UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS 

INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS 

DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIA 

 

 

 

 

Lucas Haniel de Araújo Ventura 

 

 

 

 

 

 

 

 

BIOMARCADORES SANGUÍNEOS DA COVID-19 EM 

POPULAÇÕES BRASILEIRAS 

 

 

 

 

 

 

 

 

Belo Horizonte-MG 

     2023 



 

 

 

Lucas Haniel de Araújo Ventura 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BIOMARCADORES SANGUÍNEOS DA COVID-19 EM 

POPULAÇÕES BRASILEIRAS 

  

Dissertação apresentada ao Curso de Pós-

Graduação do Departamento de Bioquímica 

e Imunologia do Instituto de Ciências 

Biológicas da Universidade Federal de 

Minas Gerais como requisito para obtenção 

do título de mestre em Bioquímica e 

Imunologia 

 

Orientadora: Profa. Dra. Ana Maria Caetano 

de Faria 

Coorientadora: Dra. Andréa Teixeira de 

Carvalho 

 

 

 

 

Belo Horizonte-MG 

2023 

 



 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

 

 

 

 

 



 

 

EXECUÇÃO DO TRABALHO 

Este trabalho é vinculado ao Grupo de Pesquisa em Imunobiologia do Envelhecimento 

(GIBE), do Laboratório de Imunobiologia (LIB), do Departamento de Bioquímica e 

Imunologia do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais 

(UFMG) em colaboração com o Grupo Integrado de Pesquisa com Biomarcadores 

(GIPB), do Instituo René Rachou (IRR - FIOCRUZ/MG) 

 

COLABORADORES 

 

UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS 

Dra. Ana Caetano de Faria 

Dra. Tatiani Uceli Maioli 

Dr. Unaí Tupinambás 

Doutoranda Giovanna Caliman Camatta 

Doutorando Felipe Caixeta Moreira 

Doutorando Murilo Soares Costa 

Mestranda Cecília Horta Ramalho Pinto 

Mestranda Larissa Oliveira de Assis 

Mestrando Leandro Nascimento de Souza 

Todos os membros que integram o Grupo de Pesquisa em Imunobiologia do 

Envelhecimento (GIBE) e o Laboratório de Imunobiologia (LIB). 

 

INSTITUTO DE PESQUISA RENÉ RACHOU, FIOCRUZ-MG 

Dra. Andréa Teixeira de Carvalho 

Dra. Elaine Speziali de Faria 

Dra. Ana Carolina Campi Azevedo 

Dra. Dayane Andriotti Otta 

Todos os pesquisadores, estudantes e membros do apoio técnico que compõem o Grupo 

Integrado de Pesquisa de Biomarcadores (GIPB) 

 

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO (USP) 

Dra. Denise Morais Fonseca 



 

 

Dr. Jofer Zamame Ramirez 

Doutoranda Marina Caçador Ayupe 

 

INSTITUTO DE INFECTOLOGIA EMÍLIO RIBAS 

Rafael Pereira de Souza  

Dra. Ana Paula Veiga 

Dra. Najara Ataide 

Dra. Gabriela Prandi Caetano  

 

UNIDADE DE PRONTO ATENDIMENTO – REGIÃO CENTRO SUL 

Dra. Chirley Madureira Rodrigues 

Dr. Enderson Correa Bahia 

 

HOSPITAL RISOLETA TOLENTINO NEVES 

Dr. Rafael Barbuto 

Dr. Henrique Guimarães Cerqueira 

 

CT VACINAS BH-TEC 

Dra. Santuza Maria Ribeiro Teixeira 

Mestrando Hugo Itaru Sato 

 

UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA, CAMPUS GOVERNADOR 

VALADARES-MG 

Dra. Gabriela Silveira Nunes Abreu 

Dra. Pauline Martins Leite Borges 

Todos os alunos de iniciação científica que integram o GIBE em Governador Valadares-

MG. 

 

ÓRGÃOS FINANCIADORES 

Merck Life (MSD Health) 

Conselho de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) 

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) 



 

 

AGRADECIMENTOS 

 

A realização dessa dissertação de mestrado contou com importantes apoios e incentivos 

que tornaram este trabalho realidade, sendo eu eternamente grato. 

 

Em primeiro lugar, ao meu DEUS, pois tudo o que eu faço é para exaltar o Teu nome. Este 

trabalho não seria possível sem a Sua intervenção, portanto que toda honra e toda glória 

sejam dadas ao meu Senhor JESUS CRISTO. 

 

Aos meus pais, Luiz Ventura da Silva e Renata Imaculada de Araújo Ventura. Só nós três 

sabemos o que vivemos nestes últimos anos. Quando penso em tudo o que viveram para que 

conquistas como esta, antes sendo sonhos distantes e hoje, realidade, me emociono e 

agradeço a Deus, que por amor, escolheu ouvir as nossas orações e permitiu que tudo fosse 

possível. Agradeço por, em muitos momentos, terem anulado suas vidas para estarem 

inteiramente concentrados na minha criação, formação, estarem presentes em meus 

momentos importantes e me concederem uma imensurável atenção. Me esforço todos os dias 

para que este sacrifício, possa ter excelentes resultados e sempre tento ser um homem 

melhor, um cristão mais dedicado e comprometido, um excelente profissional, um eterno e 

esforçado estudioso e tantas outras coisas que me ensinaram. Muito obrigado! Esta conquista 

não é minha, é nossa!  

 

À minha orientadora Dra. Ana Maria Caetano de Faria, um dos meus maiores exemplos 

profissionais, com sua genialidade, simpatia, paciência, empatia e simplicidade que me 

impressionam a cada dia mais. Sou muito grato por ter me aceitado como seu aluno de 

iniciação científica no dia 3 de setembro de 2018, me abrindo as portas da ciência e, alguns 

anos depois, me aceitando como seu aluno de mestrado e confiar a mim este grande projeto, 

um dos maiores desafios da minha vida, que, com o seu apoio, orientação, confiança no meu 

trabalho e nas decisões tomadas, pude ter segurança para continuar e concluir este desafio. 

Serei eternamente grato. Mais uma vez muito obrigado por mais uma grande oportunidade! 

 



 

 

À minha coorientadora Dra. Andréa Teixeira de Carvalho, que me abriu as portas do seu 

laboratório e da FIOCRUZ-MG, e assim como a Ana, me aceitou como seu aluno e me 

ensinou grande parte de tudo que aplico no cotidiano. Gostaria de dizer o quanto te admiro 

e em sinto privilegiado em estar sob a sua orientação, e o quão grato sou por todo cuidado, 

carinho e preocupação que eu estivesse incluído em seu grupo de pesquisa e tivesse acesso 

a tudo que a FIOCRUZ disponibiliza e me sentisse “em casa” e confortável para trabalhar. 

Para sempre lhe serei grato. Muito Obrigado! 

 

À minha família, ficam os meus agradecimentos para todos aqueles que me apoiaram e se 

alegraram das minhas conquistas ao longo destes anos. Destaco a minha querida avó Geralda 

Lina de Aguiar Araújo, hoje perto de completar 91 anos, desde a minha infância tem um 

grande carinho por mim e se tornou para mim uma grande inspiração, sobretudo ao fato de 

se trabalhar com envelhecimento saudável, onde a pergunta que eu sempre fazia a ela (Qual 

o segredo de viver tão bem por tanto tempo?), é também a que busco responder como 

imunologista todos os dias. Destaco minhas tias Ione Delourdes de Araújo, Maria Salete de 

Araújo Dias, Ivone de Fátima Araújo e Ivanita Paulina de Araújo e meus tios Jean Carlo de 

Araújo e Edson Dias Corrêa Filho (in memorian), que também sempre me incentivaram ao 

longo destes anos e da minha vida. Por fim, não poderia esquecer da minha querida 

prima/irmã Dryelle Carolina Araújo Barbosa, que é muitíssimo especial para mim e que 

tenho muito carinho e amor, e meu primo e grande amigo Douglas Santiago, cuja amizade 

tem sido maravilhosa. 

