UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIAS KARINE MARLEY CAPTEIN ESTUDO DE POTENCIAIS MARCADORES INFLAMATÓRIOS E FATOR NEUROTRÓFICO DERIVADO DO CEREBRO NA DOR NEUROPÁTICA PERSISTENTE EM PACIENTES ONCOLÓGICOS Belo Horizonte – MG 2018 KARINE MARLEY CAPTEIN ESTUDO DE POTENCIAIS MARCADORES INFLAMATÓRIOS E FATOR NEUROTRÓFICO DERIVADO DO CEREBRO NA DOR NEUROPÁTICA PERSISTENTE EM PACIENTES ONCOLÓGICOS Universidade Federal de Minas Gerais Instituto de Ciências Biológicas Belo Horizonte 2018 DISSERTAÇÃO apresentada ao Programa de Pós– Graduação em Neurociências, área de concentração Neurociências Clínicas, da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), como requisito para obtenção de grau de Mestre. Área de concentração: Neurociências Clínicas Orientador: Dr. Antônio Lúcio Teixeira Júnior Coorientadora: Dra. Delma Aurélia da Silva Simão UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS DA UFMG PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIAS REITOR Professor Jairo Arturo Ramírez VICE-REITORA Professora Sandra Regina Goulart Almeida PRÓ-REITOR DE PÓS-GRADUAÇÃO Professor Rodrigo Antônio de Paiva Duarte DIRETOR DO INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS Profa. Andréa Mara Macedo COORDENADOR DA PÓS-GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIAS Prof. Fabrício De Araújo Moreira COLEGIADO DO CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIAS Prof. André Ricardo Massensini Profa. Ângela Maria Ribeiro Prof. Helton José Dos Reis Profa. Paula Luciana Scalz Hyorrana Priscila Pereira Pinto (Representante Discente) AGRADECIMENTOS Agradeço primeiramente a Deus pela saúde e por todas as bênçãos recebidas ao longo desse trabalho. Todo o trabalho não seria possível sem o apoio de pessoas muito melhores do que eu, a vocês só tenho a agradecer. Ao meu orientador, Antônio Lúcio Teixeira, por todos os ensinamentos, pela oportunidade e confiança em abrir as portas do LIIM e me proporcionar tamanho crescimento. A minha Coorientadora, Delma Aurélia da Silva Simão, pelos momentos de pesquisa, por acreditar em mim e me ajudar mesmo quando tudo parecia perdido. A todos os pacientes oncológicos voluntários e sujeitos saudáveis que participaram desse estudo. Agradeço a minha família o amor, carinho, apoio e motivação incondicional em todos os momentos de minha vida e principalmente nos momentos de ausência. Ao meu companheiro, parceiro e amigo sempre ao meu lado obrigada pelo apoio incondicional. A minha irmã por apoiar sempre nos momento que tanto precisei, do início ao fim. Obrigada, de todo o coração aos Profs. Ana Cristina Simões e Silva, Leonardo Cruz de Souza, Janaina Matos Moreira, Izabela Guimarães Barbosa, por terem me acolhido e guiado em todos esses caminhos. A todos os amigos do LIIM, que estiveram presentes nos momentos bons e ruins sempre com humildade e colaboração. Obrigada por tudo! À Unidade Funcional Borges da Costa: em especial Dr. Munir Murad, por ter apoiado a proposta, abrindo caminhos para sua realização; sua equipe de residentes, em especial Carolina, Christiane, Theara, Paulo Henrique, Ramon e Andrea; equipe administrativa, em especial Shirley, Cláudia e Aloísio, pelo apoio durante a coleta de dados. À Profa. Dra. Mery Nataly Abreu pelas orientações nas análises estatísticas. Ao Flávio Prazeres (in memoriam) pelo apoio e incentivo na busca do meu crescimento pessoal e profissional. À Profa. Aline Silva de Miranda, pelos momentos de apoio e descontração, muito obrigada !! Em especial, a uma pessoa que conheci ao longo desse tempo, Erica Leandro Marciano, você tem um brilho e uma sensibilidade que engrandece e acolhe. Sem palavras! Obrigada por te conhecer. SUMÁRIO LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ............................................................................................................................ 8 LISTA DE QUADROS .......................................................................................................................................................... 9 LISTA DE TABELAS .......................................................................................................................................................... 10 LISTA DE FIGURAS ........................................................................................................................................................... 11 RESUMO .............................................................................................................................................................................. 11 ABSTRACT ......................................................................................................................................................................... 13 1. INTRODUÇÃO ............................................................................................................................................................ 13 2. REVISÃO DE LITERATURA ......................................................................................................................................... 16 2.1. Epidemiologia do câncer ............................................................................................................................................ 16 2.1.1. Tratamento câncer .............................................................................................................................................. 17 2.2. Neuropatias ............................................................................................................................................................... 21 2.2.1. A Dor neuropática induzida por quimioterapia ................................................................................................. 24 2.2.2. Fisiopatologia da dor neuropática induzida por quimioterapia ........................................................................ 25 2.2.3 Biomarcadores na neuropatia ............................................................................................................................. 26 3. OBJETIVOS ..................................................................................................................................................................... 28 3.1. Objetivo Geral ............................................................................................................................................................ 28 3.2. Objetivos específicos: ................................................................................................................................................ 28 4. PACIENTES E MÉTODOS ............................................................................................................................................. 29 4.1. Pacientes .................................................................................................................................................................... 29 4.2. Aspectos éticos .......................................................................................................................................................... 29 4.3. Recrutamento do pacientes ...................................................................................................................................... 29 4.3.1. Critérios de Inclusão .......................................................................................................................................... 31 4.3.2. Critérios de Exclusão .......................................................................................................................................... 31 4.4. Recrutamento dos controles ..................................................................................................................................... 32 4.4.1. Critérios de Inclusão .......................................................................................................................................... 32 4.4.2. Critérios de Exclusão .......................................................................................................................................... 32 4.5 Instrumentos:.............................................................................................................................................................. 33 4.5.1 Ficha clínica e sócio-demográfica ....................................................................................................................... 33 4.5.2 Avaliação de dor neuropática e classificação dos grupos de pacientes: com dor e sem dor neuropática ......... 33 4.5.3. Escala utilizada para avaliar qualidade de vida. ............................................................................................... 35 4.5.4. Escala utilizada para avaliar sintomas depressivos e ansiosos ......................................................................... 35 4.6. Avaliação do fator neurotrófico BDNF e marcadores inflamatórios ......................................................................... 36 4.6.1. Coleta do sangue periférico ................................................................................................................................ 36 4.6.2. Análise do fator neurotrófico BDNF e dos marcadores inflamatórios .............................................................. 36 4.7. Procedimentos estatísticos ........................................................................................................................................ 37 5. RESULTADOS .............................................................................................................................................................. 389 5.1. Perfil Sócio-demográfico e Clínico ........................................................................................................................... 389 5.2. Avaliação da Presença de Dor, Sintomas Depressivos e Ansiosos, e Qualidade de Vida .......................................... 42 5.3. Avaliação dos biomarcadores plasmáticos ................................................................................................................ 45 6. DISCUSSÃO .................................................................................................................................................................... 50 7. CONCLUSÃO .................................................................................................................................................................. 55 8. REFERÊNCIAS ............................................................................................................................................................... 54 APÊNDICES ........................................................................................................................................................................ 62 Apêndice 1 – Ficha de Recrutamento ............................................................................................................................... 62 Apêndice 2 – Ficha de Triagem Clínica – Critérios de inclusão e exclusão ....................................................................... 63 Apêndice 3 - Formulário para coleta de dados demográficos de pacientes oncológicos atendidos no Ambulatório Borges da Costa do Hospital das Clínicas da UFMG e controles saudáveis ...................................................................... 64 Apêndice 4 - Formulário para coleta de dados clínicos de pacientes oncológicos atendidos no Ambulatório Borges da Costa do Hospital das Clínicas da UFMG .......................................................................................................................... 65 ANEXO ................................................................................................................................................................................ 68 ANEXO A- Carta de Aprovação do Estudo no Comitê de Ética em Pesquisa (COEP) UFMG ............................................ 68 ANEXO B – Termo de Consentimento Livre E Esclarecido ................................................................................................ 69 ANEXO C - McGill Questionnaire - McGill Pain (Versão em Português) .......................................................................... 70 ANEXO D – Questionário de Neurotoxicidade Induzida por Antineoplásico (QNIA) ........................................................ 71 ANEXO E– Questionário de qualidade de vida e neurotoxicidade/ Funcional Assessment of Cancer Therapy/Gynaecologic Oncology Group – Neurotoxicity (FACT/GOG-Ntx) ..................................................................... 73 ANEXO F– Avaliação de sintomas depressivos e ansioso / Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD) ...................... 73 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS AC-T ATB Adrianicina, Cisplatina e paclitaxel Antibioticoterapia APAC Autorização para procedimentos de alta complexidade AVDs Atividades de Vida Diária AVE Acidente Vascular Encefálico BDNF Brain Derived Neurotrophic Factor CAGE Cut down, Annoyed by criticism, Guilty e Eye-opener CTCAE CEP Commom Toxicity Criteria for Adverse Events Comitê de Ética em Pesquisa CCL2/MCP-1 monocyte chemotactic protein-1 CCL3/MIP-1α macrophage inflammatory protein 1 alfa CCL5/RANTES regulated on activation, normal T expressed and secreted CCL11/Eotaxina -1 C-C motif chemokine ligand 11 CXCL8/IL-8 interleukin 8 CXCL9/MIG monokine induced by gamma interferon CXCL10/IP-10 interferon gamma-induced protein 10 DN Dor Neuropática DNA Ácido Desoxirribonucleico DNIQ Dor Neuropática Induzida por Quimioterapia ECOG Eastern Cooperative Oncology Group ELISA enzyme-linked immunosorbent assay FACT/GOG/Ntx Funcional Assesment of Cancer Therapy/Gynaecologic Oncology Group/ Neurotoxicity 5FU 5-fluorouracil GRD Gânglio da Raiz Dorsal HAD Hospital Anxiety and Depression Scale IASP International Association for the Study of Pain IL Interleucina INCA Instituto Nacional do Câncer L-OHP oxalatoplatinum trans-I-diaminociclo-Hexano MMII Membros Inferiores MMSS Membros Superiores NCI National Cancer Institute NPIQ Neuropatia periférica induzida por quimioterapia OMS Organização Mundial de Saúde P S Performance Status QNIA Questionário de neurotoxicidade induzida por antineoplásicos RNA Ácido Ribonucleico SNC Sistema Nervoso Central SNP Sistema nervoso Periférico SF-MPQ Short Form McGill Questionnaire SPSS Statistical Package for the Social Sciences TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido LISTA DE QUADROS Quadro 1: Características resumidas dos antineoplásicos neurotóxicos, os tipos de câncer mais indicados e seus respectivos mecanismo de ação ............................................................................................................................ 18 Quadro 2: Sintomatologia relacionada ao acometimento das fibras nervosas ...................................................21 Quadro 3: Classificação das fibras aferentes sensitivas. .....................................................................................22 LISTA DE TABELAS Tabela 1: Características sócio-demográficas de pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel, com e sem dor neuropática, Belo Horizonte 2014 ......................................................... 