária – Anvisa. Além deles, há os anticorpos monoclonais daratumube 15 e elotuzumabe, pertencentes a uma nova classe de medicamentos promissores para o tratamento do MM. Ambos são aprovados para uso no Brasil como tratamento de segunda ou terceira linhas em pacientes com a doença recidivada (PINTO, 2017). Por fim, o panobinostate, fármaco de uma nova classe terapêutica, inibidor de histona deacetilas, com atividade clínica significativa no tratamento do MM. Esse medicamento foi aprovado pelo FDA em 2015, mas ainda não foi registrado no Brasil. A evolução do tratamento do MM está contemplada na Figura 1. Figura 1: Evolução do tratamento do Mieloma Múltiplo Fonte: Adaptado de Bates, 2016 Atualmente, conforme recomendações da International Myeloma Working Group – IMWG, o tratamento deve ser iniciado para todos os pacientes com MM ativo que apresentam uma ou mais lesões ósseas clinicamente relevantes, anemia, comprometimento renal induzido pela doença e hipercalcemia. Esses critérios são conhecidos pela sigla em inglês CRAB de calcium, renal, anemia, bone (LUDWIG et al., 2014). A abordagem do tratamento é baseada na elegibilidade para o TACTH e pela estratificação de risco (RAJKUMAR, 2016). Fatores como idade, performance status (medida da capacidade funcional de pacientes oncológicos) e comorbidades são os principais determinantes da elegibilidade do paciente ao TACTH (PAUL et al., 2019). Melfalano/ prednisona Altas doses Melfalano 1963 1980 1990 2000 2010 2015 Daratumumabe Elotuzumabe Ixazomibe Panobinostate Talidomida Bortezomibe Lenalidomida Vincristina + Doxorrubicina + Dexametasona Carfilzomibe Pomalidomida 16 Indução seguida de tratamento contínuo Em pacientes elegíveis para o TACTH, o tratamento é tipicamente dividido em três fases (Figura 2): indução, consolidação, incluindo o transplante, e manutenção. Em contrapartida, para os não elegíveis, a terapia inicial continua durante um período prolongado (Figura 2). Apesar dessa diferença, para ambos os casos, o objetivo do tratamento é a máxima redução com potencial erradicação da carga tumoral (XAVIER; FERREIRA, 2018). Figura 2: Tratamento do Mieloma Múltiplo Fonte: Adaptado de XAVIER; FERREIRA, 2018 Em geral, os pacientes elegíveis para o transplante devem receber de quatro a seis ciclos de terapia de indução com objetivo de reduzir a carga tumoral de células plasmocitárias, controlar os sintomas e permitir a coleta das células-tronco hematopoiéticas para o transplante (PAUL et al., 2019; RAJKUMAR, 2016). Anteriormente, a associação vincristina + doxorrubicina + dexametasona - VAD - era o padrão utilizado nessa fase de indução. No entanto, devido aos seus inconvenientes, como a necessidade de cateter intravenoso de longa permanência, a neurotoxicidade da vincristina e a disponibilidade de novos medicamentos, esse esquema foi sendo substituído (GUPTA; PAL; TIKOO, 2013). D ia g n ó s ti c o e e s tr a ti fi c a ç ã o d e r is c o Indução Consolidação Manutenção In e le g ív e l T A C T H E le g ív e l T A C T H C a rg a tu m o ra l 17 Assim, atualmente, para realização dessa fase de indução, são utilizados esquemas de três medicamentos como bortezomibe, talidomida e dexametasona (VTD), bortezomibe, lenalidomida e dexametasona (VRD), bortezomibe, ciclofosfamida e dexametasona (VCD) e carfilzomibe, lenalidomida e dexametasona (KRD). Os esquemas com quatro medicamentos, com a inclusão dos anticorpos monoclonais, estão em avaliação para essa fase de indução na primeira linha de tratamento (BRASIL, 2015; PAUL et al., 2019; RAJKUMAR, 2016; SEKINE, 2018). O uso do melfalano não é recomendado nessa fase devido ao seu potencial de causar dano citotóxico às células-tronco e, consequentemente, impactar negativamente na coleta dessas células (GUPTA; PAL; TIKOO, 2013; SEKINE, 2018). Após a terapia de indução inicial, segue-se com a coleta de células-tronco hematopoiéticas para realização do TACTH (BRASIL, 2015). Em seguida, para melhorar a resposta inicial e aprofundar o controle da doença, realiza-se a consolidação, que consiste em um tratamento mais intenso e de menor duração, realizado, geralmente, com os esquemas VTD ou TD (talidomida e dexametasona) (PINTO, 2017). Logo após, recomenda-se a terapia de manutenção com o uso da talidomida, lenalidomida ou bortezomibe, ou uma combinação entre esses fármacos com objetivo de prolongar a remissão do tumor, aumentar a sobrevida global do paciente e reduzir o risco de recaída (GUPTA; PAL; TIKOO, 2013). Além desses medicamentos classicamente utilizados, recentemente o carfilzomibe, ixazomibe e os anticorpos monoclonais (daratumumabe e elotuzumabe) têm sido avaliados isoladamente ou em combinação para pacientes considerados de alto risco (PINTO, 2017). O tratamento padrão dos pacientes não elegíveis para o TACTH, que correspondem a cerca de 70% dos casos de mieloma recém-diagnosticados, era baseado na administração de melfalano e prednisona – MP. Entretanto, devido aos danos causados nas células-tronco e ao risco de síndrome mielodisplásica e leucemia secundárias, esquemas à base de melfalano estão sendo cada vez menos utilizados (RAJKUMAR, 2016; XAVIER; FERREIRA, 2018). Assim, com a introdução dos novos agentes, as principais opções para as terapias iniciais e de manutenção são as mesmas para os pacientes elegíveis, que envolvem IMIDs, IPs, corticoides, 18 ciclofosfamida e anticorpos monoclonais (HUANG et al., 2019; XAVIER; FERREIRA, 2018). Apesar das melhorias significativas na sobrevida global do paciente com a introdução dos novos medicamentos, a recidiva da doença é inevitável e o manejo do MM refratário depende de vários parâmetros, como idade, performance status, comorbidades, tipo, eficácia e tolerância do tratamento anterior, opções de tratamento restante disponíveis, intervalo desde a última recaída e tipo da recaída (MOREAU et al., 2017). De acordo com a Portaria nº 708, de 06 de agosto de 2015, que aprova as diretrizes diagnósticas e terapêuticas do MM, as opções de tratamento para o MM recidivado incluem um novo TACTH, repetição de agentes quimioterápicos utilizados anteriormente ou uso de outros agentes com atividade anti-mieloma ainda não utilizados na primeira linha. No Brasil, ainda não está bem estabelecida qual a melhor sequência, combinação e dose dos medicamentos para o tratamento do MM recidivado (BRASIL, 2015). Atualmente, há uma variedade de opções terapêuticas disponíveis para o tratamento do MM recidivado. Estudos mostram que os esquemas contendo três medicamentos continuam sendo a terapia padrão. No entanto, para aqueles pacientes de alto risco, pode-se utilizar esquemas duplos e um terceiro medicamento ser acrescentado quando a condição clínica do paciente melhorar (KUMAR et al., 2018). Dentre as opções, pode-se citar os esquemas baseados em bortezomibe + lenalidomida + dexametasona, em carfilzomibe + pomalidomida/lenalidomida + dexametasona, em panobinostate associado a bortezomibe, daratumumabe/elotuzumabe associados à lenalidomida e em ixazomibe associado à lenalidomida e à dexametasona (RAJKUMAR; KUMAR, 2016). Apesar da importância significativa da associação dessas classes de fármaco para promover aumento da sobrevida global e da taxa de resposta global, os medicamentos aprovados para tratamento do MM recidivado/refratário no Brasil (bortezomibe, carfilzomibe, ixazomibe, lenalidomida, daratumumabe e elotuzumabe) não estão disponível em boa parte das instituições públicas (ANVISA, [s.d.]; COOK et al., 2018). 19 1.3.1 Imunomoduladores no Mieloma Múltiplo Os IMIDs se destacam no tratamento do MM devido a sua eficácia demonstrada em diferentes linhas de tratamento. Com a introdução desses medicamentos no arsenal terapêutico do MM, houve uma notável melhoria na sobrevida global média dos pacientes e na qualidade de vida (CRANSAC et al., 2019; KUMAR et al., 2017; RAZA; SAFYAN; SUZANNE, 2017). Essa classe de medicamentos apresenta a capacidade de aumentar a produção de interleucina-2, levando à ativação de linfócitos T e de células NK (natural killer T- NKT) e de reduzir os níveis de citocinas de TNF-α e interleucina-6, retardando o processo pró-inflamatório presente no MM. Além disso, os IMIDs possuem propriedade antiangiogênica por serem capazes de inibir a angiogênese induzida pelo fator de crescimento básico de fibroblasto ou pelo fator de crescimento endotelial, necessária para a proliferação e sobrevivência das células malignas (ALANAZI et al., 2020; GODIN, 2014; MATTHEWS; MCCOY, 2003; MUJAGIĆ; CHABNER; MUJAGIĆ, 2002; VIANNA, 2013). A talidomida é um composto derivado do ácido glutâmico que foi inicialmente prescrito como agente sedativo em mulheres grávidas na década de 1960. Entretanto, após seu extensivo uso para esse fim, surgiram relatos de nascimento de crianças com malformações congênitas, como membros encurtados (focomelia) e anomalias em diversos órgãos (ALANAZI et al., 2020; MELLIN; KATZENSTEIN, 1962; OLIVEIRA; BERMUDEZ, JORGE ANTÔNIO ZEPEDA SOUZA, 1999). Como consequência, a talidomida foi retirada do mercado mundial em 1961 e, logo