 

Aos meus amigos, a quem considero uma segunda família. Meu amigo Guilherme, com mais 

de 5 anos de uma verdadeira irmandade. À minha família da Central Luxemburgo no qual 

faz parte também minha célula, com meus queridos João Pedro e Deza, Lipe e Sarinha, 

Luisinho, Jonathan Gomes (Diógenes), Gustavo e Bela, Raphinha e Jéssica, Hellen e Matt e 

todos os outros que ainda não tive a oportunidade de conviver, mas que em breve terei. Aos 

meus amigos do futebol, juntos já por quase 1 década, Marcos Paiva, Diego Marinho, 

Edward Jr. e Gustavo Monteiro. Aos meus amigos da SGC Eldorado, que seguem em lugar 

muito especial no meu coração, Elias Shettner, Ramon e Thiagão. Por fim, agradeço a todos 

os meus pastores que estiveram comigo e me ajudaram a aproximar mais de Deus todos estes 

anos, ficam meus agradecimentos ao pr. Antônio José (in memorian), pra. Rita Faria, pr. 

Antônio Cirilo, pr. Márcio, pr. Paulo Mazoni e pr. Osvaldo Kentura. 



 

 

 

Às minhas queridas amigas que amo muito, Giovanna Caliman Camatta e Cecília Horta, que 

entraram na minha vida em meio a pandemia da COVID-19, mas que do trabalho se tornaram 

grandes amigas. Muito obrigado pelo carinho, por essa amizade e pela parceria no mestrado, 

digo em todas as oportunidades que o sucesso deste trabalho deve ser divido com vocês, sem 

vocês nada seria possível. Também a todo o grupo “Experts” que assim como Gio e Cecí, 

amo demais! Juliana Sampaio, Clara Fernandes, Camila Costa e Marcos Felipe. À professora 

Dra. Gabriela Silveira Nunes Abreu, que considero uma grande amiga e eterna 

coorientadora, pelo constante suporte e apoio. Muito obrigado!. A todo o grupo que 

denominamos “Oráculo”, Vinícius Dantas, Lícia Torres e Mariana Almeida, são pessoas 

muito especiais para mim e que se tornaram grandes amigos após seguidas noites de 

experimento. Finalmente, não poderia deixar de agradecer aos irmãos que a FIOCRUZ me 

deu nesta pandemia da COVID-19, meus grandes amigos Ladson Lúcio e Hassan Martins, 

além da minha querida amiga Marina Silvestrini, sou muito grato pelo suporte no trabalho, 

pelo apoio na vida e por essa amizade e parceria. 

 

À Dra. Juliana Lima e Dra. Ana Carolinas de Las Ballonas Campolina, que são muito 

especiais para mim. Minha carreira acadêmica começou com uma oportunidade de trabalhar 

com a Dra. Ana Carolina em seu doutorado, onde não só aprendi muito como me apaixonei 

pela ciência e ganhei uma grande amiga. À Dra. Juliana Lima, sou grato por confiar tanto 

em meu trabalho todos esses anos e por tudo que me ensinou, muita da minha experiência 

com laboratório veio de seus ensinamentos, além disso, eu sempre serei grato por me 

convidar para sua igreja e célula, onde você e o João Gabriel exerceram um papel muito 

importante como meus primeiros líderes e me ajudaram a estreitar meu relacionamento com 

Deus. Muito obrigado! 

 

Agradeço as professoras Tatiani Maioli (UFMG) e Denise Fonseca (USP) por todas as 

orientações, discussões e apoio durante a realização deste trabalho. 

 

Agradeço a todos os colaboradores do GIPB que de maneira diferente me ajudaram muito, 

orientando, ensinando e apoiando ao longo deste trabalho. Destaco a Elaine Speziali que 

ajudou nos experimentos Luminex, a Dra. Dayane Otto e a Dra. Ana Carolina Campi que 



 

 

além de muito me ensinarem, realizaram a aquisição de todos meus experimentos na 

plataforma de citometria da FIOCRUZ-MG. Agradeço também o apoio técnico do GIPB, 

além de todos os estudantes que estão presentes diariamente no laboratório.  

 

A todos os estudantes e colaboradores do LIB, que desde 2018 estão sempre disponíveis a 

ensinar e ajudar com o que for preciso, além de estabelecermos importantes amizades. 

Destaco meus amigos(as) Fernanda Calvo, Felipe Caixeta, Leandro Nascimento pelo suporte 

nestes últimos anos. Agradeço também a todos os integrantes do Grupo de Pesquisa em 

Imunobiologia do Envelhecimento que sempre apoiaram e ajudaram ao longo destes últimos 

anos (GIBE). 

 

Agradeço todos de Governador Valadares, na UFJF, em especial a Dra. Pauline e as alunas 

Maria Eduarda Passos e Ana Clara. Agradeço também, a todos de São Paulo, na USP com 

destaque para o Dr. Jofer Zamame e os doutorandos Caio e Marina e no Instituto Emílio 

Ribas, com destaque para o Rafael Souza e a Dra. Ana Paula Veiga. Todos tiveram um papel 

crucial na realização deste trabalho. 

 

Agradeço todos da UPA-CS, Chirley, Lays, Bruna, Débora, Dr. Enderson, Dra. Ana Paula, 

Samuel, Murilo, e todos do Hospital Risoleta Tolentino Neves, ao Dr. Henrique Cerqueira, 

Dr. Rafael Barbuto e a enfermeira chefe Tatiana, todos fundamentais para realização deste 

trabalho e sempre disponíveis para ajudar. 

 

Por fim, gostaria de agradecer a todos os professores e instituições que ajudaram na minha 

instrução desde a infância, todos vocês exerceram um papel importante na formação de quem 

eu sou hoje e compartilho com vocês esta realização. Em especial, destaco a Escola Cristã 

de Contagem, onde cursei o ensino Fundamental I e parte do Fundamental II, com destaque 

para Alcione, Quênia e as professoras Miriã (minha primeira professora) e Adriana (que me 

ensinou a ler), além de muitos outros professores. Destaco também, o Instituto Elizabeth 

Kalil, onde concluí o ensino Fundamental II e o Ensino Médio, destacando a diretora Suraya 

Kalil, as coordenadoras Andréa e Rosana, além de todos os professores, com destaque 

especial para Mervina (Língua Portuguesa e Literatura), José Maria (História), Patrícia 



 

 

(Física) e Luiz Carlos Santini (Filosofia e Sociologia). Finalmente, meu querido Centro 

Universitário UNA, em que sou imensamente grato por todos os ensinamentos e 

direcionamento profissional, que sempre trataram com  muito respeito e profissionalismo, 

destaco em especial a coordenadora dos cursos da saúde no campus barreiro Rozilene Lima 

e os professores Sérgio Luis (eterno Serjão de Fisiologia e Perfusão Extracorpórea), Jorgino 

Julio César (Bioquímica Clínica), Paula Suzana (Embriologia), Fábio Lima (Bioquímica I e 

Urinálise), Ariane Baratta (Imunologia), Fabrício (Biologia Molecular) e Cristina 

(Genética), sou imensamente grato a tudo que me ensinaram e auxiliaram na minha 

formação, todos vocês fazem parte desta história. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

“Um pouco de ciência nos afasta de Deus, 

mas muita, nos aproxima” 

Louis Pasteur 

 

“Você comerá do fruto do seu trabalho e 

será feliz e próspero”. 