39 Tabela 2: Características clínicas de pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel, com e sem dor neuropática, Belo Horizonte 2014 ........................................................................... 40 Tabela 3: Sintomas de dor avaliados pela escala Short McGillPain, em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel, com e sem dor neuropática, Belo Horizonte 2014 ............ 41 Tabela 4: Sintomas de neuropática avaliados pelo QNIA, em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel com e sem dor neuropática, Belo Horizonte 2014 .................................. 42 Tabela 5: Sintomas depressivos e ansioso avaliados pela escala HAD em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel, com e sem dor neuropática, Belo Horizonte 2014 ............ 43 Tabela 6: Escores de Qualidade de Vida (FACT/ GOG-Ntx) em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel com e sem dor neuropática, Belo Horizonte 2014 .................................. 44 Tabela 7: Dosagens plasmáticas de Biomarcadores através de ELISA em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel, com e sem dor neuropática, Belo Horizonte 2014l ........... 45 Tabela 8: Correlações entre Biomarcadores e Qualidade de vida e suas subescalas em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel, sem e com dor neuropática, Belo Horizonte 2014 ............................................................................................................................................. ..488 Tabela 9 - Correlações entre Biomarcadores, sintomas ansiosos, depressivos, dor em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel sem e com dor neuropática, Belo Horizonte, 2014..................................................................................................................................................49 Tabela 10 - Correlações entre Biomarcadores e Qualidade de vida em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel sem e com dor neuropática, Belo Horizonte, 2014..............50 LISTA DE FIGURA Figura 1: O paclitaxel ligando no microtúbulo. Os microtúbulos são formados a partir de dímeros de α e βtubulina. O paclitaxel liga-se à β-tubulina ao longo do interior do microtúbulo....................20 Figura2: Resposta inflamatória a lesão nociceptiva........................................................................23 Figura 3: (A). Em condições fisiológicas, destaque para a vascularização dos neurônios sensitivos a partir do gânglio da raiz dorsal. Produção e liberação de mediadores anti-inflamatórios pelas células de Schwann. (B) A exposição do nervo sensitivo à ação de antineoplásicos potencialmente neurotóxicos ocasiona uma resposta à lesão, com consequente infiltração de monócitos/macrófagos produzindo e liberando mediadores inflamatórios. Na tentativa de contrabalancear a lesão tecidual, há liberação de mediadores anti-inflamatórios pela célula de Schwann. Ilustram-se também os locais preferenciais de ação dos quimioterápicos. Por exemplo, os microtúbulos podem ser alvo de ação do bortezamib e dos taxanos...........................................................................................................26 Figura 4: Fluxo de estratégia de recrutamento................................................................................30 Figura 5: Fluxograma de seleção dos pacientes no estudo...............................................................30 Figura 6: Dosagens plasmáticas de BDNF em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel sem e com dor neuropática, atendidos no Ambulatório Borges da Costa do Hospital das Clínicas da UFMG comparados ao controle saudável......................................................................46 Figura 7: Dosagem plasmática de quimiocina CCL -2 MCP-1em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel sem e com dor neuropática, Belo Horizonte,2014................................................................................................................................46 RESUMO Introdução: A dor neuropática induzida por quimioterapia (DNIQ) é um grave efeito adverso que pode persistir por até 2 anos após a interrupção do tratamento antineoplásico. A consequência clínica da DNIQ envolve a perda dos beneficos do tratamento contra o câncer além de significativo impacto na qualidade de vida. Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na DNIQ ainda não são totalmente elucidados e, geralmente, dependem do mecanismo de ação dos antineoplásicos. A neuroinflamação envolvida na fisiopatologia da DNIQ tem sido cada vez mais discutida. A lesão induzida por quimioterápicos estimula a infiltração de macrófagos e secreção de varias citocinas e quimiocinas. Objetivo: Avaliar os níveis plasmáticos de marcadores inflamatórios e fator neurotrófico derivado do cérebro em pacientes com dor neuropática persistente induzida por quimioterapia. Métodos: Estudo transversal analítico e correlacional, avaliamos 32 pacientes oncológicos sendo 19 sem dor neuropática e 13 com dor neuropática, 6 a 9 meses após tratamento quimioterápico e 23 controles saudáveis, utilizando-se entrevista clínica com auto relato de sintomas de dor neuropática, os questionários de dor Short McGill, Questionário de Neurotoxicidade Induzida por Quimioterapia (QNIA), escala para avaliar qualidade de vida (FACT/GOG-Ntx), escala hospitalar de ansiedade e depressão (HAD). Dosagens de BDNF, da citocina IL-6 e das quimiocinas CXCL8/IL-8, CXCL10/IP-10, CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, CXCL9/MIG e Eotaxina. Resultados: Os pacientes oncológicos apresentaram uma mediana de idade de 52,5 anos. Houve predomínio de mulheres, com diagnóstico de câncer de mama em estadiamento II ou III, em tratamento adjuvante principalmente com paclitaxel, sendo o principal protocolo antineoplásico, Adrianicina, Ciclifosfamida e Paclitaxel (AC-T). 62,5% dos pacientes apresentaram queixas de dor com intensidade moderada a intensa. Além disso, pacientes com dor neuropática apresentaram maiores índices de dor sensorial e afetiva. Neste mesmo grupo, sintomas de parestesia e disestesia em Membros Inferiores (MMII) e Membros Superiores (MMSS) foram mais presentes. Bem como, prejuízo da qualidade de vida nas subescalas bem estar físico e neurotoxicidade impactando na funcionalidade. Entretanto não houve diferença significativa nos sintomas de depressão e ansiedade entre os grupos. A presença de dor neuropática não se diferenciou entre os grupos sem dor neuropática e controle nas concentrações de marcadores inflamatórios e BDNF. Entretanto foi encontrado redução das concentrações de BDNF e CCL2/MCP1 no grupo sem dor neuropática comparado aos grupos com dor neuropática e controle. As proteínas CXCL8/IL8, CCL5/Rantes e CCL11/Eotaxina se correlacionaram positivamente com a qualidade de vida no grupo com dor neuropática. Enquanto CCL2/MCP-1 apresentou correlação negativa no grupo sem dor neuropática. Neste mesmo grupo BDNF correlacionou negativamente com a subescala neurotoxicidade. Conclusão: O presente estudo não mostrou associação entre dor neuropática, marcadores inflamatórios e fator neurotrófico. Entretanto, pacientes com dor neuropática apresentam maiores índices de dor sensorial e afetiva, maiores sintomas de parestesia e disestesia em MMII e MMSS, além de prejuízo na de qualidade de vida. Palavras chaves: Neuropatia periférica. Quimioterapia. Biomarcadores. Dor neuropática ABSTRACT Introduction: Chemotherapy Induced Peripheral Neurophic Pain (CIPNP) is a serious adverse effect that can persist up to 2 years after discontinuation of antineoplastic treatment. The clinical subordination of the CIPNP involves a loss of the benefits of cancer treatment in addition to a significant impact on quality of life. The pathophysiological mechanisms involved in CIPNP are not yet fully elucidated and generally dependent on the mechanism of action of antineoplastic agents. Neuroinflammation involved the pathophysiology of CIPNP had more and less time discussed. Induction induced by chemotherapy stimulates the infiltration of macrophages and secretion of various cytokines and chemokines. Objective: to evaluate plasma levels of inflammatory markers and brain-derived neurotrophic factor in patients with persistent chemotherapy-induced neuropathy. METHODS: A cross-sectional, analytical and correlational study evaluating 32 cancer patients, 19 of whom had no neuropathic pain and 13 with neuropathic pain, 6 to 9 months after chemotherapy and 23 healthy controls, using a clinical self-report of neuropathic pain symptoms , Short Pain Questionnaires, Questionnaire of Chemotherapy-Induced Neurotoxicity (QNIA), Quality of Life Scale (FACT / GOG-Ntx), Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD). Dosages of BDNF, cytokine IL-6 and chemokines CXCL8 / IL-8, CXCL10 / IP-10, CCL2 / MCP-1, CCL5 / RANTES, CXCL9 / MIG and Eotaxin. Results: Cancer patients had a median age of 52.5 years. There was a predominance of women, with a diagnosis of stage II or III breast cancer, in adjuvant treatment mainly with paclitaxel, being the main antineoplastic protocol, Adrianicina, Cycliphosphamide and Paclitaxel (AC-T). 62.5% of the patients presented complaints of pain with moderate to intense intensity. In addition, patients with neuropathic pain had higher rates of sensory and affective pain. In this same group, symptoms of paresthesia and dysesthesia in MMII and MMSS were more present. As well as, higher quality of life scores in subscales physical well-being and neurotoxicity, however, there was no significant difference in the symptoms of depression and anxiety between groups. The presence of neuropathic pain did not differ between the groups without neuropathic pain and control in the concentrations of inflammatory markers and BDNF. However, a reduction in the concentrations of BDNF and CCL2 / MCP1 was found in the group without neuropathic pain compared to the groups with neuropathic pain and control. The CXCL8 / IL8, CCL5 / Rantes and CCL11 / Eotaxin proteins correlated positively with quality of life in the neuropathic pain group. While CCL2 / MCP-1 showed a negative correlation in the group without neuropathic pain. In this same group BDNF correlated negatively with the subscale neurotoxicity. Conclusion: The present study did not show an association between neuropathic pain, inflammatory markers and neurotrophic factor. However, patients with neuropathic pain have higher rates of sensory and affective pain, greater symptoms of paresthesia and dysesthesia in MMII and MMSS, as well as impairment in quality of life. Keywords: Peripheral neuropathy. Chemotherapy. Biomarkers. Neuropathic pain 1. INTRODUÇÃO O câncer é considerado um importante problema de saúde pública, e segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS) é estimado para o ano de 2030, cerca de 21,4 milhões de novos casos de câncer no mundo (BRASIL., 2015, FERLAY et al., 2015). Dentre os fármacos utilizados no tratamento dos tumores mais prevalentes estão a oxaliplatina e o paclitaxel, os quais apresentam efeitos adversos graves tais como a neuropatia periférica induzida por quimioterapia (NPIQ) que tem como principal complicação a dor (CAROZZI et al., 2015; BONASSA, 2012; STILLWELL et al., 2011; SISIGNANO et al., 2014). Em pacientes oncológicos, a dor crônica tem origem nociceptivos e neuropáticos. Segundo o International Association for the Study of Pain (IASP), a dor neuropática, pode ser definida como '' dor causada por uma lesão ou doença do sistema somatossensorial '' incluindo fibras periféricas (fibras Aß, Aα, C) e neurônios centrais. É caracterizada pela combinação de sintomas negativos como perda parcial ou completa de sensibilidade, e sintomas positivos que incluem disestesia e parestesia. Em pacientes oncológicos a dor neuropática tem prevalência de até 40%.' (BRUNELLI, 2014; BARON, 2006; MERSKEY H, BOGDUK N.; 1994) A Dor Neuropática Induzida por Quimioterapia (DNIQ) é considerada como grave efeito adverso que pode persistir por até 2 anos após a interrupção do tratamento antineoplásico. Caracteriza-se por uma axionopatia simétrica e bilateral, com envolvimento dos corpos celulares dos gânglios da raiz dorsal. (NAHMAN-AVERBUCH et al., 2011; SISIGNANO et al., 2014). Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na DNIQ ainda não são totalmente elucidados e, geralmente, dependem do mecanismo de ação dos antineoplásicos. Nos últimos anos, tem sido discutido o envolvimento da neuroinflamação na fisiopatologia da DNIQ (AUSTIN, P.J, MOALEM-TAYLOR, G, 2010). Evidências indicam que citocinas pró- inflamatórias estejam envolvidas na patogênese da neuropatia periférica e consequentemente da dor neuropática. A lesão induzida pelo quimioterápico, estimula a infiltração de macrófagos que por sua vez produzem e secretam várias citocinas TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 e quimiocinas CCL2, CXC familiares (UÇEYLER et al., 2007; WANG et al., 2012). A consequência clínica da DNIQ envolve a perda dos benefícios do tratamento contra o câncer uma vez que pode levar a redução da dose, mudança ou atraso no tratamento e, nos casos mais graves, descontinuidade da terapia resultando em progressão da doença além de significativo impacto na qualidade de vida (BENNETT, 2010; ABRAHAM et al., 2004). 1.1 JUSTIFICATIVA A dor neuropática induzida por quimioterapia é um problema clinico desafiador e sua persistência tem sido relatada como responsável por baixa da qualidade de vida. Os mecanismos neuroinflamatórios inda são poucos elucidados Neste sentido uma melhor compreensão das interações neuroinflamatórias, bem como o uso de diferentes agentes farmacológicos, muitas vezes inespecíficos e pouco eficazes no controle dessa síndrome dolorosa. Para tanto, acredita- se ser de fundamental importância esclarecer a influência de parâmetros clínicos e de marcadores neuro-imunes na sua persistência após o término da terapêutica antineoplásica. A hipótese dessa pesquisa é de que a expressão exacerbada de biomarcadores inflamatórios podem influencias na persistência da dor neuropática em paciente oncológicos tratados com paclitaxel e oxaliplatina 2. REVISÃO DE LITERATURA 2.1. Epidemiologia do câncer O câncer é um conjunto de mais de 100 doenças que acomete os mais diversos órgãos e tecidos e que têm em comum a presença de uma mutação genética, o crescimento desordenado de células e a capacidade de produzir metástases. É considerado importante problema de saúde pública e segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS) é estimado para o ano de 2030, cerca de 21,4 milhões de novos casos de câncer no mundo, 13,2 milhões de óbitos relacionados à doença e aproximadamente 75 milhões de pessoas vivendo com câncer (BRASIL, 2015; MCGUIRE, 2016). O crescente aumento do número de casos de câncer está relacionado a maior exposição à fatores de risco carcinogênicos, como: tabagismo; alcoolismo, maus hábitos alimentares; sedentarismo; infecções; e envelhecimento populacional, além do diagnóstico tardio como resultado de uma deficiência nas políticas de rastreamento e controle da doença (PETERSEN, 2009; BONASSA; 2012; BUITRAGO, UEMURA, SENA; 2011; AMERICAN CANCER SOCIETY, 2015). Nos países desenvolvidos, o câncer é responsável por cerca de 20% de todos os casos de morte. Já nos países em desenvolvimento são aproximadamente 10% dos casos de morte por câncer (INCA, 2016). No Brasil, 60 a 70% dos casos são diagnosticados quando a doença se encontra metastática, e em que o tratamento, em grande parte, é paliativo (FORMAN, D. et al; 2014). Segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA, 2016) estima-se para o Brasil, entre 2016- 2017, a ocorrência de cerca de 600 mil casos novos de câncer, desses 420 mil novos casos de cânceres, os tipos mais frequentes em homens são: próstata (28,6%), pulmão (8,1%), intestino (7,8%), estômago (6,0%) e cavidade oral (5,2%); e entre as mulheres os cânceres de mama (28,1%), intestino (8,6%), colo do útero (7,9%), pulmão (5,3%) e estômago (3,7%) (Brasil, 2015). O câncer de mama é o tipo mais prevalente em mulheres em todo o mundo, sendo a segunda maior causa de morte nos países desenvolvidos e a maior causa de morte nos países em desenvolvimento (FERLAY, J. et al, 2015; AMERICAN CANCER SOCIETY, 2015). No Brasil, em 2016, foi esperado 57.960 casos novos de câncer de mama. É o primeiro mais frequente nas mulheres das Regiões Sul, Sudeste, Centro-Oeste e Nordeste. Já na região Norte, é o segundo tumor mais incidente (INCA,2016). Neste cenário, destaca-se também o câncer colorretal, que apresenta altas taxas de prevalência em todo o mundo. Para o ano de 2016, foi estimado 16.660 casos novos de câncer de cólon e reto em homens e de 17.620 em mulheres. Segundo tumor mais frequente na região Sudeste e terceiro nas regiões Sul e Centro-Oeste. Nas regiões Nordeste e Norte (5,34/100 mil), é o quarto tipo mais frequente (INCA,2016). 