em seguida, do mercado brasileiro, retornando apenas em 1998 após aprovação do FDA para tratamento de pacientes com diagnóstico de eritema nodoso hansênico (GODIN, 2014; MATTHEWS; MCCOY, 2003; OLIVEIRA; BERMUDEZ, JORGE ANTÔNIO ZEPEDA SOUZA, 1999; PENNA et al., 2005). Na década de 1990, a talidomida surgiu como um tratamento importante e com bons resultados para o MM após o reconhecimento de seus efeitos antiangiogênicos e imunomoduladores (ABE; ISHIDA, 2019; GUPTA; PAL; TIKOO, 2013; LATIF et al., 2012). Nos anos 1980 e 1990, altas doses de melfalano com resgate de células- tronco era uma das poucas técnicas disponíveis para reduzir a carga tumoral do mieloma e atingir melhores resultados. Com a introdução da talidomida para 20 tratamento de mieloma em 1997, as opções para tratamento foram expandidas e respostas completas poderiam ser atingidas com um simples medicamento oral (BRIAN; DURIE, 2017). No Brasil, a Anvisa autorizou a utilização da talidomida no tratamento do MM refratário à quimioterapia por meio da Resolução nº 34, de 20 de abril de 2000 (BRASIL, 2000). Com a publicação da RDC nº 11, de 22 de março de 2011, a Anvisa autorizou o uso desse medicamento no tratamento do MM (BRASIL, 2011). O FDA aprovou a talidomida para tratamento do MM recém-diagnosticado apenas em 2006. Atualmente, a talidomida é produzida, exclusivamente, pela Fundação Ezequiel Dias – FUNED, laboratório oficial do estado, vinculado à Secretaria de Saúde de Minas Gerais. Após sua produção, o medicamento é encaminhado para o Ministério da Saúde – MS –, e este o distribui às Secretarias Estaduais de Saúde – SES – de todo o país, as quais, então, o repassam às Secretarias Municipais de Saúde – SMS – para que seja dispensado aos pacientes cadastrados (FUNED, 2019). Dessa forma, pelo fato de a opção terapêutica disponível na rede pública ser a talidomida, as combinações de quimioterapia baseadas na talidomida são consideradas regime de primeira linha para pacientes elegíveis e não elegíveis ao transplante, assim como terapia de manutenção para os pacientes que receberam o TACTH no contexto do SUS (BRASIL, 2014, 2015b; PINTO, 2017). Desde a descoberta das potenciais atividades da talidomida, outros análogos foram desenvolvidos com intuito de melhorar sua eficácia e segurança (ABE; ISHIDA, 2019; ALANAZI et al., 2020). Nesse contexto, foi aprovado pelo FDA, em 2006, o representante da segunda geração de IMID, a lenalidomida, para tratamento do MM refratário/recidivado e, em 2015, para tratamento do MM recém-diagnosticado, ambos em associação com dexametasona (HOLSTEIN; MCCARTHY, 2017). No Brasil, a Anvisa aprovou o uso da lenalidomida para o tratamento do MM refratário/recidivado com ao menos um esquema prévio de tratamento em 2017 (BRASIL, 2017). A incorporação da lenalidomida no SUS para tratamento do MM não foi aprovada pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde até o momento de publicação desta dissertação. 21 A pomalidomida, por sua vez, também derivada da talidomida, representa a terceira geração dos IMIDs e foi aprovada pelo FDA, em 2013, para tratamento de pacientes com MM refratário/recidivado que já tenham sido tratados previamente com outros IMIDs e IPs em combinação com dexametasona (ALANAZI et al., 2020). Até maio de 2020, esse IMID não estava registrado no Brasil. Apesar do ganho na qualidade de vida e na sobrevida proporcionados com a inclusão dos IMIDs no tratamento do MM, o uso desses medicamentos está associado a reações adversas que requerem o monitoramento dos pacientes, como tromboembolismo, neuropatia periférica, constipação, mielossupressão e teratogenicidade (RAZA; SAFYAN; SUZANNE, 2017). A teratogenicidade da talidomida ocasionou nascimento de um pouco mais de 12.000 crianças com focomelia antes da sua retirada do mercado em 1961 (MUJAGIĆ; CHABNER; MUJAGIĆ, 2002). A ingestão desse medicamento no primeiro trimestre da gravidez pode causar malformações graves fetais. Diante disso, o uso da talidomida é absolutamente contraindicado em mulheres grávidas. Já as mulheres em idade fértil devem fazer uso de dois métodos contraceptivos, da mesma forma que os homens em tratamento com talidomida, que devem utilizar preservativos (GHOBRIAL; RAJKUMAR, 2003). O receptor por meio do qual a talidomida exerce seu efeito teratogênico é o mesmo relacionado à propriedade antitumoral dos IMIDs, o cereblon. Dessa forma, lenalidomida e pomalidomida podem apresentar o mesmo potencial teratogênico da talidomida, entretanto, até o momento, não há relatos de teratogenicidade em humanos provocada pela lenalidomida e pomalidomida (EICHNER et al., 2016). Casos de teratogenicidade são poucos comuns com a indicação de uso para MM, visto que a maioria dos pacientes inclui idosos. Diante da gravidade da teratogenicidade, na tentativa de garantir a segurança na terapia com IMIDs, foram instituídos regulamentos rígidos para controle do uso e distribuição desses medicamentos (PAUMGARTTEN, 2019; RAZA; SAFYAN; SUZANNE, 2017). Considerando a faixa etária das mulheres com o MM, a teratogenicidade não deveria ser motivo de preocupação. Entretanto, medidas educativas e regulamentares para garantir o uso seguro da talidomida ainda são 22 importantes, uma vez que ainda há relatos recentes de vítimas da síndrome da talidomida. Em 2006, a Anvisa relatou um caso de teratogenicidade no Rio Grande do Sul na geração de “netos do MM”, pois a filha gestante utilizou a talidomida da mãe com MM (ANVISA, [s.d.]). O uso da talidomida está associado a outros reações adversas, como sonolência, constipação, efeitos cardiovasculares, tromboembolismo e neuropatia periférica. Pelo fato de a frequência e a gravidade desses eventos serem dose e tempo dependentes, a redução da dose ou a descontinuidade do tratamento podem ser estratégias para gerenciá-los (PALUMBO et al., 2008). Em um estudo realizado em 2006 por Attal et al., pacientes que receberam o transplante autólogo foram alocados em diferentes grupos para recebimento da terapia de manutenção. O primeiro grupo não recebeu nenhum tratamento de manutenção, o segundo recebeu pamidronato, e o terceiro, a associação pamidronato + talidomida. As reações adversas encontradas foram identificadas no grupo que recebeu a talidomida, sendo os mais frequentes a neuropatia periférica (68%), fadiga (34%), constipação (20%), neutropenia (7%) e eventos cardíacos (4%) (PALUMBO et al., 2008). Sonolência é uma das reações adversas mais comuns da talidomida, e a melhor estratégia para minimizá-la é orientar o paciente a administrar o medicamento à noite e não utilizar concomitantemente outros fármacos que aumentam essa sedação, como benzodiazepínicos e opioides. A constipação, que acomete cerca de 80% a 90% dos pacientes em uso da talidomida, aparece logo após o início do tratamento e é dose-dependente. Recomenda-se evitar outros medicamentos que reduzem a motilidade intestinal e utilizar laxantes. Em casos mais graves, pode ser necessária a redução de 50% da dose da talidomida (GHOBRIAL; RAJKUMAR, 2003; PALUMBO et al., 2008). Os eventos tromboembólicos são uma das reações adversas mais importantes e sua frequência aumenta quando a talidomida é utilizada em associação a outro quimioterápico, como a dexametasona e a doxorrubicina. Estudos mostraram que esses eventos ocorreram nos primeiros 12 meses de tratamento. Assim, recomenda- se realizar tromboprofilaxia com anticoagulantes por seis meses ou por períodos 23 maiores em casos de presença de outros fatores de risco (GHOBRIAL; RAJKUMAR, 2003). A neuropatia periférica - NP, por sua vez, é a reação adversa grave mais comum associada ao uso da talidomida em pacientes com MM e que exige reconhecimento e detecção precoces, sempre que possível, a fim de manter a qualidade de vida dos pacientes com MM (GHOBRIAL; RAJKUMAR, 2003). As manifestações clínicas incluem sintomas sensoriais, como parestesias nas mãos e pés, aumento da sensibilidade à dor; sintomas motores, como fraqueza muscular, câimbras, perturbações da coordenação e sintomas autônomos, como arritmia, incontinência e impotência (AEOP, 2015; PALUMBO et al., 2008). A NP é cumulativa e está intimamente relacionada à duração do tratamento e à dose (MILESHKIN et al., 2006; PALUMBO et al., 2008). Assim, é fundamental o acompanhamento da NP, uma vez que ela pode limitar a capacidade do paciente de continuar o tratamento. Um estudo realizado por Bastuji-Garin et al. demonstrou que 60% dos pacientes que faziam uso da talidomida interromperam o tratamento por causa de uma reação adversa (BASTUJI-GARIN et al., 2002). Outros estudos demonstraram uma taxa de interrupção do tratamento de 39% devido à NP (PALUMBO et al., 2008). Apesar de também ser um IMID, a lenalidomida apresenta um perfil de reações adversas distinto quando comparada à talidomida. A reação adversa mais comum associada à lenalidomida é a mielossupressão (neutropenia, trombocitopenia). Sonolência, constipação e NP, que são reações mais comuns observadas com a talidomida, são menos frequentes ou raras em pacientes que utilizam a lenalidomida (LATIF et al., 2012; MATEOS, 2010). Estudos mostraram que a pomalidomida é o IMID mais bem tolerado comparado aos seus antecessores. A neutropenia é a toxicidade mais comum desse medicamento e presença de NP em pacientes que utilizaram a pomalidomida foi relatada em 30% dos casos, contudo, a maioria se tratava de NP grau 1 (LATIF et al., 2012; RAZA; SAFYAN; SUZANNE, 2017). 