Salmos 128:2 

 

“E tudo quanto fizerdes, fazei-o de todo 

coração, e não aos homens, sabendo que 

recebereis do Senhor o galardão da 

herança, porque Cristo, o Senhor, servis”. 

Colossenses 3:23-24 



 

 

RESUMO 

 

O SARS-CoV-2 é um β-coronavírus capaz de causar a COVID-19 e responsável pela 

mais recente grande pandemia de Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG). Desde 

os primeiros casos relatados da doença, notou-se que os idosos eram mais suscetíveis a 

quadros mais graves da doença e ao óbito, mesmo quando comparados a outros grupos 

com comorbidades inflamatórias como doenças cardiovasculares e obesidade. O 

envelhecimento é acompanhado de uma inflamação crônica, sistêmica e de baixo grau 

que foi denominada como inflammaging. Esse estado inflamatório está relacionado a 

várias doenças inflamatórias e degenerativas em idosos frágeis. Algumas regiões do 

Brasil ainda se caracterizam como zona endêmica para muitas doenças infecciosas. Nosso 

grupo tem mostrado que, nessas áreas, a exposição elevada e contínua a estímulos 

infecciosos acelera o envelhecimento dos indivíduos que ali residem, levando a 

consequências inexploradas em termos imunológicos. Sendo assim, a hipótese deste 

estudo é que o inflammaging nos idosos assim como o perfil inflamatório que indivíduos 

não idosos apresentam, podem ser um fator determinante no desfecho clínico grave da 

COVID-19. Nosso objetivo foi avaliar o perfil clínico, laboratorial e inflamatório de 

adultos (18 a 59 anos) e idosos (acima de 60 anos) com COVID-19 em Belo Horizonte, 

MG, Governador Valadares, MG (região endêmica para várias doenças infecciosas) e São 

Paulo, SP. Para isso, 309 indivíduos com sintomas iniciados entre 1 a 7 dias foram 

recrutados, testados para infecção por SARS-CoV-2, por meio da técnica de RT-PCR, e 

divididos em diferentes grupos clínicos, sendo: um grupo com sintomas gripais (negativo 

para SARS-CoV-2) e grupos com COVID-19 classificados nas formas clínicas leve, 

moderado ou grave. Todos os indivíduos tiveram seu plasma sanguíneo analisado por 

ensaio Luminex (usando o kit Bio-Plex® Pro Human Cytokine Standard, da BioRad) para 

27 citocinas e quimiocinas pró e anti-inflamatórias. Os resultados confirmaram nossa 

hipótese. Nossos dados mostram que mediadores como CXCL8, CXCL10, CCL2, IFN-

γ, IL-12p70 IL-6, IL-10 e IL-1Ra, que se destacam na inflamação da COVID-19 e sendo 

alguns também presentes no inflammaging, se encontravam aumentados nos indivíduos 

mais graves quando comparados com os indivíduos com COVID-19 leve ou negativos. 

Observamos ainda um perfil ainda mais singular nos idosos. Os resultados mostraram 

diferenças significativas no plasma de indivíduos adultos quando comparados com os 

idosos e entre diferentes grupos clínicos. Nossa conclusão é que a inflamação na fase 

inicial da doença parece estar associada ao agravamento da COVID-19. No entanto, mais 

análises são necessárias para completar o painel inflamatório e confirmar esses dados. 

 

Palavras-Chave: COVID-19, SARS-CoV-2, Envelhecimento, Inflammaging. 

 

 

 

 

 

 



 

 

ABSTRACT 

 

SARS-CoV-2 is a β-coronavirus capable of causing COVID-19 and responsible for the 

most recent major pandemic of severe acute respiratory syndrome (SARS). Since the first 

reported cases of the disease, it was noted that the elderly was more susceptible to more 

severe cases of the disease and death, even when compared to other groups with 

inflammatory comorbidities such as cardiovascular disease and obesity. Aging is 

accompanied by a chronic, systemic, and low-grade inflammation that is called 

inflammaging. This inflammatory state is related to several inflammatory and 

degenerative diseases in frail elderly people. Some regions of Brazil are still characterized 

as an endemic zone for many infectious diseases. Our group has shown that, in these 

areas, high and continuous exposure to infectious stimuli accelerates the aging of 

individuals who live there, leading to unexplored consequences in terms of senescence. 

Therefore, the hypothesis of this study is that the inflammaging in the elderly, as well as 

the inflammatory profile of adult individuals may be a determining factor in the severe 

clinical outcome of COVID-19. Our objective was to evaluate the clinical, laboratory and 

inflammatory profile of adults (18 to 59 years old) and elderly people (over 60 years old) 

with COVID-19 in Belo Horizonte, MG, Governador Valadares, MG (endemic region for 

several diseases) and São Paulo. Paul, SP. For this, 309 individuals with symptoms 

between 1 and 7 days were recruited, tested for SARS-CoV-2 infection using the RT-

PCR technique and divided into different clinical groups: a group with flu symptoms who 

were negative for SARS-CoV-2, groups with COVID-19 and classified as mild, moderate 

or severe. All subjects had their blood plasma analyzed by Luminex assay (using BioRad's 

Bio-Plex® Pro Human Cytokine Standard Kit) for 27 pro- and anti-inflammatory 

cytokines and chemokines. The results confirm our hypothesis. Mediators such as 

CXCL8, CXCL10, CCL2, IFN-γ, IL-12p70 IL-6, IL-10 and IL-1Ra, which are hightened 

in the inflammation of COVID-19, and some also present in the inflammaging, were 

increased in individuals with severe COVID-19 when compared to individuals with mild 

disease or negative controls.  A unique profile of inflammation was also found in the 

elderly. Significant differences were observed in the plasma of adult individuals when 

compared with the elderly and when different clinical groups were compared. Our 

conclusion is that the inflammatory profile at the initial stage of COVID-19 appears to be 

associated with worsening the disease. However, further analyzes are needed to complete 

the inflammatory panel and confirm these data. 

 

Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, Aging, Inflammaging. 

 

 

 

 

 

 



 

 

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS 

 

ACE2: Angiotensin-Converting Enzyme-2 (Enzima Conversora de Angiotensina 2) 

ACE2r: Angiotensin-Converting Enzyme-2 Receptor (Receptor da Enzima Conversora 

de Angiotensina 2). 

AT: Atrofia Tímica. 

CBA: Cytometric Bead Array.  

CDK: Cyclin-Dependent Kinases (Quinases Dependentes de Ciclina). 

CEP: Comitê de Ética em Pesquisa. 

CONEP: Comissão Nacional de Ética em Pesquisa. 

COVID-19: Coronavirus disease 2019. 

CS: Cytokine Storm (Tempestade de Citocinas).  

DIS: Dia de Início de Sintomas. 

EVO: Evoluíram (refere-se aos pacientes que evoluíram clinicamente da forma leve para 

grave de COVID-19, durante o estudo). 

FIOCRUZ: Fundação Oswaldo Cruz 

FGF-basic: Fibroblast Growth Factor-Basic (Fator de Crescimento de Fibroblasto-

Básico). 

G-CSF: Granulocyte Colony-Stimulating Factor (Factor Estimulante de Colônias de 

Granulócitos). 

GIPB: Grupo Integrado de Pesquisas com Biomarcadores. 

GM-CSF: Granulocyte/Macrophage Colony-Stimulating Factor (Fator Estimulante de 

Colônias de Granulócitos/Macrófagos). 

HIF1: Hipoxia-Inducible Factor 1 (Fator Induzível por Hipóxia 1). 

HIV: Human Immunodeficiency Vírus (Vírus da Imunodeficiência Humana). 

ICB: Instituto de Ciências Biológicas. 

ICTV: International Commite on Taxonomy of Viruses (Comité Internacional de 

Taxonomia dos Vírus). 