2.1.1. Tratamento do câncer O tratamento para o câncer tem como objetivo a cura, prolongamento da expectativa de vida e melhora da qualidade de vida. Para tanto, as principais modalidades de tratamento são o tratamento cirúrgico, a radioterapia e a quimioterapia. A cirurgia visa a ressecção ampliada da área acometida pelo câncer, incluindo a remoção dos linfonodos drenantes da região. A radioterapia consiste na emissão de feixes de radiação ionizante para destruir as células tumorais. Enquanto a quimioterapia antineoplásica, modalidade de tratamento sistêmico, utiliza compostos químicos isolados ou em combinação que visam, por meio de vários mecanismos, a destruição das células tumorais. (STILLWELL, A.P et al, 2011). Neste contexto, a quimioterapia antineoplásica combinada é comprovadamente mais efetiva que a monoterapia, pois atinge populações celulares em diferentes fases do ciclo celular. De acordo com a finalidade o tratamento pode ser: (BRUCE et al., 2014; CREGG, 2013) -Curativa: com o objetivo de conseguir o controle do tumor. - Adjuvante: segue à cirurgia curativa visando extirpar células residuais locais ou circulantes. -Neoadjuvante: indicada para a redução parcial do tumor, visando a permitir uma complementação terapêutica, seja cirúrgica ou radioterápica. - Paliativa: sem finalidade de cura, objetiva melhora da qualidade da sobrevida do paciente. Dentre os vários tipos de quimioterápicos destacam-se: os análogos da platina (Cisplatina e Oxaliplatina), os taxanes (Docetaxel e Paclitaxel), os alcaloides da vinca (vincristina) e o bortezomib como algumas das drogas mais eficazes empregadas sozinhas ou em combinações no tratamento para a vários tipos de câncer (CAROZZI. V, CANTA, CHIORAZZI; 2015). Apesar de serem associados ao sucesso terapêutico, vários efeitos adversos ou secundários decorrem do uso desses agentes, com destaque para o efeito citótoxico sobre o sistema nervoso periférico que pode comprometer de forma significativa a qualidade de vida da pessoa e o tratamento antineoplásico. Assim, por diferentes mecanismos de ação, nota-se alta incidência de neuropatia periférica decorrente principalmente do uso de derivados da platina e taxanes, com destaque para a oxaliplatina e o paclitaxel (Quadro 1)( GRISOLD et al., 2012; BANACH et al., 2017) Quadro 1: Características resumidas dos antineoplásicos neurotóxicos, os tipos de câncer mais indicados e seus respectivos mecanismo de ação 2.1.1.1. Oxaliplatina A oxaliplatina (oxalatoplatinum trans-I-diaminociclo-Hexano, L-OHP) foi o primeiro antineoplásico derivado de platina com atividade comprovada contra tumores colorretal. Em 2000, seu uso, em câncer colorretal metastático, levou a um aumento importante, tanto nas taxas de resposta objetiva, melhora na porcentagem de ressecção das metástases, como também em sobrevida global (BALIBREA, et al; 2015). Além disso, a combinação com outros agentes como 5-fluorouracil (5FU) aumentaram as respostas à terapia de primeira linha em até 50% comparando a 15% nas monoterapia com (5FU) (GRAMONT, et.al, 2000). Desta forma, foi possível observar um aumento da taxa de média de sobrevida para 24 meses e a sobrevida livre de progressão ultrapassando 10 anos em um quarto dos pacientes com boa resposta no tratamento neoadjuvante (BENDELL, J.C, et.al; 2012). Administrada por via intravenosa, a oxaliplatina tem a farmacocinética caracterizada por: uma fase curta inicial de distribuição, seguida de uma fase longa de eliminação (nos rins) após 48 horas da administração (BALIBREA, et al; 2015; GRANHAM, M.A, et al; 2000). Vários mecanismos de ação são atribuídos à oxaliplatina com objetivo de causar apoptose das células cancerosas. Dentro do núcleo, há interação dos compostos de platina com as bases da dupla Fonte: Banach.M, Juranek.J.K, Zygulska A.L; 2017. fita de (ácido desoxirribonucleico) DNA o que leva ao desenovelamento e consequente interrupção do processo de transcrição e replicação. Além da inibição da síntese de (ácido ribonucleico) RNA ocorre um desencadeamento de reações imunológicas anti-tumorais (ALMEIDA, S.M.V et al; 2014; ALCINDOR.T, BEAUGER, N; 2011; BURGER,H. et al, 2011). A oxaliplatina tem efeitos colaterais neurais graves, tais como aumento da atividade dos canais iônicos dependentes de voltagem. Dentro das células, a oxaliplatina é degradada em oxalato e platina. Tais substancias provocam anomalias na membrana neuronal e na atividade de canais iônicos. A neuropatia periférica sensorial é a principal toxicidade desse fármaco e decorre de danos primários nos neurônios sensitivos do gânglio da raiz dorsal induzindo a degeneração axonal (STAROBOVA E VETTER, 2017; WINTERS-STONE et al., 2017 KIM, J.H; DOUGHERTY, P.N; ABDI, S; 2015). 2.1.1.2. Paclitaxel Taxanos é uma classe de agentes antineoplásicos composta pelos fármacos: paclitaxel (Taxol ®, Bristol- Meyers Squibb) e docetaxel (Taxotere ®, Sanofi- Aventis). Descoberto na década de 60 como parte do programa do National Cancer Institute (NCI) onde foram testados plantas medicinais com potencial atividade anticancerígenas (YARED, 2012; JOERGE, M; 2015). Paclitaxel foi identificado em 1971, (WANI ET AL; 1971) a partir do extrato da casca da árvore Teixo do Pacífico (Taxus brevifolia) e utilizado pela primeira vez em ensaios clínicos em 1983((FAUZEE et al., 2012). Este fármaco possui atividade antineoplásica em diversos tumores sólidos como: colo uterino, cabeça, pulmão, próstata e mama. Tais tumores são altamente prevalentes na população em geral (GORNSTEIN.E, SCHWARZ.L.T; 2014). Atualmente, é a primeira linha no tratamento dos tumores de mama em fase inicial e metastático (OMARINI et al., 2017). O mecanismo de ação do paclitaxel envolve a estabilização de microtubulos e o bloqueio da mitose celular (WEAVER.B.A, 2014). No início do processo de divisão celular normal, ocorre a formação de microtúbulos. Os quais são rompidos quando a célula para de se dividir. O farmaco é capaz de atravessar a membrana plasmática por meio da difusão passiva e se ligar aos microtúbulos. Essa ligação estimula a polimerização do monômero de β-tubulina e uma diminuição da despolimerização dos microtubulos, com consequente estabilização, conforme descrito na figura(1) (GORNSTEIN.E,SCHWARZ. T.L, 2014). Assim, o ciclo celular acaba sendo bloqueado na ultima fase da divisão (G2) e na mitose, induzindo a morte das células cancerosas pela apoptose (QUINTELA-FANDINO et al., 2017). Consequentemente, o paclitaxel é ativo contra células proliferantes, mas também nos neurônios que são suscetíveis ao tratamento. Há acumulo no ganglio da raiz dorsal dos neurónios por meio de mecanismos desconhecidos ( WOZNIAK et al., 2016). Além dos efeitos adversos comuns a outras drogas citotóxicas, o paclitaxel também pode causar bradicardia transitória, destruição de unhas e elevação do nivel das enzimas hepáticas. A neuropatia sensorial é um efeito adverso importante dose-limitante no tratamento (PARK et al., 2014; VELASCO. R, JORDI. B; 2015) Fig 1: O paclitaxel ligando no microtúbulo. Os microtúbulos são formados a partir de dímeros de α e β-tubulina. O paclitaxel liga-se à β-tubulina ao longo do interior do microtúbulo. Fonte: Gornstein .e, Echwarz. T.l, 2014 2.2. Neuropatias As neuropatias são desordens comuns associadas a muitas enfermidades sistêmicas ou ao próprio Sistema Nervoso Periférico (SNP) que podem relacionar-se a disfunções do Sistema Nervoso Central (SNC) (BERAN, 2015). A prevalência de neuropatias é de 2,4% e a 10% na população em geral, sendo maior o número de casos em idades mais avançadas. A neuropatia pode ser classifica, de acordo com o sistema e os nervos afetados respectivamente: neuropatia central, periférica e autonômica; e quanto aos nervos: motora, sensitiva e autonômica. Os quais apresentam sintomatologia distintas descrita no quadro (2) (MARTYN. C.N, HUGHES. R.A.C, 1997; FÉLIX. E.P.V, OLIVEIRA. A.S.B; 2010; HANEWINCKEL ET AL., 2016) Quadro 2 Sintomatologia relacionada ao acometimento das fibras nervosas. Fonte: Adaptado (Félix. E.P.V, Oliveira. A.S.B, 2010) 2.2.1. A dor neuropática A dor oncológica permanece como um dos mais temidos sintomas do câncer, o qual apresenta um componente nociceptivo, neuropático ou misto (MARCEDO. D.D.P, 2007). A dor é definida como uma experiência multidimensional desagradável, envolvendo tanto componente sensorial como componente emocional, associado a uma lesão tecidual real ou potencial, ou é descrita em função dessa lesão (IASP, 2008) classificada como aguda ou crônica. A dor aguda é essencial para a manutenção da vida por ser um sinal de alerta para a possibilidade de uma lesão tecidual real ou potencial, produzindo assim reação de defesa, fuga ou remoção do agente causal. A dor crônica, por sua vez, é constituída por reações músculo esquelética e psicocomportamental que induzem incapacidade e prejuízo na qualidade de vida (SMITH.B.H, TORRANCE.N, 2012; POSSO.I.P, PALMEIRA. C.C.A, VIEIRA. E.B.M, 2016). O sistema somatossensitivo pode ser divido em quatro modalidades: toque, propriocepção, temperatura e nocicepção, com seus receptores, fibras e vias de transmissão próprios. Os nociceptores são neurônios aferentes sensoriais que respondem a estímulos, potencialmente perigosos, que podem ser: mecânicos, térmicos ou químicos, gerando e transmitindo potenciais de ação em direção ao sistema nervoso central (SNC). Estes potenciais de ação são entendidos pelo cérebro como dolorosos gerando ações: protetoras, memórias e emoções (KANDULA et al., 2017) A sensação dolorosa é então percebida por receptores de alto limiar e conduzida por fibras classificadas de acordo com o diâmetro, mielinização e velocidade de condução como: A, Aδ e C. Em condições fisiológicas, todas essas fibras podem transmitir informação inócua (não- dolorosa), mas apenas as fibras Aδ e C transmitem informação nociceptiva (dolorosa). As fibras A conduzem sensações dolorosas agudas imediatas e bem localizadas, enquanto que as fibras C, de condução mais lenta, uma dor mais tardia e difusa. Conforme descrito no (quadro 1) as classificação de acordo com as características físicas e sua velocidade de condução. Quadro 3: Classificação das fibras aferentes sensitivas Fonte: adaptada (Krebs, C. Wienberg, J; Akesson, e, 2013) A fisiologia da dor foi descrita aqui, para melhor compreensão, à partir das vias do sinal nociceptivo da periferia para o SNC. No primeiro momento, estímulos nociceptivo mecânicos, químicos ou térmicos ativam nociceptores periféricos. Os quais conduzem o sinal nociceptivo ao neurônio nociceptivo primário até o corno dorsal da medula, local onde ocorre a sinapse com um neurônio secundário, localizado no trato espinotalâmico (lateral) e espinorreticular (medial) onde cruzam na medula espinhal, enviando projeções aferentes aos centros superiores. Grande parte desses aferentes fazem sinapses nos núcleos medial e lateral do tálamo, consequentemente, fazem sinapse com os neurônios terciários. Esses, por sua vez, enviam aferentes, do tálamo, ao córtex somatossensitivo primário e secundário do SNC. A partir de então, é estabelecido a quantidade, localização, duração e intensidade do estímulo doloroso (RENTON. T, 2008; UÇEYLER. M, 2007). Uma lesão que causa um risco potencial ao organismo ativa terminações nervosas livres que gera uma resposta a essa estimulação nociceptiva. Grande parte desses nociceptores são polimodais, respondendo a diferentes modalidades de estímulo, tanto mecânico, térmico quanto químico. Como resultado ao estímulo nociceptivo há o início de uma cascata de eventos, liberando moléculas inflamatórias que se original de células sanguíneas (mastócitos, polimorfonucleares e plaquetas) produzindo: bradicininas, prostaglandinas, histaminas, serotoninas, óxido nítrico e trifosfato de adenosina. Além de células do sistema imunológico, que produzem interleucina, interferons e fator de necrose tecidual. A substância P e o Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, que atuam como neurotransmissores no SNC, são também liberados na periferia, onde atuam como fatores pro-inflamatórios, favorecendo a inflamação neurogênica. (HOEIJMAKERS, J.G 2012; BENNETT, G.J. 2010; BROWN, M.R. 2015). Com o objetivo de gerar respostas à estímulos, os neurónios utilizam vários receptores, transmissores e moduladores. Destaca-se, os canais iônicos transdutores e transmissores de potenciais de ação são fundamentais. O receptor do vaniloide de potencial de receptor transiente é ativado por estímulos como calor, frio, prótons, lipídios, fosforilação, alteração de osmolaridade além da pressão conforme a Figura 2. Figura 2: Resposta inflamatória a lesão nociceptiva Fonte: Lent, 2010 A dor neuropática é definida segundo a IASP como: ''dor causada por uma lesão ou doença do sistema somatossensorial''. Em relação aos pacientes oncológicos, a dor neuropática se manisfesta em até 40% e está associada ao aumento da intensidade da dor, ao consumo de analgésicos e à diminuição da qualidade de vida (BENNETT et al., 2012; MULVEY et al., 2017). Já em estudos populacionais, aproximadamente 7% a 8% dos adultos com dor crônica tem predomínio de dor neuropática, identificados através da aplicação de instrumentos validados para rastreio (KHOSRAV; DEL CASTILLO; PEREZ, 2007; IASP, 2008 IASP, 2014b). Dessa modo, a dor neuropática é parte do maior espectro de síndromes neuropáticas. Como principais causas destacam-se as mononeuropatias e polineuropatias, plexopatias (BERTOLUCCI, et. al, 2016), compressão medular; síndrome de dor complexa regional, doenças congênitas como a esclerose múltipla, infecciosas como herpes zoster, desordens autoimunes como vasculite neuropática, compressão de nervo, como a síndrome do túnel do carpo e tumor metastático, traumas como síndrome de dor regional complexa, dor do membro fantasma, pós-mastectomia e toracotomia, doenças metabólicas como neuropatia diabética e toxicidade por radioterapia e em especial a neurotoxicidade induzida por quimioterapia (BARON et al., 2010; LEMA et al., 2010; TAVERNER, 2014; OOSTERLING et al., 2016). Em pacientes oncológicos, a dor neuropática, resulta de multiplas causas. A lesão no nervo ocorre por diversos mecanismos, os quais podem contribuir para a dor neuropática. Alguns mecanismos são diretamente atribuíveis ao tumor; como por exemplo: Compressão do nervo por distorção mecânica, devido ao crescimento tumoral dentro ou ao redor do nervo. Perda de suprimento sanguíneo com consequente isquemia, contribuindo para um microambiente inflamatório. Outras causas são relacionadas a terapia do câncer como: desbridamento cirúrgico, plexopatias pós radioperapia e a quimioterapia, por comprometimento de nervo periférico e lesão de fibras nervosa (BENNETT, 2010; BENNETT et al., 2012; BRUNELLI et al., 2014). O risco dos pacientes com câncer desenvolverem dor neuropática é maior, relacionado às causas que incluem: patologia tumoral, compressão direta ou infiltração de nervo por lesões primárias ou metastáticas, deficiências nutricionais, distúrbios metabólicos, infecções oportunistas, distúrbios neurológicos paraneoplásicos e neurotoxidade do tratamento radioterapia e quimioterapia (STUBBLEFIELD et al., 2009). 