24 A ocorrência de reações adversas é um dos principais limitantes do tratamento do MM com IMID e pode influenciar, direta ou indiretamente, a adesão à terapia medicamentosa (KUMAR et al., 2014; MATEOS, 2010). 1.4 Adesão ao tratamento medicamentoso A adesão ao tratamento medicamentoso é definida como o processo pelo qual os pacientes utilizam seus medicamentos conforme prescrito/orientado pelos profissionais da saúde (VRIJENS et al., 2012) Esse conceito é o mesmo adotado pela European Society for Patient Adherence, Compliance and Persistence – ESPACOMP – com intuito de padronizar abordagens e pesquisas relacionadas à adesão (DE GEEST et al., 2018). Segundo essa taxonomia proposta por Vrijens et al., (2012) a adesão é dividida em três componentes (Figura 3): i. iniciação, que é o início do tratamento medicamentoso recomendado; ii. implementação, que é a execução do regime prescrito e iii. descontinuação, que marca o fim do tratamento. A iniciação refere-se ao ponto em que o paciente começa a tomar um medicamento. A etapa da implementação é definida como a proporção de unidades do medicamento que foram administradas em relação ao número de unidades prescritas, ou seja, mede a porcentagem de doses prescritas do medicamento utilizadas pelo paciente ao longo de um intervalo de tempo específico. Essa etapa é um dos componentes que tem sido foco de muita pesquisa pelo fato de poder ser mensurada por meio de métodos indiretos de avaliação da adesão. A descontinuação, por sua vez, ocorre quando a próxima dose a ser administrada é omitida e doses seguintes não são mais utilizadas. A persistência, então, corresponde ao tempo de permanência de utilização do tratamento antes da interrupção do uso, ou seja, período entre a iniciação e a última dose, que precede imediatamente a descontinuação do tratamento (STIRRATT et al., 2018; VRIJENS et al., 2012). 25 Figura 3: Componentes da adesão Fonte: Adaptado de VRIJENS et al., 2012. Assim, a não adesão aos medicamentos pode ocorrer nas seguintes situações ou combinações delas: atraso ou não início do tratamento prescrito, implementação subótima da terapia inicial e descontinuação da farmacoterapia (VRIJENS et al., 2012). Com relação aos tipos de não adesão, pode-se dividir em: intencional, não intencional, primária e secundária. A não adesão intencional é uma decisão ativa do paciente de não seguir o tratamento prescrito pelo profissional de saúde. Esse tipo de não adesão está relacionado a barreiras perceptíveis do paciente, como crenças, preferências e circunstâncias. Por outro lado, a não adesão não intencional é um processo passivo sobre o qual o paciente não tem controle e inclui comportamentos de esquecimento e confusão. A não adesão primária e secundária estão relacionadas aos componentes da adesão, sendo a primária ocorrida na iniciação e definida quando um paciente recebe uma prescrição de um medicamento, mas nunca o administra, e a secundária, ocorrida na fase de implementação, quando os medicamentos não são administrados da forma como prescritos (OLIBONI; CASTRO, 2018; VRIJENS et al., 2012). Segundo a Organização Mundial de Saúde – OMS, 2003, a adesão é um fenômeno complexo, abrangente e multidimensional, que apresenta fatores inter-relacionados e que são divididos em cinco dimensões: i. relacionadas aos aspectos 26 socioeconômicos, ii. referentes aos serviços e aos profissionais de saúde, iii. relativas ao tratamento, iv. que abrangem a própria doença e v. relacionadas ao paciente (SANTOS CRUZ, 2017). Dentre os aspectos socioeconômicos, pode-se citar a idade, sexo, estado civil, nível de escolaridade, apoios sociais e custo do tratamento; dentre os fatores referentes aos serviços e profissionais de saúde, sobressaem a relação médico-paciente e a acessibilidade aos serviços de saúde e medicamentos; as condições relacionadas ao tratamento abrangem a compreensão do paciente acerca da complexidade do esquema terapêutico e de seus benefícios, as reações adversas decorrentes da terapia medicamentosa e a duração do tratamento; dentre os aspectos associados à doença, há a gravidade dos sintomas, progressão da doença e as comorbidade associadas. Por fim, as crenças, expectativas quanto à doença e ao tratamento, ansiedade e esquecimento estão entre os fatores relacionados ao paciente (SANTOS CRUZ, 2017). Diante do exposto, observa-se que a adesão ao tratamento medicamentoso apresenta uma natureza dinâmica com múltiplas dimensões, uma vez que ela pode variar em resposta à atividade da doença, aos métodos de tratamento e ao curso das comorbidades psicossociais (STIRRATT et al., 2015). Devido a essa natureza dinâmica, a adesão deve ser monitorada continuamente na prática clínica, uma vez que os profissionais necessitam de informações sobre o processo de utilização de medicamentos dos pacientes para tomar uma decisão clínica. Assim, a mensuração da adesão ao tratamento medicamentoso por meio de escalas de autorrelato e abordagens baseadas na análise dos registros da dispensação dos medicamentos prescritos desempenha um papel importante na pesquisa em saúde e na prática clínica (STIRRATT et al., 2018; VRIJENS et al., 2012). 1.5 Taxonomia e medidas de adesão ao tratamento medicamentoso Atualmente, não há um método padrão ouro para mensurar a adesão e as medidas utilizadas são classificadas como diretas e indiretas (OSTERBERG; BLASCHKE, 2005). A mensuração da adesão é importante para auxiliar na obtenção de melhores informações para a avaliação de uma intervenção, na determinação da influência da 27 adesão ao tratamento em pacientes com doenças específicas e na identificação dos que necessitam de orientação e suporte para melhorar o uso de medicamentos (OLIBONI, 2017). As medidas diretas incluem a observação direta da administração do medicamento e a determinação plasmática de fármacos ou metabólitos em amostras biológicas. Apesar de serem consideradas mais precisas e usadas para checar a acurácia de relatos de pacientes, apresentam como desvantagens o alto custo e as variações farmacocinéticas. Os métodos indiretos, por sua vez, são simples, baratos, de fácil aplicação e não invasivos. Dentre eles, pode-se citar a contagem de unidades de medicamentos, a análise dos registros da dispensação da farmácia e as escalas de autorrelato (FARIA, 2008; OLIBONI, 2017; OSTERBERG; BLASCHKE, 2005). O método baseado na análise dos registros da dispensação de medicamentos pela farmácia é uma medida simples, de baixo custo, não invasivo e que utiliza as informações de dispensação de medicamentos de bases de dados, facilitando o acesso e a organização das informações. Dessa forma, ela traduz informações críticas sobre as quantidades fornecidas dos medicamentos e permite verificar a temporalidade do fornecimento. Por meio desse indicador, são calculados, em dias, os períodos em que se pressupõe a posse do medicamento consequente à sua dispensação ou as possíveis lacunas decorrentes do recebimento irregular (LIMA- DELLAMORA et al., 2017). Os principais indicadores utilizados para medir a adesão por meio da análise da dispensação são Medication Possession Ratio – MPR – e o Proportion of Days Covered – PDC (CDC, 2015; LIMA-DELLAMORA et al., 2017). Apesar de ambos serem baseados na porcentagem de dias em que o paciente dispõe do medicamento em estudo, o PDC é mais preciso e consistente, uma vez que no seu cálculo há um ajuste prospectivo para os dias de sobreposição de fornecimento de medicamentos, além de levar em consideração a interrupção do tratamento. Dessa forma, por ser menos provável que ele superestime a adesão, é o método preferível segundo o Centers for Disease Control and Prevention – CDC – e classificado como o principal método de análise de dados da dispensação para avaliar a adesão pela 28 Pharmacy Quality Alliance – PQA (CDC, 2015; HOFMEYER; LOOK; HAGER, 2018; RAEBEL et al., 2013; TORRES-ROBLES et al., 2019). O PDC é calculado dividindo o número total de dias em que o paciente dispõe do medicamento segundo a prescrição e a dispensação pelo número de dias entre a primeira e a última dispensação. Importante ressaltar que não se considera no numerador a quantidade de comprimidos dispensados na última dispensação (LIMA- DELLAMORA et al., 2017; RAEBEL et al., 2013). O resultado do cálculo do PDC é dado em percentual, e uma pontuação inferior a 90% tem sido adotada para indicar baixa adesão em estudos que utilizaram dados da dispensação para avaliar a adesão em pacientes com MM e outras doenças crônicas, como leucemia mieloide crônica e artrite reumatoide (DABÉS; ALMEIDA; ACURCIO, 2015; DAOUPHARS et al., 2013; MIAN; FIALA; WILDES, 2020). Embora o PDC seja uma das principais medidas indiretas de adesão, o registro de fornecimento do medicamento não confirma que o paciente o tenha utilizado, mas sim que ele ficou disponível para o uso durante um determinado período (DABÉS; ALMEIDA; ACURCIO, 2015). Entretanto, apesar dessa limitação, não é possível estudar adesão sem partir da confirmação de que o paciente recebeu o medicamento na quantidade adequada para um determinado período (LIMA- DELLAMORA et al., 2017). Outro método indireto amplamente utilizado são as escalas de autorrelato, que se configuram como a abordagem primária e mais comum para obter informações sobre a adesão ao tratamento, uma vez que são rápidas, de fácil aplicação, baixo custo e não invasivas (STIRRATT et al., 2015). Além disso, elas são passíveis de validação transcultural e análise psicométrica, o que contribui para seu aperfeiçoamento (OSTERBERG; BLASCHKE, 2005; STIRRATT et al., 2018). Somado a isso, esses instrumentos são capazes de fornecer informações relacionadas às crenças e às atitudes sobre os medicamentos, além das razões da não adesão por meio da detecção de barreiras específicas de cada paciente (GELLAD et al., 2017). 