IEL: Intraepithelial Lymphocytes (Linfócitos Intraepiteliais). 

IFN-γ: Interferon- γ. 

IIER: Instituto de Infectologia Emílio Ribas. 

IL: Interleucin (Interleucina). 

IRR: Instituto de Pesquisa René Rachou, FIOCRUZ/MG 



 

 

IMC: Índice de Massa Corporal. 

IRR: Instituto de Pesquisa René Rachou. 

LHP: Laboratório Hermes Pardini®. 

LIM: Laboratório de Imunologia de Mucosas. 

MAPK: Mitogen-Activated Protein Kinases (Proteína Quinase Ativada por Mitógeno). 

N: Nucleopasídeo. 

NAP-1: Neutrophil Activating Protein-1 (Proteína Ativadora de Neutrófilos 1). 

NF-κB: Nuclear Factor Kappa B. 

NK: (Células) Natural Killers. 

PCR: Proteína C-Reativa. 

PDGF-BB: Platelet Derived Growth Factor-BB (Fator de Crescimento Derivado de 

Plaquetas-BB).    

RAS: Renin-angiotensin System (Sistema Renina Angiotensina). 

RBD: Receptor-Binding Domain (Domínio de Ligação ao Receptor). 

RT-PCR: Real Time-Polymerase Chain Reaction (Reação em Cadeia Polimerase em 

Tempo Real). 

S: Spike.   

SASP: Senescense-Associated Secretory Phenotype (Fenótipo Secretório Associado a 

Senescência). 

SARS: Severe Acute Respiratory Syndrome (Síndrome Respiratória Aguda Grave). 

SCF: Stem Cell Factor (Fator de Célula Tronco). 

SG: Síndrome Gripal. 

SRA: Síndrome Respiratória Aguda. 

STAT: Signal Transducers and Activators of Transcription (Tradutores de Sinal e 

Ativadores de Transcrição). 

TCLE: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. 

TGF-β: Transformation Growth Factor β (Fator de Crescimento de Transformação β). 

Th: T helper (T Auxiliar). 

Tfh: T Follicular Helper (Auxiliar Folicular). 

TNF-α: Tumoral Necrose Factor α (Fator de Necrose Tumoral α). 

TR: Trato Respiratório. 

TREG: (Células) T Reguladoras. 

UFMG: Universidade Federal de Minas Gerais. 



 

 

UNIVALE: Universidade Vale do Rio Doce. 

UPA-CS: Unidade de Pronto Atendimento - Centro Sul. 

USP: Universidade de São Paulo. 

VEGF: Vascular Endotelial Growth Factor (Fator de Crescimento Vascular Endotelial). 

WHO: World Heath Organization (Organização Mundial da Saúde). 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

 

LISTA DE FIGURAS 

 

Figura 1: Cronologia das Pandemias Respiratórias Até o Ano de 2019 .................... 25 

Figura 2: Rede Filogenética de Distribuição da COVID-19 Pelos Países Até 2020  . 27 

Figura 3: Origem do Vírus SARS-CoV-2 e Sua Transmissão Para os Humanos  ..... 29 

Figura 4: Estrutura da Spike, RBD e ACE2   ............................................................. 34 

Figura 5: Replicação do SARS-CoV-2 na Célula do Hospedeiro .............................. 35 

Figura 6: Infecção Viral e Resposta Imune Durante a COVID-19 ............................. 37 

Figura 7: Visão Geral do Processo de Envelhecimento Fisiológico .......................... 42 

Figura 8: Sobreposição de Citocinas e Quimiocinas do Perfil do Inflammaging e do 

Processo Inflamatório Desencadeado pela Infecção do SARS-COV-2 ....................... 47 

Figura 9: Desenho do Estudo...................................................................................... 51 

Figura 10: Fluxograma de Seleção dos Voluntários ................................................... 53 

Figura 11: Ensaio Luminex Sorológico Para SARS-CoV-2 ...................................... 62 

Figura 12: Influência do Sexo dos Voluntários no Seu Perfil Inflamatório ............... 68 

Figura 13: Influência da Raça/Etnia dos Voluntários no Seu Perfil Inflamatório ...... 72 

Figura 14: Influência dos Biomarcadores Bioquímicos nas Formas Clínicas da 

COVID-19.................................................................................................................... 74 

Figura 15: Influência do Perfil Inflamatório dos Voluntários nos Diferentes Dias Após 

o Início dos Sintomas na Formas Clínicas da COVID-19  .......................................... 76 

Figura 16: Análise Global do Perfil Inflamatório dos Voluntários com COVID-19 e 

SG nos Primeiros 7 Dias Após o Início dos Sintomas  ................................................ 78 

Figura 17: Influência da Carga Viral de Indivíduos Infectados no Desenvolvimento 

das Diferentes Formas Clínicas da COVID-19 ............................................................ 79 

Figura 18: Comparação do Perfil Inflamatório dos Voluntários das 3 Cidades do 

Brasil.  .......................................................................................................................... 81 

Figura 19: Comparação dos Indivíduos com COVID-19 de Área Endêmica 

(Governador Valadares) e Não Endêmica (Belo Horizonte) Por Faixa Etária (Adultos 

e Idosos) ....................................................................................................................... 85 

Figura 20: Relação do Inflammaging em Populações de Cidades Não Endêmicas (Belo 

Horizonte e São Paulo) no Desfecho da COVID-19 ................................................... 87 

Figura 21: Análise Longitudinal da Produção de Mediadores Plasmáticos em 

Indivíduos com COVID-19 Hospitalizados em Belo Horizonte ................................. 91 

Figura 22: Análise do Perfil Inflamatório de Voluntários com COVID-19 (Leve) que 

Evoluíram para a Forma Grave da Doença .................................................................. 94 

Figura 23: Comparação do Perfil Inflamatório de Indivíduos com COVID-19 e SG 

Vacinados Com COVID-19 Reinfectados ................................................................... 96 



 

 

Figura 24: Comparação do Perfil Inflamatório de Indivíduos com COVID-19 e SG 

Vacinados Com COVID-19 Reinfectados  .................................................................. 98 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

 

LISTA DE TABELAS 

 

Tabela 1: Critérios de Inclusão e Exclusão do Estudo................................................ 52 

Tabela 2: Número e Características dos Participantes do Estudo  .............................. 54 

Tabela 3:  Classificação dos Pacientes com as  Diferentes Formas Clínicas da COVID-

19................................................................................................................................. 56 

Tabela 4: Painel de Mediadores Sanguíneos Medidos pelo Kit Bio-Plex® Pro Human 

Cytokine Standard ........................................................................................................ 59 

Tabela 5: Painel de Mediadores Sanguíneos Medidos pela Técnica do CBA (BD)... 61 

Tabela 6: Painel de Exames Bioquímicos................................................................... 61 

Tabela 7: Tabela Populacional de Indivíduos Utilizados na Análise ......................... 65 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

 

SUMÁRIO 

 

1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 23 

1.1. Pandemias Respiratórias ................................................................................... 23 

1.2. História da COVID-19 ...................................................................................... 25 

1.3. A Origem e Início da Transmissão Horizontal do SARS-CoV-2 ..................... 27 

1.4. O Processo de Envelhecimento Fisiológico e a COVID-19 ............................. 29 

1.5. Epidemiologia do COVID-19 no Brasil e no Mundo ....................................... 32 

 

2 REVISÃO DE LITERATURA ............................................................................. 32 

2.1. Fisiopatologia e Infecção do SARS-CoV-2 ...................................................... 32 

2.2. A Imunossenescência e o Inflammaging........................................................... 38 

2.3. Mediadores Sanguíneos Associados ao Inflammaging e à COVID-19 ............ 42 

 

3. JUSTIFICATIVA ................................................................................................... 49 

 