2.2.1.1. Dor neuropática induzida por quimioterapia (DNIQ) A dor neuropática induzida por quimioterapia (DNIQ) é um efeito adverso grave, decorrente da terapia antineoplasia (SISIGNANO et al., 2014). As classes de agentes antineoplásicos que induzem esse efeito adverso são: os derivados platina, taxanes, alcaloide da vinca e inibidores de proteossoma. A DNIQ pode levar a redução de dose, mudança no protocolo antineoplásico ou até mesmo atraso nos ciclos de tratamento. Nos casos mais graves pode haver descontinuidade da terapia. Além disso, cerda de 20% dos pacientes que recebem dose padrão tem DNIQ. O precentual é bem maior dos pacientes que recebem altas doses dos antineoplásicos. (BENNETT, 2010). Caracterizada por uma neuropatia periférica sensorial seus sintomas variam de formigamento leve a dor espontânea moderada (HAMA, 2016), aguda ou crônica, bilateral, distal, simétrica e que frequentemente é acompanhada por uma condição de dor neuropática.(NAHMAN- AVERBUCH et al., 2011; SISIGNANO et al., 2014). Na avaliação dos membros afetados por DNIQ mostrou limiares de vibração elevados e em relação aos sinais positivos, estudos relataram hiperalgesia induzida por estímulos mecânicos, frio ou calor (KRARUP-HANSEn et al., 2007; ATTAL et al., 2009; NAHMAN-AVERBUCH et al., 2011). Os distúrbios sensoriais variam de formigamento leve à dor espontânea moderada. Na prática clínica, os pacientes reclamam de uma dor em queimação distal e simétrica, desproporcionalmente presente nas mãos e nos pés. No entanto, ao contrário da dor neuropática associada à diabetes, que começa nos pés e se espalha nas mãos, a dor neuropática em pacientes tratados com quimioterapia geralmente começa simultaneamente nas mãos e nos pés (XIAO e BENNETT, 2008)BENNETT, G.J; 2010). 2.2.2. Fisiopatologia da DNIQ A exata fisiopatologia da DNIQ não é clara, estudos sugerem alterações anatômicas e/ou funcionais em: fibras nervosas intera-epidermais, neurônios sensoriais primários; neurônios do SNC, células da glia (KIM et al., 2015), assim como interação neuroimune. As citocinas proinflamatórias como IL- 6 são liberadas tanto em células inumes circulantes quanto em células residentes nas fibras nervosas após dano neural (STARKWEATHER, 2010). Estudos tem demonstrado que IL-6 desempenha um grande papel no processo inflamatório no início e permanecia da dor neuropática (OBREJA et al., 2002; DE JONGH et al., 2003). Enquanto o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) é um fator de crescimento neural crucial para o reparo e sobrevivência do nervo (HOFER E BARDE, 1988). Além disso, alterações de níveis de BDNF no sangue periférico foram associadas a dano neuronal (AZOULAY et al., 2005). O dano ou permanente perda de fibras primárias aferentes diferenciam neuropatia periférica dolorosa de outros tipos de dor (NICKEL et al., 2012; DIEZI, BUCLIN; KUNTZER., 2013). Nesse contexto, a dor neuropática induzida por quimioterapia trata-se de uma axoniopatia simétrica e bilateral, com envolvimento dos corpos celulares dos gânglios da raiz dorsal (PARK, H.J 2014; SISIGNANO, 2014). Diferentes mecanismos têm sido propostos para as diversas classes de antineoplásicos. Pode haver indução da apoptose de neurônios sensoriais, com consequente isquemia das fibras nervosas. Desta forma, grandes fibras mielinizadas são geralmente as mais lesionadas, que leva à diminuição da propriocepção e dos reflexos tendinosos (SMITH, BECK; COHEN., 2008; MILTENBURG, BOOGERD., 2014). Assim, a interrupção sensorial comum induzida por esses agentes quimioterápicos pode resultar de um mecanismo compartilhado que provavelmente não está associado aos mecanismos antineoplásicos (Figura 3). As citocinas inflamatórias podem ser contribuintes e desempenham um papel crítico nos sinais e sintomas clínicos comuns e principalmente contribuir para parestesias dolorosas induzidas por quimioterapia(WANG et al., 2012). Figura 3_(A). Em condições fisiológicas, destaque para a vascularização dos neurônios sensitivos a partir do gânglio da raiz dorsal. Produção e liberação de mediadores anti- inflamatórios pelas células de Schwann.(B) A exposição do nervo sensitivo à ação de antineoplásicos potencialmente neurotóxicos ocasiona uma resposta à lesão, com consequente infiltração de monócitos/macrófagos produzindo e liberando mediadores inflamatórios. Na tentativa de contrabalancear a lesão tecidual, há liberação de mediadores anti-inflamatórios pela célula de Schwann. Ilustram-se também os locais preferenciais de ação dos quimioterápicos. Por exemplo, os microtúbulos podem ser alvo de ação do bortezamib e dos taxanos Fonte: Simão et al. (2015). FIGURA 3 – (A) Em condições fisiológicas, destaca-se a vascularização dos axônios dos neurônios sensitivos localizados nos gânglos da raiz dorsal e a liberação pelas células de Schwann de mediadores químicos presentes na comunicação inter-celular; (B) A exposição do nervo sensitivo à ação de antineoplásicos potencialmente neurotóxicos ocasiona uma resposta à injúria, com consequente infiltração de monócitos/macrófagos produzindo e liberando mediadores inflamatórios. Na tentativa de contrabalancear a injúria tecidual, há liberação de mediadores anti-inflamatórios pelas células de Schwann. Ilustram-se também os locais preferenciais de ação dos quimioterápicos. Por exemplo, os microtúbulos podem ser alvo de ação do Bortezomibe e dos Taxanes Fonte: Simão et al. (2015). 2.2.3 Biomarcadores na neuropatia A neuroinflamação está envolvido em vários modelos de dor neuropática e sua atuação na patologia da dor neuropática induzida por quimioterapia está se tornando cada vez mais evidente (AUSTIN, P.J, MOALEM-TAYLOR, G, 2010). A dor induzida por agente A B quimioterápico, é provavelmente devido ao seu efeito nos tecidos nervosos ou efeito mediado pela inflamação induzida por esse agente. Evidências indicam que citocinas pró-inflamatórias estão envolvidas na patogênese da neuropatia periférica. Além disso, dados em estudos clínicos e experimentais corroboram para o papel crítico de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias no desenvolvimento e manutenção da DNIQ (UÇEYLER et al., 2007; WANG et al., 2012). As citocinas são pequenas proteínas produzidas por uma grande variedade de células incluindo leucócitos, sobre condições fisiológicas e patológicas. As quais, modulam a interação celular além de regular as respostas inflamatórias e imunes locais. Enquanto as quimiocinas constituem uma grande família de citocinas estruturalmente homólogas, com capacidade de quimiotaxia (orienta a migração de leucócitos para o local da lesão). Tanto as quimiocinas, as citocinas e seus receptores são amplamente expressados no SNC e há uma crescente evidência de suas ações na DN Em recente estudo Caso Controle, foi demonstrado um importante aumento na expressão de genes IL6 e IL8 em biopsias de pele de pacientes com neuropatia periférica dolorosa. Esses achados fornecem evidências que citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas estariam envolvidas na patogênese da dor neuropática aguda e crônica em humanos (XIAO, BENNETT., 2007; WANG et al., 2012) A liberação de citocinas e quimiocinas é um dos principais mecanismos que facilitam a comunicação neuro-imunitária no SNP. Tanto os macrófagos como os linfócitos T comunica- se com os neuônios e suas células satélites no Gânglio da Raiz Dorsal (GRD), além das células de Schwann. A lesão induzida por quimioterapia estimula a infiltração de macrófagos que por sua vez produzem e secretam várias citocinas (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8), quimiocinas (CCL2, CXC familiares), fatores de crescimento e mediadores inflamatórios, tais como bradicinina, prostaglandina, serotonina e óxido nítrico. Neste momento, as células de Schwann começam a sofrer modulação de fenótipo e liberar TNF-α, IL-1β, IL-6, (NAHMAN-AVERBUCH et al., 2011; WANG et al., 2012; KO et al., 2014; IMAI et al., 2017) Os níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias, tais como, interleucinas IL-1 e IL-6 e fator de necrose tumoral (TNF), são encontrados após a lesão do nervo. A IL-6, em particular, tem demonstrado desempenhar um grande papel no processo inflamatório após lesão do nervo, bem como na iniciação e manutenção da dor neuropática (BHAGRA, RAO., 2007; SMITH et al., 2007; ZHANG, NA., 2007; STARKWEATHER, 2010). Estudos recentes demonstram o envolvimento de ambas as respostas imunes, inata e adaptativa (PETERS et al., 2007; WARWICK e HANANI, 2013). Como o observado no tratamento com Paclitaxel que foi associado com a infiltração de macrófagos e células T pró-inflamatórias no GRD. Outros estudo relataram sensibilidade de neurônios sensoriais primários no GRD em neuropatia induzida por paclitaxel através da produção de proteína quimiotática de mocócitos 1 (CCL2/MCP-1e seu receptor CCR2, bem como sinalização de receptor 4 (TLR-4) no GRD (ZHANG et al., 2013; LIU et al., 2014; LI et al., 2015; ZHANG et al., 2016) A ativação de astrocidos espinhais, sem envolvimento de microglia, está associada a neuropatia induzida por quimioterapia (ROBINSON CR, ZHANG H, DOUGHERTY PM; 2014; YOON SY, ROBINSON CR, ZHANG H, DOUGHERTY PM; 2013). Ratos tratados com oxaliplatina apresentaram hipersensibilidade mecânica, que foi de encontro com a hiperatividade de astrocitos, aumento da atividade de citocinas pró-inflamatórias como: TNF-a e IL -1β, além da diminuição de citocinas anti-inflamatórias como: IL- 10 e 4 independentes da infiltração de celulas T na medula espinhal(DOYLE et al., 2012; JANES et al., 2014; JANES et al., 2015; LEES et al., 2017). Conforme mencionado, embora as células neuronais e não neuronais estejam envolvidas na patogênese do NPIQ e consequentemente da DNIQ, os mecanismos moleculares que subjazem a interação neuro-imune e as ações de citocinas / quimiocinas no contexto destas síndromes não são totalmente compreendidos (WANG et al., 2012) 3. OBJETIVOS 3.1 Objetivo geral Avaliar os níveis plasmáticos de fator neurotrófico derivado do cérebro, Interleucina 6 e quimiocinas (CXCL8/IL-8, CXCL10/IP-10, CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, CXCL9/MIG, Eotaxina) em pacientes com dor neuropática persistente induzida por quimioterapia em comparação a controles saudáveis e pacientes sem dor neuropática 3.2. Objetivos específicos: 4.2.1 Descrever o perfil sócio demográfico, clínico e neuro-imune da população estudada e fazer a comparação entre os grupos. 4.2.2 Avaliar a qualidade de vida dos pacientes oncológicos através do escore da escala (FACT/GOG-NTx) e fazer comparação entre os grupos. 4.2.3 Correlacionar a qualidade de vida aos achados clínicos e neuro- imunes da população estudada. 4.2.4 Avaliar sintomas depressivos e ansioso nos pacientes oncológicos neste estudo. 4. PACIENTES E MÉTODOS 4.1. Pacientes Trata-se de um estudo transversal analítico e correlacional composto por uma amostra de conveniência de 32 pacientes oncológicos avaliados 6 a 9 meses após o término do tratamento com antineoplásicos potencialmente neurotóxicos (oxaliplatina e paclitaxel). Os pacientes foram categorizados em grupo com dor neuropática (n=13) e sem dor neuropática (n=19). Foram recrutados ainda 23 indivíduos saudáveis da comunidade pareados por sexo e idade. 4.2. Aspectos éticos Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa - CEP da Universidade Federal de Minas Gerais – UFMG, (parecer nº 136.463 de 31/10/2012) (Anexo A). Todos os participantes do estudo foram orientados quanto aos objetivos do estudo e esclarecidos quanto às suas dúvidas, e consentiram formalmente em participar da pesquisa por meio da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) em 2 vias (Anexo B). 4.3. Recrutamento dos pacientes Os dados dos pacientes foram coletados no período de abril à dezembro de 2014. Os dados sócio-demográficos e clínicos, bem como coletas de amostras de plasma, foram realizadas no Ambulatório Borges da Costa, Unidade Funcional do Hospital das Clínicas da UFMG. Parte dos dados clínicos foram obtidos também por meio de consulta aos prontuários. Os dados dos indivíduos controles (pessoas saudáveis recrutadas ativamente da comunidade), foram coletados entre agosto de 2014 e fevereiro de 2015. Para o recrutamento dos pacientes foi feito levantamento de todas as APACs (Autorização para procedimentos de auto custo) solicitadas pelos oncologistas entre janeiro e outubro de 2012. As APACs dos pacientes elegíveis era então registradas em lista própria (Apêndice 1) desta forma, foi possível estimar a data de término do protocolo, bem como a data provável de inclusão, como descrito na figura 4. Figura 4: Fluxo de estratégia de recrutamento Dos 152 pacientes elegíveis rastreados através das APACs, 37 foram excluídos como descritos na figura 1. Dos 115 pacientes selecionados, três foram excluídos por apresentarem artrose/artrite e dormência prévia em membros inferiores (MMII) e membros superiores (MMSS); 24 foram excluídos por apresentarem diagnostico de diabetes; 4 foram excluídos por apresentarem diagnostico de Acidente Vascular Encefálico (AVE); 19 foram excluídos por apresentarem etilismo crônico, 3 foram excluídos por apresentarem nefropatia; 1 foi excluído por apresentar insuficiência adrenal; 22 foram excluídos por apresentarem PS≥3; 7 foram excluídos por uso de corticoide (Figura 5). Figura 5: Fluxograma de seleção dos pacientes no estudo Foram recrutados pacientes adultos em atendimento no Ambulatório Borges da Costa do Hospital das Clínicas da UFMG, alfabetizados, de ambos os sexos, independente de nível Elegíveis N=152 Rastreamento por prontuário e APACs Excluídos n= 83 Artrose/Artrite e dormência em MMII e MMSS prévia (n=03) - Diabetes (n=24) - AVE (n=04) - Etilismo (n=19) - Nefropatia (n=03) - Insuficiência Adrenal (n=01) - PS ≥3 (n=22) - Uso de corticoide (n=07) Excluídos N= 37 - Óbito (n=5) - Doença Psiquiátrica (n=9) - Período de termino do tratamento fora do período de inclusão (n=23) Selecionados N=115 Amostra n= 32 pacientes Avaliação 6 a 9 meses após o tratamento Apresentação do protocolo Rastreamento das APACs Início do tratamento Termino do tratamento socioeconômico que atendiam aos critérios de inclusão do estudo previamente determinados pelo investigador (Apêndice 2). 