29 Dentre os instrumentos de medida de adesão baseadas no autorrelato que foram desenvolvidos e validados para a língua portuguesa, pode-se citar a Medida de Adesão ao Tratamento – MAT – e a 8-item Morisky Medication Adherence Scale – MMAS-8 (MARCUM; GELLAD, 2012). Essa última é amplamente utilizada no exterior, entretanto, o fato de ter passado a solicitar pagamento de copyright dificultou sua aplicabilidade (MORISKY., 2019). O MAT é uma escala de sete itens elaborada com base na escala de medida de adesão apresentada por Morisky, Green e Levina (1996) e é disponibilizada pela autora, mediante autorização prévia e sem pagamento de copyright, para fins de pesquisa (DELGADO; LIMA, 2001). Ela foi desenvolvida em uma população de pacientes com doenças crônicas (hipertensos, diabéticos e outras) e a adesão identificada foi comparada com o método de contagem de comprimidos. A escala apresentou adequada consistência interna e validade concorrente superior às identificadas na escala original de Morisky, sendo sua sensibilidade de 0,73 e concordância de 76%. A consistência interna mensurada pelo alfa de Cronbach foi de 0,75 (DELGADO; LIMA, 2001). O MAT foi adaptado e validado no Brasil para pacientes com doença cardiovascular em uso de varfarina e apresentou um alfa de Cronbach de 0,6, sendo classificado com confiabilidade adequada (DA SILVA CARVALHO et al., 2010). Valores semelhantes foram encontrados na validação do MAT para pacientes brasileiros em uso de antidiabético oral e insulina, com coeficiente alfa de Cronbach de 0,84 e 0,68, respectivamente (BOAS; LIMA; PACE, 2014). Essa escala também foi utilizada em um estudo brasileiro com pacientes com doença mental (BORBA, 2018). O MAT mensura aspectos de adesão intencional e não intencional e seus sete itens avaliam o comportamento do indivíduo em relação ao uso diário dos medicamentos. Os itens um a quatro do MAT foram adaptados do Teste de Morisky, Green e Levine (1986), que objetivam avaliar o comportamento do paciente em relação ao uso habitual do medicamento. A pergunta número um aborda o comportamento da não adesão devido ao esquecimento, a dois devido ao atraso de horário de administração, a três devido a ter se sentido melhor após tomar o medicamento e a quatro por ter se sentido pior com uso do medicamento (DELGADO; LIMA, 2001). 30 Os itens cinco a sete foram acrescentados com o objetivo de identificar possibilidades novas de não adesão que não foram verificadas pelo Teste de Morisky, Green e Levine (1986). A pergunta cinco foi criada com o intuito de detectar o comportamento de não adesão devido ao uso excessivo de medicamentos quando se comparada à dose prescrita. A seis foi adaptada de Ramalhinho (1994) e é um importante indicador de problemas econômicos e de acesso a medicamentos que podem impactar na adesão ao tratamento medicamentoso. Já a sete foi adaptada de Shea e colaboradores (1992) e funciona como uma espécie de pergunta aberta, que permite identificar uma situação de não adesão que não tenha sido contemplada nas perguntas anteriores. Essa pergunta permite que o entrevistado faça uma reflexão do seu comportamento de adesão e, em algumas situações, possa corrigir alguma resposta fornecida para as questões anteriores (DELGADO; LIMA, 2001). As características gerais desses dois métodos estão descritas no Quadro 1. Quadro 1: Comparação das escalas de medidas de adesão por autorrelato Escala de Adesão Terapêutica de oito itens de Morisky – MMAS-8 Medida de Adesão ao Tratamento - MAT Grupo Comportamento do uso de medicamentos e barreiras de adesão Comportamento do uso de medicamentos e barreiras de adesão Período recordatório Indefinido Últimas duas semanas (item 2) Ontem (item 5) Indefinido Fase de uso de medicamentos de identificação Implementação (Durante o tratamento) Descontinuação Implementação (Durante o tratamento) Descontinuação Número de itens 8 7 Consistência interna α = 0,93 α = 0,75 Sensibilidade 0,93 0,73 31 Escala de Adesão Terapêutica de oito itens de Morisky – MMAS-8 Medida de Adesão ao Tratamento - MAT Especificidade 0,53 0,53 Método de comparação de adesão Desfecho Clínico (controle da PA) Registros da farmácia Contagem de comprimidos População usada para validação Hipertensos Usuários de varfarina Depressão Asma Portador de doença crônica, que utilizasse medicamentos na forma de comprimido e que possuía autonomia cognitiva e motora na utilização dos medicamentos Validação e adaptação para o Brasil Sim Sim Aplicação da escala em pesquisas Paga Gratuita Classificação dos resultados segundo o escore obtido pela pessoa Alta adesão (pontuação = 8) Média adesão (pontuação de 6 a < 8) Baixa adesão (pontuação < 6) Aderentes (pontuação = 5 ou 6) Não aderente (pontuação < 5) Fonte: Adaptado de Castro et al. (2017) Há algumas percepções errôneas de que as escalas de autorrelato para mensurar a adesão ao tratamento não são válidas devido aos vieses de desejabilidade social e de memória. De fato, alguns estudos mostram que as taxas de adesão por esse método são, geralmente, 10% a 20% superiores às taxas obtidas pelos métodos de análises de registros da dispensação ou monitorização eletrônica. Além disso, ainda quando comparada a esses últimos métodos, as escalas de autorrelato apresentam associações menos consistentes com resultados clínicos (GELLAD et al., 2017). No entanto, apesar das limitações expostas, o autorrelato é amplamente utilizado em pesquisas de saúde e na prática clínica pelo fato de ser o único método que os profissionais da saúde terem disponível facilmente. Além disso, com a utilização das escalas de autorrelato, é possível avaliar os motivos da não adesão, o que facilita a 32 tomada de decisões para intervenções específicas para cada paciente (GELLAD et al., 2017). 1.6 Adesão ao tratamento com antineoplásicos orais Desde a década de 1990, os agentes antineoplásicos vêm sendo cada vez mais utilizados no tratamento de vários tipos de câncer, inclusive os hematológicos. Apesar dos avanços nas terapias orais, com melhorias na sobrevida e qualidade de vida dos pacientes, essa tendência terapêutica trouxe algumas consequências para os usuários, que passaram a desempenhar um papel mais central em seus cuidados (BASSAN et al., 2014; GREER et al., 2016; MISLANG et al., 2017). Muitos desses tratamentos são longos e complexos, o que pode constituir um problema no que diz respeito à efetividade da terapia medicamentosa, uma vez que pesquisas mostraram que a adesão diminui com o uso prolongado de medicamentos (ARBER et al., 2017). Diante disso, a adesão ao tratamento medicamentoso passou a ser um desafio para o sucesso da terapia com agentes antineoplásicos orais (BASSAN et al., 2014; GREER et al., 2016; MISLANG et al., 2017). De acordo com uma revisão sistemática da literatura de 2003 a 2015, as taxas de adesão a antineoplásicos orais variam de 46% a 100% (GREER et al., 2016). No caso de neoplasias hematológicas, estudos de adesão ao imatinibe em pacientes portadores de leucemia mieloide crônica variaram de 74% a 93% (MCCUE; LOHR; PICK, 2014). A não adesão aos medicamentos é, frequentemente, o principal obstáculo para o sucesso da farmacoterapia em pacientes ambulatoriais, especialmente quando ela não é reconhecida clinicamente. Diante da prevalência elevada de não adesão nos tratamentos ambulatoriais, associada ao alto custo dos medicamentos e o impacto no aumento da morbimortalidade, cresceu o número de pesquisas abordando aspectos da adesão a farmacoterapia (STIRRATT et al., 2018). Estudos mostram que a não adesão a antineoplásicos orais está associada à progressão do câncer, prolongamento da internação, maior gasto com saúde e redução da sobrevida (BASSAN et al., 2014; GREER et al., 2016). 