4. OBJETIVOS ........................................................................................................... 50 

    4.1. Objetivo Geral .................................................................................................... 50 

    4.2. Objetivos Específicos  ......................................................................................... 50 

 

5. MÉTODOLOGIA .................................................................................................. 50 

    5.1. Desenho do Estudo e Coleta dos Dados ............................................................ 50 

    5.2. Critérios Clínicos para Classificação Pacientes com COVID-19  .................. 55 

    5.3. Coleta de Material Biológico ............................................................................. 57 

    5.4. Medida de Mediadores Plasmáticos pela Técnica de Luminex ...................... 58 

    5.5. Exames Complementares para Medida de Mediadores no Plasma ............... 60 

    5.6. Medida de Marcadores Bioquímicos ................................................................ 61 

    5.7. Medida de Anticorpos Séricos Anti-Sars-CoV-2 ............................................. 62 

    5.8. Análise Estatística ............................................................................................... 63 

          5.8.1. Teste de Normalidade ................................................................................ 63  

          5.8.2. Teste de Mann Whitney ............................................................................ 63 

          5.8.3. Teste de Kruskal Wallis e Pós Teste de Dunn's ...................................... 63 

          5.8.4. Teste ROUT................................................................................................ 63 



 

 

   5.9. Gráficos................................................................................................................. 64 

5.9.1. Radar .................................................................................................................. 64 

5.9.2. Violino .............................................................................................................. 64 

5.9.3. Correlograma de Correlação de Spearman ....................................................... 64 

5.9.4. Heatmap ............................................................................................................ 64 

 

6. RESULTADOS E DISCUSSÕES ......................................................................... 65 

6.1. Análise das Características da População do Estudo ............................................ 65 

6.2. Análises dos Mediadores Plasmáticos para Caracterização da Ppopulação do 

Estudo .......................................................................................................................... 67 

 

7. CONCLUSÕES .................................................................................................... 100 

 

LIMITAÇÕES ............................................................................................................. 101 

 

PERSPECTIVAS ......................................................................................................... 102 

 

REFERÊNCIAS........................................................................................................... 103 

 

ANEXOS....................................................................................................................... 117 

Anexo 01. Fotografias Históricas da “Gripe Espanhola” .......................................... 117 

Anexo 02. Projeto Aprovado no Comité de Ética e Pesquisa .................................... 120 

Anexo 03. Protocolo de Coleta de Swab para Detecção do SARS-CoV-2 ................ 130 

Anexo 04. Termo de Conssentimento Livre e Esclarecido ........................................ 131 

Anexo 05. Questionário Clínico e Sociodemográfico ............................................... 135 

Anexo 06. Questionário Clínico e Sociodemográfico (versão resumida) .................. 137 

Anexo 07. Questionário de Telemonitoramento Clínico ........................................... 140 

Anexo 08. Protocolo de Coleta de Sangue................................................................. 143 

Anexo 09. Protocolo para Obtenção de Soro/Plasma ................................................ 145 

Anexo 10. Artigo Submetido com Dados Presentes Neste Trabalho ........................ 147 

 

 



P á g i n a  | 23 

 

 

1 INTRODUÇÃO 

      1.1 Pandemias Respiratórias 

      O contexto de pandemias respiratórios, apesar do surgimento da última pandemia de 

forma inesperada em 2020, não é uma novidade quando olhamos para a história. No 

último século, o mundo testemunhou 4 pandemias cujos sintomas foram decorrentes de 

uma Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS).  

      Em 1918, o vírus da influenza A (chamado na época de “Swine” e hoje de H1N1), foi 

responsável pela morte de cerca de 3% da população mundial (JOHNSON & MUELLER, 

2002). A pandemia ficou conhecida por “gripe espanhola”, pelo fato da Espanha, que não 

participava das batalhas da 1º guerra mundial, ser a primeira a divulgar em sua imprensa 

a nova doença. Naquela época, foi noticiado que os maiores índices de mortalidade em 

1918 foram em indivíduos de 20 a 39 anos. As gestantes e os jovens que estabeleciam o 

primeiro contato com a doença dominavam o número total de vítimas. Na cidade da 

Philadelphia, Pensilvânia-USA, foram registrados 140 mortos a cada 1.000 habitantes, 

exemplificando a intensidade das infecções causadas por esse vírus (JORDAN, 1927; 

STARR, 2006). Com o aparecimento de novos casos a cada dia, os governos se depararam 

com um problema paralelo à doença: o colapso do sistema de saúde, que apresentava 

número limitado de profissionais, opções e locais para tratamento. Assim, muitas mortes 

ocorreram por complicações bacterianas e manejo inadequado de pacientes, e não apenas 

pela evolução das infecções por H1N1 (MORENS & FAUCI, 2007). Algumas das 

fotografias que marcaram o período da gripe espanhola estão disponíveis no Anexo 1. 

      Em 1957, quase 40 anos após a pandemia causada pelo vírus H1N1, uma nova cepa 

do vírus da influenza A surge na China com mutações em diferentes segmentos genéticos 

e partindo da incubação e circulação do vírus em aves. A nova gripe causada pelo vírus 

H2N2 ficou conhecida como “Asian Influenza”. (SCHOLTISSEK et al, 1978; 

KAWAOKA et al, 1989). A infecção por esse vírus resultava em uma alta taxa de 

mortalidade em crianças abaixo de 5 anos e idosos acima de 60 anos, diferentemente da 

infecção pelo vírus da H1N1 (CHIN et al, 1960).  

      Em julho de 1968, foi registrado um novo surto causado por uma mutação do vírus 

H2N2 em Hong Kong, na China, sendo esse novo vírus classificado como H3N2 

(COCKBURN et al, 1969). Chegou-se à conclusão que, como esse vírus não teria mais 

como infectar aves ou humanos, a mutação teria ocorrido em porcos e estes seriam os 

responsáveis pela incubação e circulação da nova cepa viral. A infecção pelo vírus H3N2 



P á g i n a  | 24 

 

 

apresentou parâmetros semelhantes à “Asian Influenza” de 1957 (SCHOLTISSEK, 

1990). Mais tarde, a pandemia causada pelo vírus H3N2 ficou conhecida como “gripe 

suína”. 

      Em 1997, foi criado o nome de “gripe aviária” para a infecção causada pelo vírus 

H5N1 resultante de uma nova mutação do vírus influenza A. O novo vírus começou a ser 

transmitido novamente de aves para humanos em Hong Kong, na China, tendo sido 

registrados, na época, 18 casos com 6 mortes (SUBBARAO et al, 1998; BRIDGES et al, 

2002). Em 2003, novos casos de infecção pelo vírus H5N1 foram detectados no sudeste 

da Ásia, mas, felizmente, a infecção não se espalhou (PEIRIS et al, 2004; LI et al, 2004), 

definindo-se apenas como uma epidemia. 

      Em 2005, a World Health Organization (WHO) determinou regulamentos 

internacionais de saúde frente a doenças consideradas emergentes, incluindo a influenza 

A entre estas. A iniciativa teve a intenção de reduzir os riscos de transmissão e contágio 

de tais doenças (OMS, 2005; ANVISA, 2005). 

      Em 2009, de forma inesperada, foram registrados novos casos de uma provável gripe 

suína no México proveniente de uma nova mutação do vírus H1N1. (DOMINGUEZ-

CHERIT et al, 2009). Em função principalmente das viagens aéreas, o vírus se espalhou 

pela América do Norte e por diferentes partes do mundo, registrando a quarta pandemia 

em 91 anos (DOMINGUEZ-CHERIT et al, 2009). Assim como na H1N1 “swine”, as 

mulheres grávidas estavam mais susceptíveis ao vírus, junto a indivíduos com obesidade 

grau III que não eram comuns no início do século XX. A obesidade apresenta um 

crescimento exponencial no século XXI à medida que a tecnologia, a globalização e a 

urbanização evoluem (VAN KERKHOVE et al, 2011; MORENS et al, 2009). 