4.3.1. Critérios de Inclusão  Idade Superior a 18 anos;  Pacientes oncológicos previamente tratados com oxaliplatina e paclitaxel incluídos no período de 6 a 9 meses pós término do tratamento;  Assinatura do TCLE (Anexo B). 4.3.2. Critérios de Exclusão  Apresentar limitações cognitivas ou transtornos psiquiátricos registrados previamente em prontuário ou identificadas durante a consulta médica, de enfermagem ou em exame clínico neurológico;  Índice de capacidade funcional maior ou igual a 3 (Performance Status - PS≥3);  Ser portador de diabetes ou hanseníase;  Apresentar lesões ou traumas que limitassem a avaliação de pés ou mãos;  Ter história de lesão neurológica sensitiva ou motora, decorrentes de doenças neurológicas, tais como metástases cerebrais e sequelas de acidente vascular encefálico;  Ter diagnóstico de artrite reumatóide, síndrome do túnel do carpo ou outras doenças reumatológicas;  Uso de antibioticoterapia (ATB) nas últimas quatro semanas e anti-inflamatórios não esteroides ou glicocorticoides nas últimas duas semanas;  Uso de bebida alcóolica mais de 3 vezes por semana ou pontuar maior ou igual a dois no questionário Cut down, Annoyed by criticism, Guilty e Eye-opener;  Ser portador de doença renal, insuficiência de adrenais ou doenças do sistema imune, como lúpus;  Diagnóstico de neuropatia periférica de qualquer origem antes da quimioterapia. 4.4. Recrutamento dos controles Os controles recrutados foram adultos saudáveis de Belo Horizonte e do Município de Sabará pareados por sexo e idade com os pacientes que compuseram o estudo. 4.4.1. Critérios de Inclusão  Idade Superior a 18 anos;  Assinatura do TCLE (Anexo B). 4.4.2. Critérios de Exclusão  Todos os critérios anteriormente mencionados no grupo dos pacientes.  Ter diagnóstico de câncer. 4.5 Instrumentos 4.5.1 Ficha clínica e sócio-demográfica As fichas clínica e sócio-demográfica foram elaboradas com o objetivo de buscar informações pessoais tais como: idade, sexo, nível educacional, estado civil, consumo de tabaco e álcool, capacidade funcional avaliada pela escala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Apêndice 3). Além disso, também foram investigadas informações clínicas, referente a doença, como: aferição de peso, altura e índice de massa corporal, tipo de câncer, registro do protocolo antineoplásico, tempo de diagnóstico, uso e tipo de medicação domiciliar, estadiamento do câncer (Apêndice 4). 4.5.2 Avaliação de dor neuropática e classificação dos grupos de pacientes: com dor e sem dor neuropática Para categorizar os paciente nos grupos com dor e sem dor neuropática foram utilizadas 3 estratégias clínicas complementares: Inicialmente foi feita a avaliação clínica focada seguida dos questionários Short McGill Pain e QNIA. 4.5.2.1. Entrevista clínica A primeira estratégia adotada para avaliar a presença de sintomas de dor neuropática, foi a entrevista clínica focalizada , por meio das seguintes perguntas: “percebe algum desconforto nas mãos, nos pés ou na face?”, “descreva os sintomas”, “esses sintomas são acompanhados de dor ou choque?”, “quando eles começaram?”. Logo em seguida, todos os participantes eram submetidos a uma bateria de questionários do estudo. 4.5.2.2.Questionário para Dor Short McGill Para avaliar a presença de dor nesse estudo foi utilizado o questionário Short McGill pain, já que se trata de um instrumento que permite comunicação das qualidades sensoriais e afetivas devendo os sujeitos escolher as palavras que melhor retratam a sua dor, bem como a intensidade como mínima, moderada ou severa (PIMENTA, C. A de M.; TEIXEIRA, M. J.; 1996; COSTA, A.I.S, CHAVES, M.D, 2012). Trata-se de um instrumento multidimensional, amplamente empregado para avaliação de dor crônica em diferentes tipos de pacientes (WRIGHT et al., 2001). Apresenta-se, no entanto, de forma reduzida (Short Form McGill Questionnaire – SF- MPQ) (MELZACK, 1987), e sua versão em português foi validada pela primeira vez no Brasil por Pimenta e Teixeira, em 1996. O instrumento é composto por três categorias: a) índice de dor composto por 15 tipos de dor, sendo 11 de características sensoriais e 4 de características afetivas, em escala que varia de 0-3 (ausente, leve, moderada e intensa); b) Escala Visual Analógica, em que o paciente pontua de 0-10 a intensidade da dor; c) avaliação de toda a experiência de dor em uma escala de 0-5 (dor- ausente, mínima, desconfortante, penosa, horrível, cruciante). Por fim, obtêm-se 5 escores: a) índice de dor sensível/sensorial (0 a 33 pontos); b) índice de dor afetiva (0 a 12 pontos); c) índice total (soma entre índice de dor sensorial e afetiva); d) intensidade da dor presente (EVA: 0-10 pontos) e; e) avaliação de toda experiência de dor (0-5 pontos) (Anexo C). Para a identificação de pacientes com dor neuropática foram consideradas os tipos de dor: em queimação e cãibra. 4.5.2.3. Questionário de neurotoxicidade induzida por quimioterapia (QNIA) Este instrumento foi projetado para ser preenchido por enfermeiros durante a entrevista, possibilitando a coleta de dados relacionados aos sintomas de neurotoxicidade (LEONARD et al., 2005), traduzido e validado no Brasil por Simão e colaboradores (2014) onde apresentou boa confiabilidade e consistência interna. O QNIA avalia 20 sintomas de neuropatia aguda e crônica, bem como seu impacto nas atividades de vida diária. Composto por 29 itens, divididos em 3 subescalas: a- sintomas de neuropatia aguda e crônica em MMII (9 itens); b- sintomas de neuropatia aguda e crônica em MMSS (10 itens) e; c- sintomas orofaciais de neuropatia aguda e crônica (10 itens). Na presença dos sintomas, sua frequência é medida em uma escala graduada de 1 a 5, assim como a intensidade com que estes sintomas afetam as atividades de vida diária (AVDs) do paciente. Os resultados obtidos no QNIA são classificados em graus de 0 a 4, sendo: a- Grau 0, ausência de sintoma ou sem parestesias; b- Grau 1, sintomas de curta duração e que não interferem nas AVDs; c- Grau 2, parestesias leves que interferem em algumas funções das AVDs; d- Grau 3, dor ou comprometimento funcional que interferem nas AVDe; e- Grau 4, sintomas de dor persistentes e incapacitantes (LEONARD et al., 2005) (Anexo D). Para identificação da dor neuropática foram consideradas as respostas afirmativas para as seguintes perguntas em MMII e MMSS Não foram consideradas as respostas sobre dor na subescala orofacial uma vez que a persistência de dor neuropática em face não foi identificada na literatura pesquisada e nem na população do presente estudo. 4.5.3. Escala utilizada para avaliar qualidade de vida. Foi realizada avaliação da Qualidade de vida e neurotoxicidade utilizando o FACT/GOG-Ntx versão em português (Funcional Assessment of Cancer Therapy/Gynaecologic Oncology Group – Neurotoxicity)(Anexo E). A FACT/GOG-NTx avalia situações recentes, referentes à qualidade de vida e sintomas de neurotoxicidade, no total de 38 questões divididas em cinco subescalas: a- bem-estar físico (7 questões); b- bem-estar social/familiar (7 questões); c- bem-estar emocional (6 questões); d- bem-estar funcional (7 questões) e; e- sintomas de neurotoxicidade (11 questões). Nessa avaliação, o entrevistado é questionado sobre informações recentes de sua qualidade de vida, funcionalidade e sintomas. Em caso de resposta afirmativa solicita-se a classificação da intensidade, numa escala de 1 a 4, em que aquele item é realidade em sua vida. É obtido um escore total em cada subescala e índices que indicam a relação entre elas. Quanto maior a pontuação em cada subescala e/ou nos índices estabelecidos, melhor é a qualidade de vida. 4.5.4. Escala utilizada para avaliar sintomas depressivos e ansiosos Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão - HAD (Hospital Anxiety and Depression Scale) (Anexo F) Esta escala foi desenvolvida por Zigmond, e Snaith, em 1983, traduzida e validada no Brasil por Botega e colaboradores, em 1995. Contém 14 questões do tipo múltipla escolha e compõe- se de duas subescalas, isto é, 7 questões para avaliar sintomas depressivos e 7 para sintomas ansiosos. Cada questão possui alternativas que variam de 0 a 3 pontos e, consequentemente, a pontuação global em cada subescala vai de 0 a 21, sendo o escore total de 42 pontos (BOTEGA et al., 1995). A pontuação da HAD obedece a três níveis: a- improvável (0 a 7 pontos); b- possível (8 a 11 pontos), e c- provável (12 a 21 pontos). A escala possibilita, ao profissional, a identificação dos sintomas presentes, além de constituir-se uma ferramenta de auxílio no diagnóstico de um episódio depressivo ou ansioso (BOTEGA et al., 1995). 4.6. Avaliação do fator neurotrófico BDNF e marcadores inflamatórios 4.6.1. Coleta do sangue periférico Todas as amostras de sangue foram coletadas através de punção venosa periférica, por meio de técnica asséptica. Foi coletado 10 ml de sangue total em tubos de anticoagulante heparina. O local da coleta do material fica no prédio ao lado do laboratório de análises há 5 minutos de caminhada. As amostras foram transportadas sob refrigeração a temperatura entre 2 a 8°C. Em seguida as amostras foram processadas no Laboratório Interdisciplinar de Investigação Médica, da Faculdade de Medicina da UFMG. O sangue coletado foi centrifugados a 3000 rpm, em temperatura de 4º C, durante 10 minutos. O plasma foi aliquotado em tubos de microcentrifugação e armazenados em freezer -80º C até o momento dos ensaios. Em todas as etapas do processo houve a minha participação, desde a coleta, transporte, processamento e análise das amostras. 4.6.2. Análise do fator neurotrófico BDNF e dos marcadores inflamatórios As dosagens do fator neurotrófico BDNF, da citocina IL-6 e das quimiocinas CXCL8/IL-8, CXCL10/IP-10, CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, CXCL9/MIG, Eotaxina, foram feitas por ensaio imunoenzimático Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), em simplicata, nas amostras de plasma de pacientes e controles, após descongelamento, conforme instruções do fabricante do kit (R&D Systems Colocar a cidade e país), no Laboratório Interdisciplinar de Investigação Médica. A cada poço da placa de ELISA foram adicionados 100 μL de solução contendo anticorpo monoclonal contra as proteínas estudadas, diluídas em solução tampão de fosfato (phosphate buffered saline -PBS). As placas foram incubadas por, pelo menos, 12 horas a 4º C. Os anticorpos não aderidos às placas foram descartados por lavagem em solução PBS–Tween a 0,1% invertendo-as em seguida (Sigma-Aldrich, Missouri, EUA). Posteriormente, bloquearam- se as placas com uma solução contendo albumina de soro bovino a 1% (Sigma-Aldrich), durante 2 horas, à temperatura ambiente (200 μL/poço). Após nova lavagem das placas (PBS–Tween a 0,1%), em cada poço foi adicionado 100 μL da amostra (indivíduos controle e pacientes) ou da proteína padrão. As placas foram novamente incubadas, por pelo menos 12 horas a 4ºC, e, em seguida, lavadas (PBS–Tween a 0,1%). Após a lavagem, incubaram-se as placas com anticorpos conjugados com biotina e diluídos em BSA a 0,1%, por duas horas à temperatura ambiente. Em seguida, após nova lavagem (PBS–Tween a 0,1%), acrescentaram-se, às placas, 100 μL/poço de estreptavidina conjugada com peroxidase, as quais foram incubadas por 30 minutos à temperatura ambiente. Finalmente, após nova lavagem (PBS–Tween a 0,1%), adicionou-se o cromógeno Ø-fenileno-diamina ou tetrametilbenzidina (Sigma-Aldrich) às placas, na ausência de luz. A reação foi interrompida com solução contendo ácido sulfúrico 1M. A leitura da intensidade de marcação foi realizada em leitor de ELISA no λ de 450 ou 490 nM (SOFTmax Pro – versão 2.2.1). 4.7. Análise estatística A análise estatística foi realizada utilizando-se o programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS 22.0), considerando-se nível de significância de 5%. As variáveis contínuas foram descritas através de medidas de tendência central (média e mediana) e dispersão (desvio- padrão, valores mínimo e máximo). Para a análise das variáveis categóricas foi feita através do teste do Qui-quadrado e exato de fisher. As variáveis contínuas foram submetidas a teste de Shapiro-Wilk para verificar a distribuição de normalidade. Assim, as variáveis com distribuição normal foram analisadas pelo teste t de Student, enquanto as variáveis com distribuição não paramétrica foram comparadas utilizando- se o teste de Mann-Whitney para dois grupos e Kruskal-Wallis com pos-teste de Dunn’s para três grupos. Para as análises de correlação foi feita utilizando-se o coeficiente de Spearman utilizando o programa Graphic Prism 5.0 para Windows. 5. RESULTADOS 5.1. Perfil Sócio-demográfico e clínico A população do estudo (n=32) foi composta por um grupo de pacientes com dor neuropática (n=13) e um grupo de pacientes sem dor neuropática (n=19), comparados a indivíduos saudáveis (n=23), denominado Grupo Controle. A amostra foi composta por adultos com mediana de idade de 52,5 anos para os pacientes e 51 anos para os controles. Em relação ao sexo, 87,5% e 78,3% eram do sexo feminino no grupo dos pacientes e controles, respectivamente. A escolaridade foi menor no grupo com dor neuropática (69,2%), em relação aos outros grupos. Com relação a situação de trabalho a maioria dos pacientes e controles encontrava-se empregada (respectivamente 62,5% e 60,9%). Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos para nenhuma das variáveis sócio demográficas analisadas (Tabela 1) Tabela 1: Características sócio-demográficas de pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel, com e sem dor neuropática, Belo Horizonte 2014 Controle (n=23) Paciente Valor P Total (n=32) Sem Dor (n=19) Com Dor (n=13) Idade (em anos) 51(26-63) 52,5(27-64) 53(27-64) 49(33-60) 0,656† Sexo Feminino 18 (78,3%) 28(87,5%) 16(84,2%) 12(92,3%) 0,467‽ Masculino 5 (21,7%) 4(12,5%) 3(15,8%) 1(7,7%) Escolaridade ( anos) 1-9 anos 8 (34,8%) 18(56,3%) 9(47,4%) 9(69,2%) 0,138• 10- 20 anos 15 (65,2%) 14(43,8%) 10(52,6%) 4(30,8%) Estado Civil Casado 17(73,3%) 20(62,5%) 11(57,9%) 9(69,2%) 0,426‽ Divorciado 2(8,7%) 4(12,5%) 3(15,8%) 1(7,7%) Solteiro 3(13%) 8(25%) 5(26,3%) 3(23,1%) Viúvo 1(4,3%) - - - Tabagismo Atual 4(17,4%) 1(3,1%) 1(5,3%) - 0,111• Pregresso 3(13%) 9(28,1%) 4(21,1%) 5(38,5%) Etilismo Atual 1(4,3%) 5(15,6%) 2(10,5%) 3(16,7%) 0,31• Pregresso 2(8,7%) 10(31,3%) 8(42,1%) 4(30,8%) Situação de Trabalho Empregado 14(60,9%) 20(62,5%) 10(52,6%) 10(76,9%) 0,93• Aposentado 8(34,8%) 10(31,3%) 8(42,1%) 2(15,4%) Desempregado 1(4,3%) 2(6,3%) 1(5,3%) 1(7,7%) Variável quantitativa não-paramétrica descrita por mediana (mínimo e máximo) analisada pelo teste Kruskal-Walls com pós-teste de Dunn’s †. Variáveis Categóricas descritas em números de casos (porcentagem) e analisados por teste Qui-quadrado• e Exato de fisher‽. *p≤0,05, ** p<0,001. Não houve diferenças estatisticamente significativas nas características clínicas dos grupos de pacientes oncológicos com dor neuropática e sem dor neuropática (Tabela 2). O principal tipo de câncer apresentado pelos pacientes foi o câncer de mama, sendo que a maioria estavam em estágio II ou III da doença. O tempo de diagnóstico médio foi de 2 anos, com predomínio do uso da droga Paclitaxel. Tabela 2: Características clínicas de pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel, com e sem dor neuropática, Belo Horizonte 2014 Paciente Valor P(<0,05) Total Sem Dor Com Dor Droga Neurotóxica Oxaliplatina 10(31,3%) 8(42,1%) 2(15,4%) 0,141† Paclitaxel 22(68,8%) 11(57,9%) 12(84,6%) Protocolo AC-T 18(56,3%) 9(47,4%) 9(69,2%) 0,452• BFOL 4(12,5%) 3(15,8%) 1(7,7%) FLOX 6(18,8%) 5(26,3%) 1(7,7%) Taxol exclusivo 4(12,5%) 2(10,5%) 2(15,4%) Tipo de Câncer Mama 22(68,8%) 11(57,9%) 11(84,6%) 0,141† Colorretal 10(31,3%) 8(42,1%) 2(15,4%) Estadiamento II 10(31,3%) 5(26,3%) 5(38,5%) 0,272• III 15(46,9%) 8(42,1%) 7(53,8%) IV 7(21,9%) 6(31,6%) 1(7,7%) Tempo de diagnostico 2(1-12) 2(1-10) 2(1-12) 0,975* Modalidades de Tratamento Neoadjuvante 7(21,9%) 4(21,1%) 3(23,1%) 0,572• Adjuvante 17(53,1%) 9(47,4%) 8(61,5%) Paliativo 8(25%) 6(31,6%) 2(15,4%) Metástase Presente 11(34,4%) 8(42,1%) 3(23,1%) 0,45† Comorbidade Presente 18(56,3%) 12(63,2%) 6(46,2%) 0,473† Uso de Medicamento domiciliar Sim 29(90,6%) 16(84,2%) 13(100%) 0,253† Índice de Desempenho Diário (0-4) 0 15(46,9%) 9(47,4%) 6(46,2%) 0,996• 1 12(37,5%) 7(36,8%) 5(38,5%) 2 5(15,6%) 3(15,8%) 2(15,4%) Variável quantitativa não-paramétrica descrita por mediana (mínimo e máximo) e analisados pelo teste Kruskal- Walls com pós-teste de Dunn’s*. Variáveis Categóricas descritas em número de casos (porcentagem) e analisado pelo teste Qui-quadrado• e Exato de fisher†. Valor de p≤0,05* e p<0,001**. Nota: AC-T Adriamicina 60mg/m2/ Ciclofosfamida 600mg/m2, por 4 ciclos a cada 21 dias, seguido de Paclitaxel 80mg/m2, em regime semanal durante 12 semanas (sendo 1 ciclo a cada 3 doses). B-FOL: Oxaliplatina 85mg/m D1 e D15/ Ácido folínico 20mg/m2 D1, D8 e D15/ 5-Fluorouracil 500mg/m2 D1,D8,D15, a cada 28 dias. FLOX: Oxaliplatina 85mg/m2 D1/ Ácido folínico 60mg/m2 D1 e D2/ 5 – Fluorouracil 500mg/m2 D1 e D2 intervalo a cada 15 dias. 5.2. Avaliação da Presença de Dor, Sintomas Depressivos e Ansiosos e Qualidade de Vida Em relação a presença de dor, descrita na tabela 3, houve diferença significativa dos sintomas de dor avaliados entre os pacientes do grupo com dor e controle. Nos pacientes sem dor neuropática, 57,9% apresentaram relato de dor de outros tipos, tais como cefaleia e lombalgia. Quanto à classificação da intensidade da dor, 77% dos pacientes com dor relataram intensidade moderada a intensa. Além disso todos dos índices de dor investigados foram maiores no grupo com dor neuropática. Dos 13 pacientes do grupo com dor neuropática, 9 apresentaram dor sensorial (Tabela 3). Tabela 3: Sintomas de dor avaliados pela escala Short McGillPain, em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel, com e sem dor neuropática, Belo Horizonte 2014 Controle Paciente Valor P Total Sem Dor Com Dor Relato de Dor Presente 10(43,5%) 24(75%) 11(57,9%) 13(100%) c†** Ausência 13(56,5%) 8(25%) 8(42,1%) - Classificação da Intensidade da Dor Presente Leve 4(17,4%) 4(12,5%) - 3(23,1%) Moderada 3(13%) 12(37,5%) 7(36,8%) 6(46,2%) c♦ ** Intensa 3(13%) 8(25%) 4(21,1%) 4(30,8%) Intensidade da dor presente (0-10) 0(0-9) 5(0-8) 4(0-8) 5(3-8) a,c• * Índice de dor sensorial (0-33) 0(0-18) 5,5(0-31) 3(0-31) 9(2-26) a,c• ** Índice de dor afetiva (0-12) 0(0-6) 2(0-12) 1(0-12) 4(0-12) a,c• ** Índice de dor total (0-45) 0(0-24) 6,5(0-43) 4(0-43) 13(3-35) a,c• ** Variáveis Categóricas descritas em número de casos (porcentagem) e analisados pelo teste Qui-quadrado ♦e Exato de Fisher †. Variáveis quantitativas não- paramétrica descrita por mediana (mínimo e máximo) e analisados pelo teste Kruskal-Walls com pós- teste de Dunn’s•. Valor de p< 0,05*e p<0,001** Sendo a=Ct x Pt total, b=Ct x P sem Dor, c= Ct x P com Dor, d= P sem Dor x P com Dor. Na tabela 4, foram comparados a presença de sintomas de neuropatia, em membros inferiores (MMII), membros superiores (MMSS) e orofaciais, e seus respectivos escores utilizando o questionário QNIA, comparando controles e pacientes com e sem dor neuropática. Houve diferença significativa em todas as subescalas do QNIA. A presença de sintomas de parestesia e disestesia foi maior no grupo com dor neuropática (p=0,001), assim como MMSS (92,3%), MMII (100%) e dor orofacial (69,2%) em relação ao grupo sem dor neuropática. Tabela 4: Sintomas de dor neuropática avaliados pelo QNIA, em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel com e sem dor neuropática, Belo Horizonte 2014 Controle(23) Paciente Valor P Total Sem Dor Com Dor Parestesia e Disestesia em MMSS Presente 3(13%) 25(78,1%) 13(68,4%) 12(92,3%) a,b,c †** Escore 0(0-8) 16(0-70) 10(0-69) 30(0-70) a,b,c● ** Parestesia e Disestesia em MMII Presente 11(47,8%) 27(84,4%) 14(73,7%) 13(100%) a,c †** Escore 0(0-4) 24(0,0-70) 14(0-37) 38(9-70) a,b,c● ** Parestesia e Disestesia Orofaciais Presente 7(30,4%) 19(59,4%) 10(52,6%) 9(69,2%) 0,055 †* Escore 0(0-11) 0(10-51) 5(0-51) 13(0-39) a,c●** Escore Total 3(0-21) 55(0-161) 28(0-123) 80(21-161) a,b,c●** Variáveis Categóricas descritas em número de casos (porcentagem) e analisados pelo teste Exato de Fisher †. Variáveis quantitativas não-paramétrica descrita por mediana (mínimo e máximo) e analisados pelo teste Kruskal-Walls com pós -teste de Dunn’s•. Valor de p< 0,05*e p< 0,001** Sendo a=Ct x Pt total, b=Ct x P sem Dor, c= Ct x P com Dor, d= P sem Dor x P com Dor. Membros superiores (MMSS) e Membros inferiores (MMII). Não houve diferença significativa entre pacientes e controle em relação à presença de sintomas depressivos e ansiosos avaliados pelas HAD (Tabela 5). Tabela 5: Sintomas depressivos e ansioso avaliados pela escala HAD em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel, com e sem dor neuropática, Belo Horizonte 2014 Controle Paciente Valor P Total Sem Dor Com Dor HAD-A Com ansiedade 1(4,3%) 4(12,5%) 1(5,3%) 3(23,1%) 0,133♦ Escore 5 (1-12) 5 (0-18) 4 (0-12) 5 (0-18) 0,904† HAD-D Com depressão 1(4,3%) 2(6,3%) - 2(15,4%) 0,162♦ Escore 5 (1-12) 5(0-15) 4(0-11) 7(0-15) 0,765† HAD Total Escore 8 (1-21) 9(0-29) 8(0-22) 14(2-29) 0,673† Variáveis Categóricas descritas em número de casos (porcentagem) e analisados pelo teste Qui-quadrado ♦. Variáveis quantitativas não- paramétrica descrita por mediana (mínimo e máximo) e analisados pelo teste Kruskal-Walls com pós- teste de Dunn’s †.Valor de p< 0,05*e p<0,001** Os resultados dos escores de qualidade de vida, nos pacientes com dor neuropática, foram significativamente menores quando comparados aos controles, nas subescalas de bem estar físico, e de neurotoxicidade (p<0,001). Enquanto a subescala bem estar funcional não apresentou diferença estatística na analises entre grupos. (Tabela 6). Não houve diferença significativa nas subescalas: bem estar social/familiar; emocional e funcional entre os grupos. Pacientes com dor neuropática apresentaram também índice de qualidade de vida global significativamente menor em relação aos pacientes sem dor neuropática e aos controles. Tabela 6: Escores de Qualidade de Vida (FACT/ GOG-Ntx) em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel com e sem dor neuropática, Belo Horizonte 2014 Controle Paciente Valor P Total Sem Dor Com Dor Qualidade de vida Bem Estar Físico (0-28) 27(15-28) 19,5(8-28) 21(10-28) 19(8-27) a,c **/b* Qualidade de Vida Bem estar Social/Familiar (0-28) 20(6-27) 19(9-28) 19(9-28) 18(11-22) 0,988 Qualidade de Vida Bem estar Emocional (0-28) 20(10-24) 19,5(7-24) 20(7-24) 19(9-23) 0,234 Qualidade de Vida Bem estar Funcional (0-44) 21(14-28) 18,5(8-25) 20(10-25) 15(8-25) 0,034 Qualidade de vida Neurotoxicidade (0-44) 44(37-44) 32,5 (3-44) 35(18-44) 26(3-37) a,c **/b* Qualidade de vida Global 127(98-145) 108,5(62-139) 113(83-139) 104(62-127) a,c **/b* Variáveis quantitativas não-paramétrica descrita por mediana (mínimo e máximo) e analisados pelo teste Kruskal- Walls com pós teste de Dunn’s. Valor de p< 0,05*e p<0,001** Sendo a=Ct x Pt total, b=Ct x P sem Dor, c= Ct x P com Dor, d= P sem Dor x P com Dor. 5.3. Avaliação dos biomarcadores plasmáticos Para caracterização do perfil inflamatório nos diferentes grupos, foram analisados os níveis da citocina IL6, das quimiocinas CCL11/Eotaxina-1, CXCL10/IP-10, CXCL9/MIG, CCL3/MIP 1Alfa, CCL5/Rantes, CXCL8/IL-8 e CCL2/MCP1, e do fator neurotrófico BDNF, presentes no plasma dos pacientes com e sem dor neuropática comparados a controles saudáveis descritos (Tabela 7). Na análise do BDNF, houve diferença significativa entre pacientes sem dor neuropática e controles (p<0,001), sendo que níveis maiores no grupo com dor neuropática foram encontrados comparado ao grupo sem dor neuropática (Figura 6). Em relação às quimiocinas e citocinas inflamatórias, não houve diferença significativa entre pacientes e controles em relação às dosagens de IL-6, CXCL8/IL-8, CCL11/Eotaxina-1, CXCL10/IP-10, CXCL9/MIG, CCL3/MIP 1Alfa e CCL5/Rantes. No entanto, a proteína CCL2/MCP1 apresentara diferença significativa entre pacientes sem dor neuropática em relação aos controles (Tabela 7 Figura 7). Tabela 7: Dosagens plasmáticas de Biomarcadores através de ELISA em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel, com e sem dor neuropática, Belo Horizonte 2014 Controle Paciente Valor P Total Sem Dor Com Dor BDNF 4128,4(2276-9619,9) 2922,9 (778,1-15464,8) 2232,9(778,1-9364,4) 3482,9(1008,8-15464,8) a,b♦ * IL-6 1,2(0,0-6,0) 1,8(0,0-48,7) 1,5(0,0-12,5) 1,9(0,0-48,7) 0,399♦ CCL11/Eotaxina-1 64,8(13,6-286,4) 50,1(15,4-219,8) 46,92(26,7-94,3) 58(15,4-219,8) 0,447♦ CXCL8/IL8 16,7(4,1-78,1) 13,4(3,2-127,8) 11,6(3,2-26,5) 13,4(5-127,8) 0,056♦ CXCL10/IP-10 8,6(0,0-235,2) 3,7(0,0-66,3) 4,4(0,0-66,38) 3,3(0,0-42,6) 0,725♦ CCL2/MCP-1 69,9(32,6-152,8) 49,4(21,3-156,2) 49,4(21,3-70,8) 54(31-156,2) a,b♦** CXCL9/MIG 112,6(11,77-427,6) 102,5(0,0-219,4) 94,9(0,0-219,4) 110,1(57,0-181,2) 0,242♦ CCL3/MIP 1 Alfa 1,6(0,0-38,6) 0,20(0,0-13,1) 0,20(0,0-13,1) 0,29(0,0-10,7) 0,245♦ CCL5/Rantes 2686,2(1621,5-3466,0) 2495,5(1634,4-3189,6) 2508,4(1668,6-3114,7) 2476,3(1634,4-3189,6) 0,454♦ Variáveis quantitativas não-paramétrica descrita por mediana (mínimo e máximo) e analisados pelo teste Kruskal- Walls com pós teste de Dunn’s ♦.Valor de p< 0,05*e p<0,001** Sendo a=Ct x Pt total, b=Ct x P sem Dor, c= Ct x P com Dor, d= P sem Dor x P com Dor. Figura 6: Dosagens plasmáticas de BDNF em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel sem e com dor neuropática, Belo Horizonte,2014. Barra Horizontal valor de mediana para os grupos controle (n=23), paciente sem dor (n=19) e paciente com dor (n=13). Dosagens de BDNF expresso em pg/mL. Variável analisada por Kruskal-Walls com pós teste de Dunn’s. p= 0,001. Figura 7: Dosagem plasmática de quimiocina CCL -2 MCP-1em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel sem e com dor neuropática, Belo Horizonte,2014. .. Barra horizontal demonstra valor de mediana para os grupos controle (n=23), paciente sem dor (n=19) e paciente com dor (n=13). Dosagem de quimiocina expressas em pg/mL. Variáveis analisadas utilizando teste de Kruskal-Walls com pós teste de Dunn’s. p= 0,001. 0 5000 10000 15000 p=0,001 Controle Paciente sem dor Paciente com dor B D N F ( p g /m L ) 0 50 100 150 200 Controle Paciente sem dor Paciente com dor p=0,001 C C L -2 /M C P -1 ( p g /m L ) Com o objetivo de avaliar uma possível correlação entre a produção de biomarcadores plasmáticos com sintomas depressivos e ansiosos, à presença de dor e a qualidade de vida, realizou-se a análise de correlação (Apêndice 5 ,6). Em relação aos sintomas depressivos e ansiosos, houve correlação negativa de CCL3/MIP-1 Alfa com sintomas depressivos (-0,631 p= 0,020) no grupo com dor neuropática. Ainda no grupo com dor neuropática, foi encontrado correlação negativa entre CCL5/Rantes com sintomas ansiosos (-0,614 p=0,025). Na avaliação da presença de dor, houve correlação negativa do índice de dor afetiva com a quimiocina CXCL10/IP-10 (-0,562 p=0,045). Quando avaliamos a presença de correlação dos biomarcadores com a escala de qualidade de vida, bem como com as suas subescalas, foram encontradas correlações positivas, no escore total de qualidade de vida, com as proteínas CXCL8/IL-8 e CCL5/Rantes, ambas no grupo de pacientes com dor neuropática (Tabela 8). A subescala de bem estar físico se correlacionou positivamente com CCL11/Eotaxina nos grupos com e sem dor neuropática. Também houve correlação positiva, para a mesma subescala, com CXCL8/IL-8 no grupo com dor neuropática (Tabela 8). Em relação a subescala de bem-estar social/familiar, houve correlação positiva com CCL2/MCP-1 no grupo sem dor neuropática. Já a quimiocina CCL11/Eotaxina correlacionou positivamente com essa subescala quando avaliamos o grupo com dor neuropática (Tabela 8). A subescala bem-estar emocional se correlacionou positivamente com CCL11/Eotaxina e CXCL8/IL-8 no grupo com dor neuropática. Em relação ao bem-estar funcional, houve correlação positiva com CXCL8/IL-8, CCL5/Rantes no grupo com dor neuropática, além da CCL11/Eotaxina que correlacionou positivamente tanto no grupo com e sem dor neuropática (Tabela 8). Quanto a subescala de neurotoxicidade, houve correlação positiva desta subescala com os níveis plasmáticos de BDNF no grupo sem dor neuropática, enquanto CCL5/Rantes correlacionou positivamente no grupo com dor neuropática (Tabela 8). Tabela 8: Correlações entre Biomarcadores e Qualidade de vida e suas subescalas em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel, sem e com dor neuropática, Belo Horizonte 2014 Escala Qualidade de Vida Sem Dor Dor BDNF CCL2 MCP-1 CCL11 Eotaxina CCL11 Eotaxina CXCL8 IL-8 CCL5 Rantes Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Qualidade de vida Total 0,681(0,010)* 0,747(0,003)** Bem Estar Físico 0,537(0,017)* 0,739(0,003)** 0,667(0,012)** Bem Estar Social/Familiar 0,599(0,006)** 0,606(0,027)* Bem Estar Emocional 0,603(0,028)* 0,606(0,027)* Bem Estar Funcional 0,674(0,001)** 0,590(0,033)* 0,692(0,008)** 0,772(0,001)** Neurotoxicidade -0,583(0,008)** 0,696(0,008)** Coeficientes de Spearman ± valores de p. *p<0,05, ** p<0,01 Tabela 9 - Correlações entre Biomarcadores, sintomas ansiosos, depressivos, dor em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel sem e com dor neuropática, Belo Horizonte, 2014. Parametrôs BDNF IL-6 CCL11/Eotaxina CXCL8/IL-8 Dor Sem Dor Dor Sem Dor Dor Sem Dor Dor Sem Dor Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) HAD-D 0,176 (0,563) 0,223(0,358) -0,118(0,699) 0,155(0,524) -0,497(0,083) -0,363(0,125) -0,497(0,083) -0,095(0,698) HAD-A 0,224(0,461) 0,398(0,091) -0,044(0,885) 0,135(0,579) -0,071(0,815) -0,182(0,454) -0,232(0,444) -0,048(0,843) Índice de dor Sensível 0,061(0,842) -0,197(0,418) -0,288(0,338) -0,007(0,976) -0,261(0,388) -0,160(0,511) -0,461(0,112) -0,262(0,277) Índice de dor Afetiva 0,135(0,660) -0,155(0,524) -0,261(0,387) -0,070(0,775) -0,104(0,733) -0,097(0,692) -0,250(0,408) -0,294(0,221) Índice de dor Total 0,063(0.837) -0,185(0,447) -0,272(0,387) -0,020(0,933) -0,198(0,516) -0,161(0,508) -0,410(0,163) -0,252(0,296) Coeficientes de Spearman ± valores de p. *p<0,05, ** p<0,01 Parametrôs CXCL10/IP-10 CCL2/MCP-1 CXCL9/MIG CCL3/MIP1- Alfa CCL5/Rantes Dor Sem Dor Dor Sem Dor Dor Sem Dor Dor Sem Dor Dor Sem Dor Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) HAD-D -0,178(0,559) 0,042(0,862) 0,085(0,780) -0,301(0,210) -0,237(0,434) -0,028(0,908) -0,631(0,020)* 0,047(0,846) -0,513(0,072) 0,033(0,890) HAD-A -0,016(0,956) 0,080(0,744) -0,096(0,753) -0,314(0,189) -0,135(0,658) 0,025(0,917) -0,481(0,095) 0,00(1,00) -0,614(0,025)* 0,103(0,673) Índice de dor Sensível -0,415(0,157) 0,240(0,322) 0,072(0,814) 0,069(0,776) -0,377(0,203) 0,092(0,705) -0,307(0,030) 0,331(0,165) -0,327(0,274) -0,207(0,393) Índice de dor Afetiva -0,562(0,045)* 0,170(0,486) -0,201(0,510) 0,087(0,721) -0,504(0,079) 0,119(0,625) -0,538(0,057) 0,266(0,270) -0,349(0,241) -0,222(0,359) Índice de dor Total -0,512(0,073) 0,248(0,304) -0,146(0,634) 0,061(0,802) -0,482(0,095) 0,118(0,629) -0,478(0,098) 0,352(0,139) -0,283(0,347) -0,204(0,401) Coeficientes de Spearman ± valores de p. *p<0,05, ** p<0,01 Tabela 10 - Correlações entre Biomarcadores e Qualidade de vida em pacientes oncológicos tratados com Oxaliplatina e Paclitaxel sem e com dor neuropática, Belo Horizonte, 2014. Parametrôs BDNF IL-6 CCL11/Eotaxina CXCL8/IL-8 Dor Sem Dor Dor Sem Dor Dor Sem Dor Dor Sem Dor Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Qualidade de vida Total -0,120(0,694) -0,383(0,105) 0,329(0,271) -0,332(0,163) -0,222(0,465) -0,088(0,719) 0,681(0,010)* 0,126(0,605) Bem Estar Físico -0,435(0,136) -0,097(0,690) 0,132(0,666) -0,287(0,232) 0,739(0,003)** 0,537(0,017)* 0,504(0,078) 0,140(0,567) Bem Estar Social/Familiar -0,454(0,118) -0,158(0,517) -0,060(0,843) 0,125(0,610) 0,606(0,027)* 0,061(0,802) 0,448(0,124) 0,071(0,769) Bem Estar Emocional -0,468(0,106) -0,329(0,167) 0,177(0,562) -0,231(0,081) 0,603(0,028)* 0,185(0,447) 0,606(0,027)* 0,262(0,277) Bem Estar Funcional 0,019(0,949) 0,009(0,968) 0,171(0,574) -0,409(0,081) 0,590(0,033)* 0,674(0,001)** 0,692(0,008)** 0,056(0,817) Neurotoxicidade 0,035(0,907) -0,583(0,008)** 0,258(0,393) -0,44(0,312) 0,244(0,420) -0,005(0,982) 0,544(0,054) 0,011(0,962) Parametrôs CXCL10/IP-10 CCL2/MCP-1 CXCL9/MIG CCL3/MIP1- Alfa CCL5/Rantes Dor Sem Dor Dor Sem Dor Dor Sem Dor Dor Sem Dor Dor Sem Dor Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Rho (p) Qualidade de vida Total -0,222(0,465) -0,088(0,719) -0,159(0,603) 0,409(0,081) -0,126(0,680) -0,029(0,906) 0,326(0,276) ,024(0,921) 0,747(0,003)** -0,286(0,233) Bem Estar Físico -0,151(0,621) -0,290(0,228) -0,002(0,992) 0,079(0,745) 0,085(0,781) -0,157(0,518) 0,304(0,312) -0,287(0,231) 0,667(0,012)** -0,064(0,793) Bem Estar Social/Familiar 0,002(0,992) 0,162(0,505) 0,465(0,109) 0,599(0,006)** -0,024(0,935) 0,133(0,587) 0,0159(0,960) 0,355(0,135) 0,166(0,587) -0,430(0,065) Bem Estar Emocional -0,235(0,439) 0,119(0,625) -0,083(0,787) 0,398(0,090) 0,110(0,718) 0,105(0,667) 0,414(0,159) 0,024(0,921) 0,484(0,093) -0,133(0,586) Bem Estar Funcional -0,267(0,377) -0,232(0,338) -0,119(0,698) 0,209(0,389) -0,060(0,843) -0,161(0,508) 0,304(0,312) -0,053(0,828) 0,772(0,001)** -0,114(0,641) Neurotoxicidade 0,047(0,877) 0,006(0,979) -0,187(0,540) 0,193(0,426) -0,121(0,693) 0,062(0,800) 0,477(0,098) 0,070(0,773) 0,696(0,008)** -0,273(0,257) Coeficientes de Spearman ± valores de p. *p<0,05, ** p<0,01 6. DISCUSSÃO Em relação ao perfil sócio-demográfico e clínico da amostra de cada grupo, as análises mostraram homogeneidade entre eles, uma vez que não houve diferença estatisticamente significativa para nenhuma das variáveis analisadas. A mediana de idade dos pacientes foi de 52,5 anos. Houve predomínio de mulheres, com diagnóstico de câncer de mama em estadiamento II ou III, em tratamento adjuvante principalmente com paclitaxel, sendo o principal protocolo o AC-T. Tais resultados estão em conformidade com outros estudos que investigaram neuropatia periférica em pacientes oncológicos expostos a antineoplásicos neurotóxicos (BEIJERS et al.,2014; DRIESSEN, C. M. L. et al., 2012). Em pacientes com câncer, cerca de 20% apresentam dor neuropática, como resultado da doença ou de seu tratamento (BENETTI et al., 2012). Desta forma, os antineoplásicos neurotóxicos que causam dor neuropática como a oxaliplatina e o paclitaxel são a primeira linha para o tratamento de muitos tumores e a dor neuropática é relatada como principal complicação (BOYETTE-DAVIS et al., 2011). A dor neuropática decorrente do comprometimento de fibras finas, característica da DNIQ, apresenta sintomas que afetam extremidades dos MMSS e MMII. Tais sintomas são caracterizados por parestesia, disestesia e alodínea, e descritos em geral como dor em fisgada, choque, dormência, formigamento, agulhada, queimação ou câimbras (BARROS, G.A.M, COLHADO, O.C.G, GIUBLIN,M.L.; 2016; TRUINI, A. ;CRUCCU, G. 2016). A dor foi predominante em 75% dos pacientes oncológicos da amostra, sendo que que 57,9% dos pacientes do grupo sem dor neuropática relataram a presença de dores de outros tipos tais como as cefaleias e lombalgias, além de dores próximas ao local da doença oncológica de intensidade moderada a intensa. Nota-se, contudo, que ao avaliar a intensidade da dor, bem como os índices de dor sensorial, afetiva e dor total o escore médio obtido no grupo dos pacientes do grupo com dor neuropática foi maior comparado ao grupo sem dor o que evidencia que a dor neuropática pode ser mais intensa e impactante. Estudo avaliando a presença de dor em paciente oncológicos em tratamento antineoplásico demonstrou predomínio de dor moderada, com característica sensorial na amostra avaliada, o que vêm de encontro aos nossos achados (COSTA, A.I.S, CHAVES, M.D; 2012; STARKWEATHER, 2010). Cabe ressaltar que embora instrumentos específicos para avaliar dor neuropática já sejam validados no Brasil tais como o Inventário de Sintomas de Dor Neuropática (ISDN) ou Questionário de dor neuropática 4 (DN-4), o uso do short-McGillPain nessa pesquisa não limita nossos resultados uma vez que outros autores também o implementaram em suas avaliações tais como Costa, 2012 e Starkwheather 2010, com resultados semelhantes aos nossos. Ademais a complementação da avaliação de DNIQ por meio de questões específicas do QNIA realizada nessa pesquisa mostrou ser útil na prática clínica além de trazer informações relevantes sobre o impacto de tais sintomas na funcionalidade dos pacientes avaliados. O QNIA é um instrumento de fácil aplicação a ser utilizado pela enfermagem, além de ter alta confiabilidade e consistência interna quando aplicado em pacientes em uso de paclitaxel e oxaliplatina, sendo claramente compreendido pelos entrevistados (SIMÃO et al., 2014). O instrumento avalia sintomas sensoriais até a presença de dor, por meio de perguntas de fácil entendimento. Tais como: “Você sente: Formigamento (alfinetada e agulhada)? Dormência? Dor em queimação ou desconforto com/ sem o frio? (LEONARD, G.D et al, 2005). No presente estudo este instrumento foi utilizado com o objetivo de identificar os sintomas de neuropatia crônica, sendo que em MMII, MMSS foram os mais frequentemente relatados tal qual em estudo de DRIESSEN et al (2012). Em nosso estudo não houve diferença significativa entre os grupos com e sem dor neuropática, provavelmente pelo fato dos pacientes do grupo sem dor ainda persistirem com outros sintomas de NPIQ. Os resultados mostram que o instrumento identificou a presença de sintomas de parestesia e disestesia em MMII, MMSS nos grupos estudados além de evidenciar que pacientes oncológicos com dor neuropática persistente apresentam mais queixas de parestesia e disestesia em MMSS (92,3%), MMII (100%), quando comparados a outros pacientes ou controles. Estudos mostram que a dor não aliviada pode gerar ansiedade e sintomas depressivos, prejudicando a funcionalidade por meio de perda das funções cognitivas, da capacidade de desempenhar as atividades diárias e sociais e menor qualidade do sono (COSTA et al 2012). Além disso, estudos têm demonstrado a importância dos transtornos de humor em pacientes oncológicos e seu impacto na qualidade de vida (SIMÂO, D.A.S et al, 2017; BERGEROT. C.D, LAROS. J.A, ARAUJO, T.C.C.F, 2014; DINIZ. R.W, et al, 2006, REZENDE, V.L, et al, 2005). No nosso estudo, quando avaliamos a presença de sintomas ansiosos e depressivos pela aplicação da escala HAD, não encontramos diferença entre nenhum dos grupos. Desta forma, independentemente da presença de dor, ou da presença do câncer, os indivíduos avaliados não apresentaram sintomas ansiosos e depressivos, o que se reflete em sua funcionalidade haja vista que 84,5% dos pacientes não apresentavam quaisquer sintomas de doença ou apresentavam sintomas leves com atividades de vida normal, conforme demonstrado pelos resultados da Escala de capacidade funcional ECOG. Na amostra avaliada, dos 32 pacientes oncológicos 7 (21,9%) faziam uso de antidepressivos, tais como: (Amitriptilina, Sertralina, Fluoxetina e Venlafaxina). Além disso, alguns dos nossos pacientes relatavam acompanhamento com o serviço de psicologia oferecido dentro do complexo do ambulatório Borges da Costa. Desta forma, um atendimento multiprofissional adequado pode, de fato, impactar positivamente para a melhora de sintomas depressivos e ansiosos. Tal resultado também pode estar relacionado ao fato dos pacientes da nossa amostra já terem terminado o tratamento antineoplásico e estarem em seguimento ambulatorial o que pode contribuir com a redução no relato de tais sintomas. Estudos mostram que baixos índices de qualidade de vida estão relacionados à saúde de indivíduos com dor neuropática. Assim a qualidade de vida se mostra mais relacionada a gravidade da dor do que de causas subjacentes (VAN HECKE et al., 2014). No presente estudo não houve diferença significativa entre os grupos com e sem dor neuropática em todos domínios de qualidade de vida analisados provavelmente decorrente do fato de parcela significativa dos pacientes sem dor neuropática apresentarem dores de outros tipos de intensidade moderada a intensa, bem como outros sintomas de NPIQ. Entretanto, quando comparamos pacientes em seus respectivos subgrupos a controles, encontramos diferenças significativas para os domínios bem estar físico, funcional e neurotoxicidade. Nossos resultados corroboram com a literatura que mostram que a presença de NPIQ está associada a piores índices de qualidade de vida (SIMÃO, D.A.S et al, 2017, HERSHMAN. D.L, 2011). Estudo, que avaliou qualidade de vida e NPIQ, utilizando os mesmos instrumentos (FACT/GOG-Ntx e QNIA respectivamente) 6 meses após o termino do tratamento encontrou piores índices de qualidade de vida em pacientes que apresentavam mais sintomas de NPIQ (DRIESSEN, C. M. L. et al, 2012), Sendo o nosso objetivo o estudo dos biomarcadores na dor neuropática, nós não encontramos diferenças entre os marcadores avaliados nesse grupo em especial (Tabela 7). No entanto, correlações negativas e moderadas no grupo com dor neuropática foram encontradas entre esses marcadores e variáveis clínicas, como: CXCL10/IP-10 e o índice de dor afetiva, CCL3/MIP-1 e HAD-D, e CCL5/RANTES e HAD-A. Essa última quimiocina também se correlacionou, mas agora positivamente, com a escala de qualidade de vida total (Tabela 8), e de forma interessante com a subescala de neurotoxicidade deste construto, além das subescalas bem estar físico e funcional (Tabela 8). Ainda na avaliação da escala de Qualidade de vida, as quimiocinas CCL11/Eotaxina e CXCL8/IL8 apresentaram correlações positivas com subescalas como: bem- estar físico, emocional e funcional (Tabela 8). Os indivíduos tratados com quimioterapia, mas sem dor neuropática apresentaram menores níveis de BDNF e de CCL2/MCP-1 (Tabela 7, Figuras 3 e 4). No entanto, este grupo não apresentou análises de correlação com as quimiocinas CCL5/Rantes, CCL11/Eotaxina e CXCL8/IL-8, por exemplo. Sugerindo um importante papel para essas quimiocinas no grupo com dor neuropática. Uma importante correlação encontrada no grupo sem dor neuropática e em tratamento do câncer foi em relação ao BDNF plasmático e a subescala de neurotoxicidade do Questionário de Qualidade de Vida (Tabela 8). Neste sentido, menores níveis de BDNF no grupo sem dor neuropática indicaria uma maior reação aos efeitos neurotóxicos de caráter não doloroso detectados pela subescala de neurotoxicidade nas análises de correlação. Além disso o grupo sem dor neuropática apresentava dores de outros tipos (42,1%) (Tabela 3). Fato este que indicaria baixos níveis nas dosagens desse fator neurotrófico em pacientes oncológicos tratados com antineoplásicos neurotóxicos. O BDNF é um fator de crescimento neuronal que é crucial para a sobrevivência e reparo neuronal (HOFER & BARDE, 1988). Adicionalmente, o BDNF está aumentado no hipocampo de humanos e animais, o seu aumento ocorre em resposta a estímulos como exercício e estimulação cognitiva, entretanto sua redução é observa na presença de diabetes e depressão (MATTSON, 2008). Em estudo analisando níveis de BDNF na pele de pacientes com e sem dor neuropática encontrou níveis mais baixos no grupo sem dor neuropática (UÇEYLER. N, 2015). Entretanto, o BDNF induz hiperalgesia por ligação com alta afinidade aos seus receptores específicos. Já no ganglio da raiz dorsal, o BDNF é fundamental para a indução de “sensibiliação central” (COUTAUX. A, 2005). Embora estudos sugerem que o BDNF presente em células de schwann e neurônios sensitivos tem uma importante atuação na regeneração de lesões nos nerivos periféricos (ZHOU, X.F; 1999 TAKAKI,M; 2006 ). Em relação a quimiocina CCL2/MCP1, pacientes oncológicos sem dor neuropática apresentam menores níveis plasmáticas de CCL2/MCP1 comparado ao grupo controle (Tabela 7, Figura 4). Concentrações aumentadas de CCL2/MCP1, foi encontrada no sistema nervoso em diferentes modelos de dor neuropática (THACKER et al., 2009; MENETSKI et al., 2007; ABBADIE et al., 2009; LACROIX- FRALISH, M.L; 2011).Em estudo com modelos animais foi demonstrado que a presença de macrófagos está associada ao início da NPIQ (ZHANG,H et al, 2013). Neste mesmo estudo, a administração de anticorpos neutralizantes de MCP-1 reduziu o recrutamento de macrófagos e bloqueou os sintomas de NPIQ (ZHANG. H, 2016). Até esse momento, estudos que avaliaram os níveis plasmáticos de CCL3/MCP1na população de pacientes oncológicos com dor neuropática induzida por quimioterapia não foram encontrados. Os resultados sugerem que pacientes previamente tratados com quimioterápicos neurotóxicos como oxaliplatina e paclitaxel persistem com uma resposta imune deficiente 6 a 9 meses pós tratamento. Por outro lado, pacientes com dor neuropática tem índices maiores comparados àqueles sem dor, sugerindo que mecanismos de reparação à injuria neurotoxica possam estar ativados em virtude de uma resposta neuro-imune ainda debilitada tal mecanismo não seja capaz de reverter o quadro doloroso em que se encontram tais pacientes. 7. CONCLUSÃO Os pacientes oncológicos tratados com oxaliplatina e paclitaxel sem sintomas de dor neuropática apresentaram menores níveis de BDNF e CCL2/MCP1 comparados ao grupo controle saudável. Além disso, parâmetros clínicos e sócio-demográficos não influenciaram na presença de dor neuropática, assim como a ansiedade de depressão não foi prevalente na nossa população. Em relação a qualidade de vida, pacientes com dor neuropática apresentam piores escores com destaque para a subescala bem estar físico e neurotoxicidade. As análises de correlações mostraram um aumento dos níveis plasmáticos dos biomarcadores (CCL11/ Eotaxina, CXCL8/IL-8, CCL5/ Rantes) aumentando a qualidade de vida dos pacientes com dor neuropática. Enquanto no grupo sem dor Neste mesmo grupo, a redução de níveis plasmáticos de BDNF aumenta o índice de qualidade de vida para a subescala neurotoxicidade. O caráter transversal do estudo, além da coleta ter sido realizada em um único local limitou o tamanho da amostra o que consideramos uma limitação para nosso estudo. 