33 No contexto das neoplasias hematológicas, a não adesão está associada a fatores sociais, como pacientes vivendo sozinhos, sem apoio social e com baixos níveis socioeconômicos; a aspectos relacionados aos serviços de saúde, tais como dificuldade de acesso, falta de aconselhamento, acompanhamento e monitoramento; e a condições referentes ao tratamento, doença e paciente, como alto custo, complexidade relacionada à terapia medicamentosa e complicações provenientes da própria doença. Esses fatores foram identificados em diversos estudos (HALL et al., 2016). Outro ponto importante que interfere negativamente na adesão ao tratamento medicamentoso das neoplasias hematológicas são as altas taxas de reações adversas decorrentes do próprio tratamento. Estudos mostraram que os pacientes reduzem, interrompem ou alteram, com frequência, a terapia medicamentosa sem orientação médica como uma tentativa de reduzir as reações adversas e melhorar sua qualidade de vida (JABBOUR et al., 2012). Cerca de 30% dos pacientes com MM relataram que as reações adversas constituem uma barreira para utilização do medicamento conforme prescrito. E, para amenizar esses efeitos, algumas doses eram omitidas intencionalmente (ASFAW et al., 2018). Assim, é muito importante fazer o manejo dessas reações adversas advindas da terapia medicamentosa a fim de garantir que o paciente receba a dose adequada e que o tratamento continue a longo prazo com o máximo de benefício e qualidade de vida (HALL et al., 2016). Uma revisão da literatura realizada em 2016, que avaliou a adesão ao tratamento medicamentoso em pacientes com câncer hematológico, também demonstrou que taxas mais altas de reações adversas relacionados ao próprio tratamento, complicações e complexidade relativos ao câncer foram associadas a maiores índices de não adesão. Portanto, fornecer ao paciente orientações sobre como lidar com as consequências físicas da doença e as do tratamento, além de orientá-los sobre como reconhecer as reações adversas o mais cedo possível podem contribuir para melhorar a adesão (HALL et al., 2016). A adesão ao tratamento também é prejudicada pela complexidade do esquema de tratamento, por altas doses dos medicamentos, pelo fato de o tratamento ser 34 prolongado e pelo número de medicamentos prescritos. Em seis estudos analisados por meio de uma revisão da literatura, doses elevadas ou aumento da dose estão associados a menor adesão (HALL et al., 2016; JABBOUR et al., 2012; MCCUE; LOHR; PICK, 2014). Com relação ao número de medicamentos prescritos, os pacientes com MM, além de serem tratados com uma combinação de fármacos antineoplásicos, corticosteroides, IMIDs, IPs, também devem fazer uso da terapia de suporte, como bifosfonatos, anticoagulantes, dentre outros. Somado a isso, por serem, na maioria das vezes, pacientes idosos, apresentam outras comorbidades que também contribuem para aumentar o número total de medicamentos administrados (ASFAW et al., 2018). Outro estudo avaliou pacientes com neoplasia hematológica em tratamento com talidomida através da Morisky Medication Adherence Scale e os resultados mostraram alta (67%) a moderada (33%) adesão. Os fatores que contribuíram para essa porcentagem foram a idade (pacientes adultos), alto nível de satisfação com os serviços de saúde e de suporte ao paciente. Nesse estudo, os aspectos que tiveram maior impacto negativo na adesão ao tratamento dizem respeito às características dos pacientes, como: i. esquecimento, ii. escolaridade, conhecimento e compreensão do paciente, iii. sentimentos físicos e emocionais do paciente (HALL et al., 2016). Pacientes que percebem a importância da terapia medicamentosa no controle da doença e o impacto da não adesão em sua condição clínica e no tratamento apresentam comportamentos mais aderentes quando comparados àqueles que não entenderam essa conexão (LANDIER et al., 2011). Assim, é imprescindível que os profissionais de saúde forneçam informações aos pacientes sobre a importância dos medicamentos e sobre a relação entre adesão ao tratamento e o controle da doença para obter uma melhor adesão à terapia medicamentosa (HALL et al., 2016; MCCUE; LOHR; PICK, 2014). Os sentimentos emocionais dos pacientes influenciam na adesão ao tratamento. Uma análise sobre a adesão em pacientes MM identificou que 40% desses 35 pacientes relataram sofrer de depressão e ansiedade, o que contribuiu para a não adesão (ARBER et al., 2017; GREER et al., 2016). Para avaliação da adesão em pacientes com MM em tratamento com terapia oral, outros fatores que também influenciam são qualidade de vida e multimorbidade. Pacientes com maior funcionalidade e, consequentemente, uma melhor qualidade de vida apresentaram alta adesão. Em contrapartida, condições como a redução da acuidade visual e NP grave foram associadas à baixa adesão ao tratamento (KUMAR et al., 2017). Essas associações também foram encontradas Gupta e colaboradores, os quais demonstraram que pacientes com MM que apresentaram alta adesão ao tratamento medicamentoso foram associados a melhor qualidade de vida e menor nível de comprometimento das atividades (GUPTA et al., 2018). Conhecer esses fatores é uma importante ferramenta para os profissionais de saúde que acompanham a evolução do doente crônico, em especial os pacientes com câncer. As doenças crônicas têm papel de destaque no perfil de morbimortalidade e a necessidade de tratamentos prolongados ou para toda a vida torna-se um desafio (MARQUES; PIERIN, 2008). Nesse contexto, é fundamental que o farmacêutico oriente pacientes e seus familiares sobre os antineoplásicos orais com intuito de aprimorar a adesão. Estudos mostraram que um programa de cuidado farmacêutico intensivo e contínuo apresentaram influência positiva nas taxas de adesão em pacientes recebendo quimioterapia oral. Assim, observa-se que o farmacêutico desempenha um papel crítico no gerenciamento da adesão ao tratamento de doenças crônicas, como no caso das neoplasias hematológicas, identificando os fatores associados à não adesão e implementando estratégias para melhorar a adesão dos pacientes aos antineoplásicos orais (SWEISS et al., 2018). 1.7 Estudos de adesão com pacientes de mieloma múltiplo No Brasil, até o presente momento, ao melhor do nosso conhecimento, não há estudos que avaliaram a adesão ao tratamento em pacientes com MM. Entretanto, estudos empregando métodos indiretos de mensuração, como escalas de autorrelato e análises dos registros de dispensação, têm sido realizados em outros 36 países (CRANSAC et al., 2019; DASHPUTRE; GATWOOD; GATWOOD, 2020; LEE et al., 2016; MIAN; FIALA; WILDES, 2020). Lee et al., (2015) avaliaram a adesão ao tratamento a IMIDs em pacientes com MM nos Estados Unidos – EUA – empregando o método MPR e encontrou um MPR médio de 85%, sendo de 83% para a talidomida (LEE et al., 2016). Um estudo realizado em 2018 avaliou o impacto da adesão ao tratamento com antineoplásicos em pacientes com MM no comprometimento da produtividade no trabalho, qualidade de vida e custos relacionados à saúde. Utilizando a escala MMAS-4, essa pesquisa concluiu que alta adesão à terapia foi associada a menor comprometimento da produtividade no trabalho, melhor qualidade de vida e menor gastos relacionados à saúde (GUPTA et al., 2018). Em 2019, também nos EUA, Mian et al. utilizaram o MPR para avaliar a adesão à lenalidomida em pacientes com MM e identificou um MPR médio de 89,5% e idade, raça negra e polifarmácia como fatores associados à baixa adesão (MIAN; FIALA; WILDES, 2020). No mesmo ano, na França, Cransac et al. utilizaram dois métodos indiretos para avaliar a adesão à IMIDs em pacientes com MM, o MPR e as escalas de autorrelato. O escore médio de adesão obtido pelo questionário foi de 82% e, pelo MPR, de 97% (CRANSAC et al., 2019). Na Alemanha, em 2019, foi realizado um estudo para avaliar a adesão ao tratamento com IMIDs em pacientes com MM empregando-se o método de escalas de autorrelato. Nessa pesquisa alemã, 95% dos pacientes foram considerados aderentes ao tratamento (FEITEN et al., 2019). Por fim, Dashputre et al. (2020) avaliaram a adesão ao tratamento com antineoplásicos orais e os fatores associados empregando o PDC em pacientes com neoplasias hematológicas, como leucemia linfocítica crônica e MM. Eles identificaram um PDC médio para o MM de 75,3%, idade com uma associação direta à adesão e comorbidades e tratamento prévio com antineoplásicos com associação inversa (DASHPUTRE; GATWOOD; GATWOOD, 2020). As terapias com antineoplásicos orais têm melhorado a sobrevida em neoplasias hematológicas, como leucemia linfocítica crônica e MM, que estão sendo tratados como condições crônicas. No entanto, em comparação com outros tipos de câncer, faltam estudos que avaliam adesão, utilização de recursos de saúde e custos em 37 pacientes com esses tipos de câncer (DASHPUTRE; GATWOOD; GATWOOD, 2020). Diante disso, considerando a escassez de estudos brasileiros com essa temática, a importância dos IMIDs para o tratamento do MM com consequente melhoria da sobrevida dos pacientes e a indisponibilidade de instrumentos validados para mensurar adesão em pacientes com MM em uso de IMIDs, pesquisar a adesão a esses medicamentos é de extrema importância. O conhecimento da adesão e dos seus fatores associados auxilia a orientação de intervenções mais efetivas direcionadas ao paciente, visando alcançar os benefícios da farmacoterapia e contribuir para o aumento da sobrevida. 