      As coronaviroses, por sua vez, já foram responsáveis por epidemias com sintomas 

gripais graves causadas pelos vírus SARS-CoV-1 e MERS-CoV; esse último 

predominante em camelos dromedários (REUSKEN et al, 2013). Esses dois vírus se 

originaram do morcego, entretanto, a transmissão e infecção para animais reservatórios 

foi a responsável por aumentar a sua amplitude de disseminação. O SARS-CoV-1 

(FOUCHIER et al, 2003; ROTA et al, 2003), que ficou conhecido pela epidemia asiática 

da SARS, foi responsável por uma forte gripe que afetou, principalmente, as cidades de 

Guangzhou, na província de Guangdong e Shenzhen na região oeste da China. No 

entanto, outros casos também foram registrados por todo o país (HE et al, 2004). Naquela 

ocasião, os animais identificados como principais reservatórios da doença foram os 



P á g i n a  | 25 

 

 

macacos, mais especificamente a espécie Macaca fasciculares (FOUCHIER et al, 2003). 

Uma segunda onda da SARS afetou significativamente a cidade de Hong Kong, em 

função do grande número de transferências de pacientes infectados para as grandes 

cidades e, obviamente, da facilidade de transmissão do vírus (HE et al, 2004; ROTA et 

al, 2003). 

     Em 2019, tem início a quinta pandemia respiratória em pouco mais de 100 anos 

(Figura 1). Causada pelo SARS-CoV-2, contaremos sua história em detalhes adiante.  

 

 

Figura 1: Cronologia das Pandemias Respiratórias Até o Ano de 2019 com a Chegada do SARS-CoV-

2. Cada pandemia sendo representada por uma seta com cor específica. É possível observar também o 

número aproximado de vítimas para cada pandemia e a proporção destas em relação a população mundial. 

LIU et al, 2020 

 

      1.2 História da COVID-19 

      O grande avanço tecnológico do último século permitiu à humanidade uma maior 

integração social, econômica e cultural de várias regiões do mundo, tornando-o cada vez 

mais globalizado. Um aspecto positivo da globalização é a oportunidade de registrar, 

quase que simultaneamente, todos os acontecimentos e descobertas de forma detalhada. 



P á g i n a  | 26 

 

 

Sendo assim, foi possível traçar uma linha do tempo completa dos eventos relacionados 

à pandemia do novo coronavírus. 

      Em dezembro de 2019, na cidade de Wuhan, na China, foram observados casos 

consecutivos de pneumonia. Entretanto, como havia um aumento considerável do número 

de casos em um curto período de tempo, notou-se que se tratava de uma doença 

infectocontagiosa e que já havia infectado 2.761 pessoas levando 80 delas à morte (LAM, 

et al, 2020). Em geral, os indivíduos idosos eram mais susceptíveis à evolução para a 

forma mais grave da doença (WU et al, 2020; GRASSELI et al, 2020). Os pacientes 

apresentavam, comumente, os seguintes sintomas: febre, “mal-estar”, tosse seca (sem 

secreção), cefaleia e dispneia, sendo que este último era sempre observado em 

diagnósticos de pneumonia viral (WU e ZHANG et al, 2020; LIU et al, 2020; LAM, et 

al, 2020). Foi realizado o sequenciamento do genoma dos indivíduos infectados, o que 

resultou na descoberta de uma nova cepa de coronavírus capaz de infectar humanos. 

      No dia 12 de janeiro de 2020, a WHO nomeou provisoriamente o novo vírus como 

2019-nCoV e, no dia 12 de fevereiro, o International Committee on Taxonomy of Viruses 

(ICTV), baseando-se em estudos da filogenia, taxonomia e morfologia, nomeou 

oficialmente o 2019-nCoV como SARS-CoV-2 que causa a Coronavirus disease 2019 

(COVID-19) (LIU e KUO et al, 2020). Em 26 de janeiro de 2020, o vírus já havia 

infectado 33 pessoas fora da China em 10 outros países (JOHNSON, 2020; ZHOU, et al, 

2020; WU e ZHANG et al, 2020). Em 25 de fevereiro de 2020, o Brasil relatou seu 

primeiro caso positivo de COVID-19, uma pessoa que chegou através de um voo direto 

da Itália. 

      Um estudo de FOSTER, et al, 2020, comparou o genoma viral de diferentes 

indivíduos infectados pelo mundo, mostrando uma rede filogenética de disseminação da 

COVID-19 pelos países (Figura 2). No Brasil, constatou-se que se tratava da mutação 

G26144T, caracterizada por uma troca de aminoácidos, especificamente, Glicina por 

Valina na proteína Spike, que será discutida adiante (FOSTER, et al, 2020; MANUTO, 

et al 2022). 

 



P á g i n a  | 27 

 

 

 

Figura 2: Rede Filogenética de Distribuição da COVID-19 Pelos Países em 2020. FOSTER, et al, 2020 

examinaram o genoma de 160 indivíduos infectados pelo mundo e o genoma viral de uma espécie de 

morcego (Rhinolophus affinis) também infectado. O tamanho dos círculos de área são proporcionais ao 

número de infectados e cada entalhe representa a mutação de posição de nucleotídeos (FOSTER, et al, 

2020). 

 

1.3 A Origem e Início da Transmissão Horizontal do SARS-CoV-2 

      O início de novos casos da COVID-19 em outras províncias chinesas próximas a 

cidade de Wuhan gerou especulações sobre uma origem zoonótica da doença (LAM, 

et al, 2020). Sendo assim, logo suspeitou-se dos morcegos, que já possuíam um 

histórico de mutações que geraram novas cepas de influenza e coronavírus sugerindo 

que eles seriam os responsáveis também pelo SARS-CoV-2. Essa hipótese foi 

confirmada por um estudo publicado por ZHOU, et al, 2020, que mostrou uma 

semelhança do vírus SARS-CoV-2 com um vírus identificado em morcegos 

(Rhinolophus affinis), que haviam sido capturados em 2013, na cidade de Yunnan, na 

China. (ZHOU, et al, 2020). A forte relação filogenética do RaTG13 (uma linhagem 

de coronavírus capaz de infectar morcegos) com o SARS-CoV-2 indica que a doença 

teve origem nesses animais (ZHOU, et al, 2020). Os morcegos são hospedeiros 

naturais de vários coronavírus incluindo: HCoV-229E, SARS-CoV, HCoV-NL63 e 



P á g i n a  | 28 

 

 

MERS-CoV (LIU e KUO, 2020). O contato direto do morcego com outros animais 

selvagens, tais como roedores, pangolins e camelos, sugere que esses animais podem 

ter sido hospedeiros intermediários do vírus. 

      O grande perigo com os animais reservatórios está relacionado, principalmente, 

ao fato desses animais terem mais contato com os seres humanos. Os pangolins, por 

exemplo, são animais silvestres que, culturalmente, são amplamente utilizados na 

culinária e medicina chinesa. Um estudo publicado por XIAO et al, 2020, mostrou o 

isolamento do SARS-CoV-2 em tecidos de pangolins, identificando que esses animais 

portavam uma linhagem (nomeada como Pangolin-CoV) capaz de infectá-los e 

transmitir para os humanos (XIAO et al, 2020). Outro estudo de LAM & SHUM et 

al, 2020 também relatou a presença do vírus em pangolins do sudeste da China, 

realizando não apenas a identificação como também a caracterização do vírus nesses 

animais. Esse vírus encontrado em pangolins seria a posteriori comparado com as 

linhagens virais que infectam morcegos (RaTG13) e humanos (SARS-CoV-2) 

mostrando que o vírus presente nos pangolins é altamente similar ao vírus que infecta 

humanos, tendo 91,02% de semelhança com o SARS-CoV-2 e 90,55% de semelhança 

com o RaTG13 (ZHOU et al, 2020; ZHANG et al, 2020; LAM & SHUM et al, 2020). 