9. REFERÊNCIAS ABRAHAM, K. E.; MCMILLEN, D.; BREWER, K. L. The effects of endogenous interleukin-10 on gray matter damage and the development of pain behaviors following excitotoxic spinal cord injury in the mouse. Neuroscience, v. 124, n. 4, p. 945-52, 2004. ISSN 0306-4522. Disponível em: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15026134 >. AMERICAN CANCER SOCIETY. Cancer Facts & Figures 2015. Atlanta: American Cancer Society; 2015. ALCINDOR, T.; BEAUGER, N. 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Dorsal Root Ganglion Infiltration by Macrophages Contributes to Paclitaxel Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy. J Pain, Mar 2016. ISSN 1528-8447. Disponível em: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26979998 >. YOON, S. Y. et al. Spinal astrocyte gap junctions contribute to oxaliplatin-induced mechanical hypersensitivity. J Pain, v. 14, n. 2, p. 205-14, Feb 2013. ISSN 1528-8447. Disponível em: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23374942 >. APÊNDICES Apêndice 1 – Ficha de Recrutamento Ficha de Recrutamento – Estudo Transversal Nome completo Registro Telefone Residência Protocolo Data de término Provável inclusão Agendament o de consulta Motivo de Exclusão Apêndice 2 – Ficha de Triagem Clínica – Critérios de inclusão e exclusão Paciente:___________________________________________ Data de avaliação:___/___/__ Data Nascimento__/__/__ Idade___anos Sexo: ( ) M ( ) F Telefone de contato:____________________________________ Endereço_______________________ .Irá iniciar o primeiro ciclo de quimioterapia ( ) Sim ( ) Não . Nunca fez outro tratamento oncológico ( ) Sim ( ) Não . Irá iniciar alguma drogas do estudo (paclitaxel -Taxol®; Oxaliplatina; docetaxel; bortezomib.) ( ) Sim ( ) Não Tem idade acima de 18 anos ( ) Sim ( ) Não IMPORTANTE: Todas as respostas das questões DE 5 A 15 DEVEM SER NEGATIVAS, qualquer resposta positiva exclui o voluntário. Apresentar limitações cognitivas ou transtornos mentais registradas previamente em prontuário ou identificadas durante a consulta de enfermagem ou exame clínico neurológico; ( ) Sim ( ) Não Ser portador de diabetes ou hanseníase; ( ) SIM ( ) NÃO Apresentar lesões ou traumas que limitem a avaliação de pés ou mãos; ( )SIM ( )NÃO Ter história de lesão neurológica sensitiva ou motora decorrentes de doenças neurológicas; ( ) SIM ( ) NÃO Uso de Antibiótico nas últimas 4 semanas; ( ) SIM ( ) NÃO Fez uso de AINES ou corticóides nas últimas 2 semanas; ( ) SIM ( ) NÃO Apresentar doenças do sistema imune; ( ) SIM ( ) NÃO Ser portador de neuropatias periféricas, distúrbios da tireóide, Artrite reumatoide, síndrome do túnel do carpo, doenças neurológicas (AVE com sequelas periféricas ou metástases cerebrais), doenças auto-imunes, Insuficiência Renal Crônica ou deficiência de vitamina B12 diagnosticadas antes da QT. ( ) SIM ( ) NÃO Uso de bebida alcoólica Questionário CAGE (para cada resposta afirmativa atribui um ponto) (Masur, J, Monteiro, M. Validation of the CAGE alcoholism screening test in Brazilian Psychiatry inpatient hospital setting. J Biol Res , 1983; 16: 215-8) C (cut) - Já passou pela sua cabeça, alguma vez, que você precisa parar de beber? ( ) Sim ( ) Não A (annoyed) As pessoas têm aborrecido você criticando-o por beber? ( ) Sim ( ) Não G (guilty) Alguma vez você se sentiu aborrecido ou culpado pelo tanto que está bebendo?( ) Sim ( ) Não E (eye-opener) Alguma vez você teve que tomar alguma bebida logo cedo de manhã para acalmar os nervos ou espantar a ressaca? ( ) Sim ( ) Não Observações:_________________________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________________________________ _______________________________ Apêndice 3 - Formulário para coleta de dados demográficos de pacientes oncológicos atendidos no Ambulatório Borges da Costa do Hospital das Clínicas da UFMG e controles saudáveis Paciente___ Controle______ Estudo transversal Data:___/____/___ 1.Sexo: ( ) Masculino ( ) Feminino 2- Idade:_______ 3- Estado civil: ( ) solteiro ( ) casado ( há quanto tempo?_____) ( ) Divorciado/ Separado (há quanto tempo?____) ( ) Viúvo (há quanto tempo?___) Tem filhos? ____________Quantos___________ 6- Você estudou? ( ) Não ( ) Sim Anos de estudo: ___________________ 7- Sua situação de trabalho no momento: ( ) Desempregado ( ) Trabalha meio período (até 30 horas) ( ) Aposentado ( ) Trabalha em período integral (mais de 30hs por semana) ( ) Em licença médica ( ) outra situação:_____________________ 8- Qual a sua ocupação profissional? ___________________________________________ Atividade ocupacional que predominou na vida__________________________________ 12- Tabagista: ( ) Sim Quantos cigarros/dia?________ Há quanto tempo?______( ) Não Ex tabagista_______ parou há quanto tempo:_______________ quantos cigarros fumava_____ 13- Consumo de álcool Atual: ( ) Sim ( ) Não ( ) 1 vez / semana ( ) 2 a 3 vezes/semana ( ) 4 a 5 vezes ( ) todos os dias ( ) Não bebe Tipo de bebida:_______________ Consumo de álcool no passado: ( ) Sim ( ) Não ( ) 1 vez / semana ( ) 2 a 3 vezes/semana ( ) 4 a 5 vezes ( ) todos os dias ( ) Não bebe Tipo de bebida:_______________ Apêndice 4 - Formulário para coleta de dados clínicos de pacientes oncológicos atendidos no Ambulatório Borges da Costa do Hospital das Clínicas da UFMG Data nascimento___/___/___ Sexo ______ Data da avaliação__________________ 1.Protocolo quimioterápico:___________________ Peso______kg Altura_______ 1.2 Semana de avaliação (para o grupo de pacientes):________________________ 2- Tipo de câncer:_________________________________ Tempo de diagnóstico:_________ 2.1 Número de ciclos já realizados:________ 2.2 Doses do antineoplásico já usadas___________Intervalo infusional (em dias)__ 2.3 2.3 Preparo de quimioterapia utilizado:___________ Droga________________________________dose:_____________________ Droga ________________________________dose______________________ Droga________________________________dose_______________________ Droga ________________________________dose______________________ 3- Estadiamento da doença: T N M (especifique localização da metástase, se houver:_____________________________) 4- Doenças concomitantes: ( ) Hipertensão ( ) Cardiopatias Quais___________________________ ( )doenças psiquiátricas Quais_____________( ) outras Quais:________________________________ 5- Tratamentos realizados anteriormente: ( ) cirurgia ( ) quimioterapia ( ) imunoterapia ( ) radioterapia ( ) hormonioterapia 6- Quimioterapia ( ) adjuvante ( ) neoadjuvante ( ) paliativa ( ) concomitante - Especificar qual o outro tratamento que realiza no momento, junto à quimioterapia:________________________________________________________________________ 7 – Performance status (índice de desempenho diário): ECOG: 0 Completamente ativo; capaz de realizar todas as suas atividades sem restrição. 1 Restrição a atividades físicas rigorosas; é capaz de trabalhos leves e de natureza sedentária. 2 Capaz de realizar todos os auto-cuidados, mas incapaz de realizar qualquer atividade de trabalho; em pé aproximadamente 50% das horas em que o paciente está acordado. 3 Capaz de realizar somente auto-cuidados limitados, confinado ao leito ou cadeira mais de 50% das horas em que o paciente está acordado. 4 Completamente incapaz de realizar auto-cuidados básico, totalmente confinado ao leito ou à cadeira. Fonte: Eastern Cooperative Oncology Group; validada pela OMS em 1982 (OKEN et al., 1982) 8- Faz uso de medicamentos em casa: ( ) sim ( ) não Especifique (nome do(s) fármaco(s) e dose): _________________________________________________ _____________________________________________________________________________________ 68 ANEXO A- Carta de Aprovação do Estudo no Comitê de Ética em Pesquisa (COEP) UFMG 69 ANEXO B – Termo de Consentimento Livre E Esclarecido Você está sendo convidado a participar de forma estritamente voluntária e sem nenhum tipo de ônus da pesquisa: “ESTUDO DA EVOLUÇÃO DA NEUROPATIA PERIFÉRICA INDUZIDA POR QUIMIOTERAPIA E VALIDAÇÃO DE INSTRUMENTOS DE MENSURAÇÃO”, que tem como objetivo avaliar a evolução da Neuropatia Periférica Induzida por Quimioterapia ao longo do tratamento antineoplásico potencialmente neurotóxico e validar instrumentos de mensuração em pacientes submetidos a protocolos quimioterápicos potencialmente neurotóxicos, por meio da comparação a um grupo de pessoas nunca expostos a tratamento antineoplásico. Durante a pesquisa você será submetido aos seguintes procedimentos: Coleta de amostra de sangue para dosagem de citocinas e marcadores inflamatórios, coleta de informações sócio-demográficas e clínicas por meio de entrevista e avaliação do prontuário; teste de sensibilidade com estesiômetro, questionários de avaliação de neurotoxicidade, dor e qualidade de vida a serem aplicados pela enfermeira do estudo. Os testes serão realizados em um único momento. Esclareço também que os entrevistadores são neutros quanto aos resultados das avaliações e que os procedimentos a serem realizados não são invasivos. O projeto destina-se a determinar se há associação entre os níveis de marcadores inflamatórios e o desenvolvimento de neuropatia periférica induzida por quimioterapia e ao mesmo tempo verificar se o estesiômetro e o questionário de avaliação de neurotoxicidade induzida por antineoplásicos (QNIA) são instrumentos sensíveis e específicos para mensurar a neuropatia periférica decorrente da quimioterapia antineoplásica. Esta pesquisa permitirá caracterizar o perfil clínico sócio demográfico e clínico do paciente que faz uso destes tipos de quimioterápicos, avaliar o grau de neurotoxicidade periférica. Além disso, os resultados permitirão verificar se há associação entre qualidade de vida e dor para a evolução da neuropatia induzida por antineoplásicos. Destaca-se também que, a pesquisa em questão se fundamenta na Resolução 196/96 conforme preconizado pelo Conselho Nacional de Saúde para pesquisa em seres humanos. Sua participação é voluntária, tendo a liberdade para retirar-se durante o estudo, sem qualquer penalização ou constrangimento reafirmando ainda que as informações obtidas através da vigilância ativa serão de caráter confidencial, garantindo o completo anonimato do participante por ocasião da divulgação dos resultados e mantido o sigilo sobre a identificação da Instituição. Declaro, portanto, que autorizo minha participação, pois fui informado(a) de forma clara e detalhada, compreendendo os objetivos e importância dessa pesquisa. Estou ciente que poderei retirar meu consentimento a qualquer momento, sem constrangimento ou coerção. ____________________________________________________ Belo Horizonte ___/___/___ Participante da pesquisa ou representante legal Pesquisador responsável Eu,Antônio Lúcio Teixeira Júnior ou Delma Aurélia da Silva Simão, responsável pelo projeto “ESTUDO DA EVOLUÇÃO DA NEUROPATIA PERIFÉRICA INDUZIDA POR QUIMIOTERAPIA E VALIDAÇÃO DE INSTRUMENTOS DE MENSURAÇÃO.”, declaro que obtive espontaneamente o consentimento deste sujeito de pesquisa (ou do seu representante legal) para realizar este estudo. Assinatura_______________________________________________ _______/______/_____ Contatos dos pesquisadores Nome: Antônio Lúcio Teixeira Júnior, Nome: Delma Aurélia da Silva Simão/ Karine Marley Captein Telefones: (31) 9715 0187/(31) 8539-0667email: alterx@gmail.com , enfdelma@yahoo.com.br e capteinkarine@gmail.com Endereço do Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Minas Gerais: Av. Pres. Antonio Carlos, 6627 – Unidade Administrativa II- 2º andar – Sala 2005. Cep 31270-901 Belo Horizonte/MG Telefax(31)34094592 email:coep@prpq.ufmg.br 70 ANEXO C - McGill Questionnaire - McGill Pain (Versão em Português) Paciente___Controle___Iniciais___ Data de nascimento:___/___/_Sexo ( ) F ( ) Data de avaliação:___/____/____ Sente dor?( ) Sim ( ) Não Local______________________________________ Índice de dor: As palavras abaixo descrevem o índice de dor. Marque a coluna que melhor representa o nível de como você percebe cada característica da dor. Por favor, limite-se na descrição da dor em uma só área 71 ANEXO D – Questionário de Neurotoxicidade Induzida por Antineoplásico (QNIA) 72 73 ANEXO E– Questionário de qualidade de vida e neurotoxicidade/ Funcional Assessment of Cancer Therapy/Gynaecologic Oncology Group – Neurotoxicity (FACT/GOG-Ntx) Paciente___Controle___Iniciais___ Data de nascimento:___/___/_Sexo ( ) F ( ) Data de avaliação:___/____/____ 74 75 ANEXO F– Avaliação de sintomas depressivos e ansioso / Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD) Avaliação do Nível de Ansiedade e Depressão – Escala HAD (Zigmond, A.S., and Snaith, R.P. The Hospital Anxiety and Depression Scale. Acta Psychiatrica Scandinavica 1983; 67, 361-370. Paciente___Controle___Iniciais___ Data de nascimento:___/___/_Sexo ( ) F ( ) Data de avaliação:___/____/____ Este questionário ajudará a compreender como você está se sentindo. Leia todas as frases. Marque com um “X” a resposta que melhor corresponder a como você tem se sentido na última semana. Não é preciso ficar pensando muito em cada questão. Neste questionário as respostas espontâneas têm mais valor do que aquelas em que se pensa muito. Marque apenas uma resposta para cada pergunta. 1. Eu me sinto tensa (o) ou contraída (o). ( ) À maior parte do tempo ( ) Boa parte do tempo ( ) De vez em quando ( ) Nunca 2. Eu ainda sinto gosto pelas mesmas coisas de antes. ( ) Sim, do mesmo jeito que antes. ( ) Não tanto quanto antes ( ) Só um pouco ( ) Já não sinto mais prazer em nada 3. Eu sinto uma espécie de medo, como se alguma coisa ruim fosse acontecer. ( ) Sim, e de um jeito muito forte. ( ) Sim, mas não tão forte. ( ) Um pouco, mas isso não me preocupa. ( ) Não sinto nada disso 4. Dou risada e me divirto quando vejo coisas engraçadas. ( ) Do mesmo jeito de antes ( ) Atualmente um pouco menos ( ) Atualmente bem menos ( ) Não consigo mais 5. Estou com a cabeça cheia de preocupações. ( ) A maior parte do tempo ( ) Boa parte do tempo ( ) De vez em quando ( ) Raramente 6. Eu me sinto alegre. ( ) Nunca ( ) Poucas vezes ( ) Muitas vezes ( ) A maior parte do tempo 7. Consigo ficar sentado à vontade e me sentir relaxado. ( ) Sim, quase sempre ( ) Muitas vezes ( ) Poucas vezes ( ) Nunca 8. Eu estou lenta (o) para pensar e fazer as coisas. ( ) Quase sempre ( ) Muitas vezes 76 ( ) De vez em quando ( ) Nunca 9. Eu tenho uma sensação ruim de medo, como um frio na barriga ou um aperto no estômago. ( ) Nunca ( ) De vez em quando ( ) Muitas vezes ( ) Quase sempre 10. Eu perdi o interesse em cuidar da minha aparência. ( ) Completamente ( ) Não estou mais me cuidando como deveria ( ) Talvez não tanto como antes ( ) Me cuido do mesmo jeito que antes 11. Eu me sinto inquieta (o), como se eu não pudesse ficar parada(o) em nenhum lugar. ( ) Sim, demais ( ) Bastante ( ) Um pouco ( ) Não me sinto assim 12. Fico animada (o) esperando as coisas boas que estão por vir. ( ) Do mesmo jeito de antes ( ) Um pouco menos do que antes ( ) Bem menos do que antes ( ) Quase nunca 13. De repente, tenho a sensação de entrar em pânico. ( ) A quase todo momento ( ) Várias vezes ( ) De vez em quando ( ) Não sinto isso 14. Consigo sentir prazer quando assisto a um bom programa de televisão, de rádio, ou quando leio alguma coisa ( ) Quase sempre ( ) Várias vezes ( ) Poucas vezes ( ) Quase nunca Escala de Ansiedade: _______ Escala de Depressão: _______