2. OBJETIVOS 2.1 Objetivo Geral Determinar a frequência da adesão ao tratamento com imunomoduladores em pacientes com mieloma múltiplo de serviços de saúde de Belo Horizonte e avaliar duas medidas indiretas de mensuração da adesão. 2.2 Objetivos Específicos - Descrever as características sociodemográficas/socioeconômicas, assistenciais, clínicas e farmacoterápicas da população estudada; - Determinar a frequência da adesão ao tratamento com imunomodulador por meio da escala MAT e da análise dos registros da dispensação; - Investigar os fatores associados à adesão ao tratamento com talidomida. - Validar a escala MAT em relação à validade de construto, confiabilidade e efeito teto e chão; 38 3. MÉTODOS 3.1. Delineamento e local do estudo Trata-se de um estudo observacional, do tipo transversal realizado em ambulatórios da rede pública e privada de uma região metropolitana do sudeste do Brasil, que corresponde à terceira maior do país. Esses serviços participantes compreendem duas Unidades de Alta Complexidade – UNACON e uma clínica particular de onco- hematologia. 3.2 População do estudo e amostra O estudo compreendeu pacientes com diagnóstico de MM em tratamento prévio com IMID, com 18 anos ou mais, acompanhados nos serviços de saúde investigados, no período de janeiro de 2019 a março de 2020. 3.3 Critérios de elegibilidade Foram incluídos pacientes com idade igual ou superior a 18 anos, diagnosticados com MM, que apresentavam prescrição de IMID e utilizavam esse medicamento há, pelo menos, 30 dias e eram atendidos nos serviços de saúde selecionados. Os pacientes que responderam ao MAT correspondem àqueles que utilizavam um dos IMIDs no momento da realização da entrevista. Já os pacientes incluídos na análise de registros de dispensação pelo método PDC foram os que apresentaram, no mínimo, duas dispensações de talidomida no período de janeiro a dezembro de 2019. Consideraram-se como critério de exclusão pacientes com MM sem uso de IMID ou em uso há menos de 30 dias. 3.4 Procedimentos éticos O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa, via Plataforma Brasil, CAAE 05400818.3.0000.5149 e 05400818.3.3004.5119 (Anexos E e F) e autorizado pelo Serviço de Hematologia da clínica particular. Ele foi conduzido 39 seguindo-se a Resolução 466/12 do Conselho Nacional de Saúde – Ministério da Saúde (BRASIL, 2012), que regulamenta a pesquisa envolvendo seres humanos. A confidencialidade das informações obtidas foi garantida, uma vez que os pacientes estudados foram identificados por códigos e nenhuma informação pessoal foi ligada aos dados coletados. Os pacientes entrevistados foram informados dos objetivos da pesquisa e alertados que poderiam deixar de participar quando desejassem. Aqueles que concordaram em participar voluntariamente do estudo assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) (Apêndice A) após sua leitura. 3.5 Procedimento de coleta de dados A coleta de dados compreendeu três etapas, sendo a primeira a realização de entrevistas aos pacientes; a segunda, pesquisa de dados no prontuário; e a terceira a busca de informações na base de dados de gestão de medicamentos do SUS. 3.5.1 Instrumentos de coleta de dados Para registro das informações relativas às variáveis de exposição, foram utilizados formulários de coleta de dados, elaborados pelos pesquisadores (Apêndices B e C), que compreendem as seguintes seções: i. Adesão ao tratamento: a adesão ao tratamento com IMID por autorrelato foi mensurada por meio do instrumento MAT (Anexo A). Além disso, foram utilizados registros de dispensação da talidomida extraídos do Sistema Integrado de Gerenciamento da Assistência Farmacêutica (SIGAF). ii. Qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS): a QVRS foi mensurada empregando os instrumentos multidimensionais Quality of life questionnaire core (QLQ-C30) (Anexo C) e Quality of life questionnaire multiple myeloma module (QLQ- MY20) (Anexo D). O QLQ-C30 foi desenvolvido para avaliar QVRS em pacientes com câncer e abrange os domínios status global de saúde e qualidade de vida, escala funcional e escala de sintomas (EORTC, 2001). O QLQ-MY20 é um instrumento específico para avaliação de QVRS em pacientes com MM e abrange as escalas efeitos colaterais, sintomas da doença, imagem corporal e perspectiva futura 40 (EORTC, 2007). O uso dos instrumentos foi autorizado pelo grupo EORTC e são isentos de copyright para pesquisa em âmbito acadêmico. iii. Características sociodemográficas: sexo, idade, cor da pele, escolaridade, renda familiar e ocupação; iv. Características assistenciais: local de tratamento, internação e tempo de diagnóstico do MM até a data da entrevista; v. Características clínicas: estadiamento clínico, realização de TACTH e presença de comorbidades; vi. Características relacionadas ao uso de medicamentos: número de medicamentos, terapia antineoplásica (esquemas de tratamento em uso na data da entrevista), número de antineoplásicos administrados por via oral, reações adversas aos IMIDs (constipação, sonolência, trombose e NP). 3.5.2 Operacionalização para a coleta de dados Os pacientes foram recrutados por meio da agenda de atendimento dos serviços de saúde selecionados. Em um primeiro momento, foi realizado um estudo piloto de 15 dias com objetivo de padronizar o formulário de coleta de dados para entrevistas e prontuários médicos, seguido da coleta efetiva que foi realizada de abril de 2019 a março de 2020. As informações constantes no formulário para entrevista (Apêndice B) foram coletadas no dia da consulta do paciente no serviço de saúde por meio de entrevista face a face com o paciente. Foi realizada uma entrevista com cada paciente. Os dados sobre estadiamento clínico, tempo de diagnóstico, TACTH, esquema de tratamento em uso, reações adversas e outras condições clínicas foram complementadas ou confirmadas no prontuário do paciente. 41 3.6 Variáveis do Estudo 3.6.1 Variável Dependente A adesão ao tratamento com IMID foi mensurada por meio do autorrelato utilizando a escala MAT (ANEXO A) e pela análise de registros de dispensação por meio do PDC. O componente da adesão mensurado na pesquisa foi a implementação do tratamento, que se refere à extensão em que a dose realmente utilizada pelo paciente corresponde ao esquema terapêutico prescrito (STIRRATT et al., 2018; VRIJENS et al., 2012). O MAT foi validado e testado por Delgado et al. (2001) e apresenta boa consistência interna, sensibilidade e especificidade. Ele é composto por sete itens de questionamento para medida de adesão, que englobam questões de cunho comportamentais e econômicos do paciente, além de características da própria prescrição (DELGADO; LIMA, 2001). O MAT é um instrumento isento de copyright e a autorização por escrito para sua utilização na pesquisa foi obtida pela autora dessa dissertação (Anexo B). As respostas aos sete itens são obtidas por meio de escala ordinal de seis pontos, variando de 1 a 6, sendo 1- sempre, 2-quase sempre, 3-com frequência, 4-por vezes, 5-raramente e 6-nunca. Após obtenção dessas respostas, a pontuação dos sete itens é somada e dividida pelo número total de itens. Valores iguais a cinco e seis são computados como aderentes e os demais (um a quatro) são computados como não aderentes, finalizando em uma escala dicotômica sim/não (aderente/ não aderente) (DELGADO; LIMA, 2001). Para esse estudo, o MAT foi adaptado para os objetivos da pesquisa, substituindo a expressão “medicamentos para a sua doença” por “talidomida, lenalidomida ou pomalidomida”. O PDC foi validado e testado pela PQA e é amplamente utilizado em estudos de adesão em doenças crônicas. Dentre os métodos que analisam os dados de dispensação para mensurar a adesão, o PDC é o mais preciso e consistente (CDC, 2015; LIMA-DELLAMORA et al., 2017; TORRES-ROBLES et al., 2019). O PDC foi baseado nos dados fornecidos pela Unidade Dispensadora de talidomida selecionada e calculado pela soma da quantidade de dias em que o paciente ficou 42 em posse da talidomida durante o período selecionado para análise dos dados da dispensação (Figura 4), sendo seguido as seguintes etapas: Figura 4: Período selecionado para análise dos dados de dispensação 1- Identificação do período de seguimento: para cada paciente identificou-se o período desde a primeira dispensação até a última durante o ano de 2019. Os períodos em que o paciente ficou internado ou que a talidomida havia sido suspensa pelo médico ou ainda que não havia estoque para dispensação foram excluídos do cálculo (Figura 5). 