Um estudo feito por LAM & SHUM et al, 2020 também utilizou tecidos diferentes 

de pangolins capturados no final de 2017 e início de 2018 para caracterizar o viroma 

desses animais. Após identificar o novo coronavírus, foi feita uma comparação com 

a linhagem encontrada em tecidos analisados com SARS-CoV-2 e a similaridade foi 

de 99,89% (LAM et al, 2020). 

      Assim, a origem mais provável do vírus é o morcego sendo que estes teriam 

transmitido e infectado outros animais silvestres, como os pangolins, por exemplo, 

tornando-os hospedeiros intermediários do novo coronavírus e aumentando a 

amplitude de disseminação viral. Esses animais infectados, agora hospedeiros 

intermediários, têm maior contato com os humanos, o que facilita a transmissão do 

vírus que rapidamente se espalhou por todo o mundo (Figura 3). 



P á g i n a  | 29 

 

 

   

Figura 3: Origem do Vírus SARS-CoV-2 e Sua Transmissão Para Humanos. Morcegos infectados com 

o SARS-CoV-2 transmitiram o vírus para outros animais, que aumentaram o raio de disseminação viral 

para os humanos, que posteriormente, espalharam o vírus por todo o mundo dando início a pandemia da 

COVID-19. 

 

      1.4 O Processo de Envelhecimento Fisiológico e a COVID-19 

      Desde o início dos casos da COVID-19, já era observado na China, uma maior 

susceptibilidade dos idosos às formas clínicas mais graves da doença. Um estudo 

realizado com indivíduos infectados na China mostrou uma maior fatalidade da doença 

conforme a idade aumentava, sendo este percentual de 0,4% em indivíduos com 40 a 49 

anos de idade, 1,3% em 50 a 59, 3,6% em 60 a 69, 8,0% em 70 a 79 e alcançando 14,8% 

em idosos com mais 80 anos (WU et al, 2020). O mesmo dado foi confirmado de maneira 

expressiva na Itália, sendo o percentual da letalidade da doença de 12% entre os 

indivíduos de 70 a 79 anos e 20% em idosos com mais de 80 anos (GRASSELI et al, 

2020). 

      A senescência celular passou a ser mais estudada com uma descoberta feita por 

Elizabeth Blackcurn e seu grupo de pesquisa, que observaram um encurtamento dos 

telômeros à medida que as células se replicavam. No ano de 1961, Hayflick e Moorhead 

observaram, em células de cultura, que a partir da quinquagésima replicação as células 

exibiam sinais de desgaste e sofriam morte celular por apoptose. Eles mostraram que cada 

célula tem um limite depois do qual a célula entra em senescência replicativa, ou seja, 

não prolifera mais (HAYFLICK, 1965). Este fenômeno, foi chamado de limite de 

Hayflick e, é o resultado do encurtamento dos telômeros que desempenham papel 

importante na replicação celular (RAO et al, 2010). Os telômeros encurtados não são 



P á g i n a  | 30 

 

 

somente um marcador da senescência replicativa, mas eles podem ser reconhecidos como 

dano ao DNA e ativar vias de sinalização que regulam negativamente o ciclo celular 

(como p53 e gene do retinoblastoma). A senescência é caracterizada como um processo 

natural de alterações fisiológicas, acompanhada de diversos outros fatores resultantes das 

exposições a estressores e dos cuidados com organismo durante a vida. O envelhecimento 

possui uma ação sistêmica e crônica, e com o sistema imune não é diferente. Em 1969, 

Walford descreveu a imunossenescência caracterizando-a como as perdas exponenciais 

de função das células imunes relacionadas à idade e que resultam em desregulação e 

aumento na susceptibilidade para determinadas doenças, tais como neoplasias 

(MANTOVANI et al, 2008; CROCE et al, 2020), doenças autoimunes (PONS-ESTEL et 

al, 2010; HUNTER et al 2017; MADARIAGA et al, 2014), alergias (MILGROM & 

HUANG, 2014; DE MARTINS et al, 2016; DE MARTINS et al, 2019), dentre outras. 

Este aumento na susceptibilidade para tais doenças sempre está associado também a um 

processo inflamatório crônico de baixo grau, sistêmico e subclínico, nomeado por 

Cláudio Franceschi de inflammaging (FRANCESCHI et al, 2000). O processo de 

envelhecimento em conjunto com as alterações que o caracterizam pode ser mais 

controlado se alguns destes fatores, sobretudo o inflammaging, forem bem regulados, o 

que leva a uma condição mais estável do organismo (Santoro et al, 2020). 

      Na década de 70, alguns trabalhos começaram a surgir conectando aspectos 

evolutivos com o envelhecimento e a longevidade. Vários fatores endógenos e exógenos 

contribuem para a senescência celular e o envelhecimento: danos ao DNA que levam à 

instabilidade genômica, acúmulo de agentes oxidantes oriundos da respiração celular e 

de estressores, danos resultantes da exposição a agentes físicos como a radiação UV, 

agentes químicos, produtos químicos e gases nocivos e a agentes biológicos como as 

infecções virais e, sobretudo, a diminuição da eficácia do sistema imune. Todos estes 

fatores já foram descritos como responsáveis por induzir a senescência celular e conduzir 

o organismo a um desequilíbrio fisiológico sistêmico que coopera para a aceleração do 

processo de senescência. (KIRKWOOD, 1977; KIRKWOOD & HOLLIDAY, 1979; 

KIRKWOOD & FRANCESCHI, 1992; FRANCESCHI, 1989; FRANCESCHI et al, 

2000ª). 

            Em 1989, Cláudio Franceschi propôs a teoria da “rede do envelhecimento” que 

constitui uma série de modificações em funções fisiológicas capazes de controlar a 

expressão gênica. Desta forma, a proliferação e a morte celular são dois fenômenos 

fisiologicamente ativos que estão conectados e são bem regulados e que, com o passar 



P á g i n a  | 31 

 

 

dos anos, apresentam-se desequilibrados tendo, como resultado, o aumento do processo 

de senescência (FRANCESCHI, 1989). Este estudo foi muito importante para a 

compreensão do envelhecimento como um fenômeno sistêmico. 

      Em 1995, Cláudio Franceschi e colaboradores propuseram o conceito do 

“remodelamento” do envelhecimento. O estudo que fundamentou esse conceito consistia 

em avaliar a interferência dos fenômenos patológicos na imunossenescência, sendo 

necessário, o estudo de uma população mais adequada. Desta forma, foram escolhidos 

indivíduos com idade acima de 95 anos (centenários) com perfil saudável e com perfil 

imunossenescente, seguindo o protocolo de Ligthart et al 1984, que examina parâmetros 

clínicos e laboratoriais para avaliação da condição de saúde. A conclusão foi que a 

imunossenescência é um processo delicado de perdas e ganhos, em que o organismo 

precisa estar em constante adaptação às mudanças e deteriorações que acontecem no seu 

ambiente interno ao longo do tempo. Os centenários saudáveis, por sua vez, possuem uma 

maior capacidade de se adaptar a todos estes agentes nocivos e estressores imunológicos, 

permitindo um melhor equilíbrio do processo de envelhecimento. Este remodelamento se 

expressa pela presença de mecanismos compensatórios resilientes que mantêm a 

homeostase do corpo na presença das modificações deletérias que acompanham o 

envelhecimento. Alguns exemplos de remodelamento imunológico são a manutenção da 

frequência de células T CD4+Foxp3+ naturais em paralelo ao declínio das células T 

CD4+Foxp3+ induzidas, as frequências também preservadas de células NK CD57low com 

capacidade citotóxica que podem exercer funções semelhantes àquelas exercidas pelos 

linfócitos T CD8+ citotóxicos que sofrem um declínio em número e função com o 

envelhecimento (FRANCESCHI et al, 1995ª; FRANCESCHI et al, 1995b; 

FRANCESCHI & COSSARIZZA, 1995; FRANCESCHI, 2000ª; LIGTHART et al, 

1984). 