2- Cálculo dos dias cobertos: dentro do período de seguimento de cada paciente, calcularam-se os dias em que o paciente estava coberto pela talidomida baseado na data da dispensação, posologia prescrita, quantidade de medicamento dispensada e período de seguimento de cada paciente. Nos casos em que não havia a posologia na prescrição e/ou no prontuário, foi utilizada como referência a posologia preconizada no protocolo de tratamento do MM de 100mg de talidomida ao dia (BRASIL, 2015; XAVIER; FERREIRA, 2018). Realizou-se ajuste prospectivo quando uma dispensação se sobrepunha a anterior. A data de início da dispensação era ajustada como um dia após o término da anterior (Figura 5). 01/01/2019 31/12/2019 Período de seguimento do paciente 43 Figura 5: Exemplos de períodos de dias cobertos com talidomida sem ajuste (a) e após ajuste (b) a) b) 3- Cálculo do PDC: Dividiu-se o número de dias em que o paciente foi coberto por talidomida (etapa 2) pelo período do seguimento (etapa 1). A partir do cálculo do PDC, os pacientes foram considerados aderentes quando apresentaram PDC ≥ 90. Esse ponto de corte foi adotado em estudos que utilizaram dados da dispensação para avaliar a adesão em pacientes com MM e outras doenças crônicas, como leucemia mieloide crônica e artrite reumatóide (DABÉS; ALMEIDA; ACURCIO, 2015; DAOUPHARS et al., 2013; MIAN; FIALA; WILDES, 2020). 1 60 120 0 180 240 300 360 Prescrição 5 Prescrição 4 Prescrição 1 Prescrição 2 Prescrição 3 Sobreposição Hospitalização (60 dias) desconsiderar Após o período Período de acompanhamento (dias) 1 60 120 0 180 240 300 360 Prescrição 5 Prescrição 4 Prescrição 1 Prescrição 2 Prescrição 3 Ajustado Hospitalização (60 dias) desconsiderar Excluído Período de acompanhamento (dias) 44 3.6.2 Variáveis independentes Sociodemográficas: sexo, idade, cor da pele, escolaridade, renda familiar e ocupação. A idade também foi reclassificada em idoso, que é definido como pessoas com idade igual ou acima de 60 anos conforme estabelecido pela Organização das Nações Unidas para países em desenvolvimento. Assistenciais: tratamento em serviços de saúde público ou privado, registro de internação nos últimos 12 meses e o tempo de diagnóstico (em meses) do MM até a data da entrevista; Clínicas: estadiamento clínico baseado no Sistema Internacional de Estadiamento (International Staging System – ISS), realização de TACTH e comorbidades; Relacionadas ao uso de medicamentos: o número de medicamentos totais utilizados pelos pacientes foi reclassificado em polifarmácia (uso de cinco ou mais medicamentos) (RAMOS et al., 2016). Foi descrito qual o esquema de tratamento antineoplásico que o paciente estava em uso no momento da entrevista e o número de antineoplásicos administrados por via oral. Verificou-se ainda se os pacientes apresentaram algum evento adverso relacionado ao uso dos IMID que estavam relatados no prontuário, como constipação, sonolência, trombose e NP. Qualidade de vida: avaliada empregando os instrumentos QLQ-C30 e QLQ-MY20. Os escores obtidos foram calculados observando as diretrizes do EORTC a fim de garantir a fidedignidade e reprodutibilidade dos resultados obtidos. Para interpretação dos escores, considera-se os valores obtidos e os tipos de escala. Assim, para as escalas de sintomas, como Disease Symptoms and Side effects of Treatment, quando valores do escore são altos, interpreta-se como altos níveis de sintomatologia ou problemas. Enquanto para Functional scales, como Body Image and Future Perspective, altos valores de escore representam altos níveis de funcionalidade (EORTC, 2001; EORTC, 2007). 45 3.7 Banco de dados Os dados foram coletados eletronicamente por pesquisadores treinados utilizando o programa Questionnaire Development System – QDS, versão 2.6.1.1, e o Excel, versão Office 365. 3.8 Análise dos dados A análise descritiva da população do estudo foi realizada determinando as frequências para as variáveis categóricas e medidas de tendência central e medidas de dispersão para as variáveis contínuas. As variáveis foram avaliadas em relação à distribuição normal por meio do teste de Kolmogorov-Sminorv. Para avaliar a associação entre a adesão e as variáveis independentes, foi empregada a regressão logística simples. A força da associação foi expressa pelo odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95%. As variáveis com p≤0,20 foram incluídas no modelo final de regressão logística múltipla, permanecendo no modelo final aquelas com p≤0,05. A adequação do modelo final foi avaliada empregando-se o teste de Hosmer-Lemeshow (adequado se p>0,05). A confiabilidade do instrumento MAT avaliada pela consistência interna dos seus itens foi verificada por meio do alfa de Cronbach. Considerou-se como valor padrão para alta consistência interna quando α>0,70 e, como aceitável para escalas com poucos itens, α em torno de 0,50. O alfa de Cronbach depende do número de itens, resultados altos para alfa de Cronbach são identificados habitualmente em escalas com muitos itens (ALMEIDA; SANTOS; COSTA, 2010). A mesma dependência pode ocorrer em escalas com poucos itens, como o MAT. Sendo assim, um alfa de Cronbach em torno de 0,50 pode ser aceitável (DA SILVA CARVALHO et al., 2010). A correlação item-total, ou seja, a correlação entre o item e a pontuação total do instrumento também foi calculada para verificar se os itens discriminam os pacientes com relação à adesão. Valores inferiores a 0,3 indicam que o item não contribui para essa discriminação (DE VET et al., 2011). Determinou-se, ainda, a média e o desvio- padrão das respostas para o instrumento e para cada item. 46 Para a análise de validade de construto convergente, a hipótese investigada foi a associação positiva entre a adesão mensurada pelo MAT e a Qualidade de vida relacionada à saúde – QVRS – mensurada pelos domínios status global de saúde e qualidade de vida do QLQ-C30, assim como para escala funcional e imagem corporal e perspectiva futura do QLQ-MY20. Para a análise de validade de construto divergente, a hipótese foi de associação negativa entre adesão mensurada pelo MAT e QVRS mensurada pelos domínios escala de sintomas do QLQ-C30 e efeitos colaterais e sintomas da doença mensurados pelo QLQ-MY20. A correlação foi avaliada por meio do teste de correlação de Spearman. Os valores são classificados em pouca aplicabilidade clínica (menor que 0,3), moderada magnitude (entre 0,3 e 0,5) e de forte magnitude (acima de 0,5) (DA SILVA CARVALHO et al., 2010). Essa análise de validade de construto foi baseada no estudo desenvolvido por Gupta et al., o qual demonstrou associação entre maior adesão e melhor qualidade de vida (GUPTA et al., 2018). Para análise do efeito teto (ceiling) e chão (floor), considerou-se efeito chão quando mais de 15% dos respondentes optaram pela resposta de valor 1 e teto quando mais de 15% dos respondentes optaram pela resposta de valor 6 (TERWEE et al., 2007).. A análise estatística foi realizada no software Statistical Package for Social Sciences® (SPSS®), versão 25.0. 47 4. ARTIGO DE RESULTADOS 1 Situação: Artigo submetido na revista Supportive Care in Cancer VALIDAÇÃO DE UM INSTRUMENTO PARA MEDIDA DE ADESÃO AO TRATAMENTO COM IMUNOMODULADORES EM PACIENTES COM MIELOMA MÚLTIPLO Autores: Lívia Pena Silveira1, 2, Cristiane Aparecida Menezes de Pádua2, Paula Lana de Miranda Drummond2,3, Jéssica Soares Malta2, Roberta Márcia Marques dos Santos3, Naiane Lima Costa2, Taísa Roberta Lopes Machado2, Adriano Max Moreira Reis2. Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais1, Belo Horizonte, MG - Brasil Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais2, Belo Horizonte, MG - Brasil Fundação Ezequiel Dias3, Belo Horizonte, MG - Brasil RESUMO Objetivos: Validar o Instrumento de Medida de Adesão ao Tratamento (MAT) em pacientes ambulatoriais com MM em relação à validade de constructo, confiabilidade e ao efeito teto (ceiling) e chão (floor). Métodos: Estudo transversal, que contemplou pacientes com diagnóstico de MM em tratamento prévio com imunomodulador há pelo menos um mês, com 18 anos ou mais e acompanhados nos ambulatórios investigados. A adesão foi mensurada pelo MAT. A confiabilidade do MAT foi avaliada pelo alfa de Cronbach e, para análise do constructo divergente e convergente, foi investigada a associação entre a adesão (MAT) e a qualidade de vida relacionada à saúde, mensurada pelos instrumentos Quality of life questionnaire core (QLQ-C30) e Quality of life questionnaire multiple myeloma module (QLQ-MY20). Foi analisada, ainda, a presença de efeito teto ou chão no MAT. 48 Resultados: Foram incluídos 84 pacientes no estudo, com um resultado de 97,6% de adesão. O alfa de Cronbach foi 0,41 e a hipótese de validade de constructo convergente foi confirmada, com significância estatística, ao contrário da hipótese de validade de constructo divergente. A presença do efeito teto no MAT sugeriu que esse instrumento não permite detectar mudanças nos indivíduos em relação à adesão aos IMIDS. Conclusão: O estudo concluiu que o instrumento MAT não apresentou validade e confiabilidade satisfatória para mensurar a adesão em MM. Os pacientes com MM atendidos em ambulatórios onco-hematológicos de uma região metropolitana do sudeste do Brasil apresentaram adesão aos IMIDS elevada. Palavras-chave: Adesão. Imunomoduladores. Mieloma Múltiplo. Medidas de adesão. Validação. INTRODUÇÃO Mieloma Múltiplo (MM) é uma neoplasia incurável, caracterizada pela proliferação desregulada dos plasmócitos na medula óssea, que representa cerca de 1% de todos os cânceres do mundo e o segundo câncer hematológico mais frequente [1-7]. Por se tratar de uma doença incurável, o tratamento do MM tem como objetivo aumentar o tempo de sobrevida do paciente e promover melhor qualidade de vida [5]. Nas duas últimas décadas, houve um notável avanço na sua terapêutica com a introdução dos imunomoduladores (IMIDs): talidomida, lenalidomida e pomalidomida, que são amplamente utilizados na prática clínica [6-10]. A adesão ao tratamento é crucial para o sucesso da terapia com agentes antineoplásicos orais, como os IMIDs [11]. Entretanto, atualmente, não há um método padrão ouro para mensuração da adesão ao tratamento. Os métodos diretos, como a dosagem do princípio ativo ou seu metabólito no sangue ou urina, são mais onerosos e, portanto, poucos utilizados na prática clínica ou estudos científicos. Os indiretos, por sua vez, são de aplicação mais simples, de baixo custo e não invasivos, dentre os quais se destacam as escalas de autorrelato [12,13]. A medida de adesão por autorrelato empregando escalas é passível de validação transcultural e análise psicométrica, o que contribui para seu aperfeiçoamento [14]. 49 Instrumentos de medida de adesão a antineoplásicos orais específicos para MM não estão disponíveis no Brasil. A Morisky Medication Adherence Scale (MMAS) foi adaptada e validada para português do Brasil e estudo de adesão ao tratamento em pacientes com MM foi realizado, no entanto não se identificou estudo de validação para esses pacientes [17,35]. Além disso, o MMAS passou a exigir copyright, dificultando seu emprego em pesquisas realizadas em países em desenvolvimento. O instrumento de Medida de Adesão ao Tratamento (MAT) foi elaborado em Portugal, validado no Brasil em pacientes com doenças crônicas não transmissíveis e é isento de copyright. [8, 25,28]. Até o momento não há publicação de estudos de adesão a antineoplásicos orais empregando o MAT. Diante da relevância da adesão aos antineoplásicos orais para o tratamento das neoplasias hematológicas, medidas de autorrelato que sejam válidas, confiáveis, de fácil aplicação e eficientes são essenciais. [10,14,15,16]. Assim, pelo exposto, o objetivo desse trabalho foi validar o MAT em pacientes ambulatoriais com MM em relação à validade de construto, confiabilidade e ao efeito teto (ceiling) e chão (floor). Delineamento, população e local de estudo Trata-se de um estudo metodológico, com delineamento transversal, realizado no período de abril de 2019 a março de 2020, em ambulatórios de atendimento onco- hematológico da rede pública e privada da terceira maior região metropolitana do sudeste do Brasil. Foram incluídos no estudo pacientes com diagnóstico de MM em tratamento prévio com imunomodulador há pelo menos um mês, com 18 anos ou mais e acompanhados nos ambulatórios investigados. Os pacientes que atendiam a esses critérios de inclusão e que aceitaram voluntariamente participar da pesquisa assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa, CAAE 05400818.3.0000.5149 e 05400818.3.3004.5119. Instrumento de Medida de Adesão ao Tratamento (MAT) O MAT foi elaborado e validado por Delgado et al., (2001), em Portugal e apresenta boa consistência interna, sensibilidade e especificidade. Ele é composto por sete itens de questionamento para medidas de adesão que englobam questões de cunho 50 comportamentais e econômicos do paciente, além de características da própria prescrição. A autorização por escrito para a utilização do MAT nessa pesquisa foi obtida [18]. As respostas aos sete itens são obtidas por meio de escala ordinal de seis pontos, variando de um a seis, sendo 1=sempre, 2=quase sempre, 3=com frequência, 4=por vezes, 5=raramente e 6=nunca. Após obtenção dessas respostas, a pontuação dos sete itens é somada e dividida pelo número total de itens. Valores iguais a cinco e seis são computados como aderentes e os demais (um a quatro), como não aderentes, finalizando em uma escala dicotômica sim/não (aderente/ não aderente) [18]. Para esse estudo, o MAT foi adaptado para os objetivos da pesquisa, substituindo a expressão “medicamentos para a sua doença” por “imunomodulador que o paciente utilizava”. Variáveis e Coleta de dados Adesão A adesão aos imunomoduladores foi mensurada por meio do MAT [18]. Adesão ao tratamento medicamentoso é o processo no qual o paciente utiliza o medicamento como prescrito. A fase da adesão mensurada neste estudo foi a implementação, que se refere à extensão em que a dose realmente utilizada pelo paciente corresponde ao esquema terapêutico prescrito, abrangendo desde a primeira dose até a última dose do medicamento [16,19]. Qualidade de Vida Relacionada a Saúde (QVRS) A QVRS foi mensurada empregando os instrumentos multidimensionais Quality of life questionnaire core (QLQ-C30) e Quality of life questionnaire multiple myeloma module (QLQ-MY20) [20,21]. O QLQ-C30 foi desenvolvido para avaliar QVRS em pacientes com câncer e abrange os domínios status global de saúde e qualidade de vida, escala funcional e escala de sintomas. O QLQ-MY20 é um instrumento específico para avaliação de QVRS em pacientes com MM e abrange as escalas efeitos colaterais, sintomas da doença, imagem corporal e perspectiva futura. Esses instrumentos foram desenvolvidos pela European Organization Research Treatment of Câncer (EORTC) [20,21]. 51 Os escores obtidos por meio dos instrumentos QLQ-C30 e QLQ-MY20 foram calculados observando as diretrizes do EORTC a fim de garantir a fidedignidade e reprodutibilidade dos resultados obtidos. Para interpretação dos escores, considera- se os valores obtidos e os tipos de escala. Assim, para as escalas de sintomas, como Disease Symptoms and Side effects of Treatment, quando valores do escore são altos, interpreta-se como altos níveis de sintomatologia ou problemas. Enquanto para Functional scales, como Body Image and Future Perspective, altos valores de escore representam altos níveis de funcionalidade [20,21]. O uso dos instrumentos foi autorizado pelo grupo EORTC e são isentos de copyright para pesquisa em âmbito acadêmico [20,21]. Variáveis sociodemográficas, clínicas, assistenciais e farmacoterápicas As informações sobre as variáveis sociodemográficas (idade, sexo, cor da pele, renda, escolaridade, ocupação) foram obtidas por meio de entrevistas face a face com os pacientes no dia da consulta agendada no ambulatório. Demais variáveis clínicas, assistenciais e farmacoterápicas foram coletadas por entrevista e complementadas por meio de coleta de dados em prontuário médico. Polifarmácia foi definida como o uso de cinco ou mais medicamentos pelo paciente e multimorbidade, como a presença simultânea de duas ou mais doenças crônicas [22,23]. Análise dos dados A análise descritiva foi realizada determinando as frequências para as variáveis categóricas e medidas de tendência central e medidas de dispersão para as variáveis contínuas. As variáveis foram avaliadas em relação à distribuição normal por meio do teste de Kolmogorov-Sminorv. A confiabilidade do instrumento avaliada pela consistência interna dos itens do MAT foi verificada por meio do alfa de Cronbach. Considerou-se como valor padrão para alta consistência interna quando α>0,70 e, como aceitável para escalas com poucos itens, α em torno de 0,50. A correlação item-total, ou seja, a correlação entre o item e a pontuação total do instrumento também foi calculada para verificar se os itens discriminam os pacientes com relação à adesão. Valores inferiores a 0,3 indicam 52 que o item não contribui para essa discriminação [24]. Determinou-se, ainda, a média e o desvio-padrão das respostas para o instrumento e para cada item. Para a análise de validade de construto convergente, a hipótese investigada foi a associação positiva entre a adesão mensurada pelo MAT e a QVRS mensurada pelos domínios status global de saúde e qualidade de vida do QLQ-C30, assim como para escala funcional e imagem corporal e perspectiva futura do QLQ-MY20. Para a análise de validade de construto divergente, a hipótese foi de associação negativa entre adesão mensurada pelo MAT e QVRS mensurada pelos domínios escala de sintomas do QLQ-C30 e efeitos colaterais e sintomas da doença mensurados pelo QLQ-MY20. A correlação foi avaliada por meio do teste de correlação de Spearman. Os valores são classificados em pouca aplicabilidade clínica (menor que 0,3), moderada magnitude (entre 0,3 e 0,5) e de forte magnitude (acima de 0,5) [25]. Essa análise de validade de construto foi baseada no estudo desenvolvido por Gupta et al., 2018, o qual demonstrou associação entre maior adesão e melhor qualidade de vida [17]. Para análise do efeito teto (ceiling) e chão (floor), considerou-se efeito chão quando mais de 15% dos respondentes optaram pela resposta de valor um e teto