      Sendo assim, são vários os fatores que colaboram para potencializar o processo de 

envelhecimento. No Brasil, existem ainda muitas áreas endêmicas para diferentes 

doenças. Desta forma, é importante destacar dois fatores importantes e interligados na 

imunossenescência: a imunobiografia e a senilidade. A imunobiografia é caracterizada 

como a identidade imunológica produzida a partir de contatos com antígenos de uma 

determinada região geográfica (BATISTA et al, 2020; FÜLÖP et al, 2018; 

FRANCESCHI et al, 2017). A senilidade, por sua vez, se refere ao acúmulo de dados em 

detrimento de modificações nas células, tecidos e órgão do corpo e que crescem 



P á g i n a  | 32 

 

 

exponencialmente com a idade e tendem a ser maiores em regiões mais endêmicas 

(FÜLÖP et al, 2018; AIELLO et al, 2019; LENG & MARGOLICK, 2020; BELKINA el 

al, 2018; WERTHEIMER et al, 2015), sendo possível afirmar que quanto maior o número 

de infecções que os indivíduos tiveram ao longo da vida, maior será o acúmulo de danos 

e, consequentemente, mais acentuado será o inflammaging e a senescência. 

 

      1.5 Epidemiologia do COVID-19 no Brasil e no Mundo 

      Até o presente momento, foram registrados um total de cerca de 672 milhões de casos 

de COVID-19 em todo o mundo, com um total de 6,85 milhões de mortes. 

      Segundo dados do Ministério da Saúde, o Brasil registrou cerca de 36,8 milhões de 

casos confirmados de COVID-19 até dia 31/01/2023, sendo que cerca de 697 mil 

indivíduos evoluíram para óbito. O estado de São Paulo (SP), lidera os estados brasileiros 

nas estatísticas de COVID-19, sendo cerca de 6,43 milhões de casos confirmados e 179 

mil mortes, Minas Gerais (MG), por sua vez, vem logo em seguida com 4,16 milhões de 

casos confirmados e 65.005 mortes. O Brasil representa cerca de 5,47% do número global 

de casos confirmados de COVID-19 e, impressionantes, 10,17% do número de mortes 

por COVID-19 em todo o mundo (BRASIL, 2023). 

      A prefeitura de Belo Horizonte/MG, registrou 2.314.619 casos confirmados e 

notificados de COVID-19, com 8.406 mortes, até dia 08/02/2023. Em Governador 

Valadares/MG, há 320 km da capital Belo Horizonte/MG, registrou-se 52.546 casos 

confirmados e notificados, sendo 1.508 óbitos, até dia 24/11/2022. Em São Paulo/SP, a 

prefeitura registrou 2.439.798 casos confirmados e notificados da doença, sendo 44.614 

óbitos, até dia 07/02/2023 (BRASIL, 2022; BRASIL, 2023). 

 

2 REVISÃO DE LITERATURA 

2.1 Fisiopatologia e Infecção do SARS-CoV-2 

      O surgimento do SARS-CoV-2 trouxe muitos questionamentos sobre a sua infecção 

e replicação. Em geral, o vírus permanece incubado, entre 3 e 5 dias, em média, 

apresentando uma forma sintomática da doença na maioria dos casos, entretanto alguns 

indivíduos apresentam uma forma assintomática do vírus, o que contribui para a sua 

disseminação, tendo em vista que estes indivíduos não sabem que estão infectados 



P á g i n a  | 33 

 

 

(GUAN et al, 2020; PUNG et al, 2020; LAUER et al 2020). Alguns estudos demonstram 

um pico da doença cerca de 10 dias após o início dos sintomas, sendo este fenômeno 

observado também em indivíduos que são hospitalizados e apresentam um quadro mais 

grave da doença (PAN et al, 2020; KIM et al, 2020). 

      Uma grande diversidade de estudos foi publicada para estabelecer a classificação das 

formas da doença em leve, moderada, grave ou crítica. Os pacientes com as formas leves 

são aqueles que se recuperam sem suporte hospitalar, moderados e graves são aqueles 

que se recuperam com suporte hospitalar, sendo que, a submissão a tratamentos invasivos 

e o volume da suplementação de oxigênio são fatores que diferem os pacientes entre 

moderados e graves e, por fim, os críticos, que são os pacientes que evoluem para outras 

disfunções sistêmicas e ao óbito como desfecho (WHO, 2020; YUKE et al, 2020). A 

tabela 1, presente na parte de metodologia, retrata a classificação realizada pela WHO. 

      O receptor usado pelo SARS-CoV-2 para interagir com a célula do seu hospedeiro é 

o angiotensin-converting enzyme-2 receptor (ACE2r) (ZHOU, et al, 2020). A 

angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2) participa do renin-angiotensin system (RAS), 

que tem como principal função atuar na manutenção da homeostase celular, sendo que a 

ACE2, é induzida por muitas células em todo o organismo, assim como seu receptor (XU 

et al, 2020; JIA et al, 2005).  No trato respiratório (TR), por sua vez, o ACE2r é muito 

expresso pelas células epiteliais das vias aéreas e alveolares, mas também está presente 

nas células cardíacas, renais, intestinais e nervosas (XU et al, 2020; JIA et al, 2005).  

      A proteína Spike (S), é uma proteína presente na cápsula do SARS-CoV-2 e que 

possui dois domínios: S1 e S2. O domínio S1, é responsável por estabilizar a ligação 

vírus-hospedeiro, se ligando a ACE2r nas células epiteliais do TR, além disso, a S1 

participará da indução da protease TMPRSS2 na membrana do hospedeiro, que fará a 

clivagem do domínio S1, permitindo então o contato direto do domínio S2 com a 

membrana do hospedeiro. Desta forma, S2 será ativado e atuará facilitando a fusão da 

cápsula viral com a membrana do hospedeiro, fazendo com que os componentes presentes 

no citoplasma viral sejam lançados para dentro da célula do hospedeiro (WANG et al, 

2020; LIU et al, 2020).  

      No domínio S1 da proteína S está presente o receptor-binding domain (RBD) que, no 

SARS-CoV-2, é composto por um conjunto de 510 resíduos de aminoácidos (ZHOU et 

al, 2020; LIU et al, 2020; BADCOCK et al, 2004). O RBD é, especificamente, quem se 

liga ao ACE2r e expõe a TMPRSS2 que vai clivar a S1 na membrana do hospedeiro 



P á g i n a  | 34 

 

 

(SIMMONS et al, 2005; HOFFMANN et al, 2020). Vários estudos vêm destacando 

mutações no RBD que aumentam sua afinidade pelo ACE2r, levando à origem de novas 

cepas virais em várias localidades do mundo, a exemplo da cepa P1 no Brasil e a Ômicron 

na África do Sul (CHOI et al, 2021; COSAR et al, 2021). A figura 4, a seguir, ilustra a 

estrutura da proteína S e a ligação do RBD ao ACE2r. 

 

 

Figura 4: Estrutura da Spike, RBD e ACE2. (A): Estrutura tridimensional da proteína Spike(S) do 

SARS-CoV-2. A proteína Spike (S) conta com seus domínios S1 e S2. (B): o domínio de ligação (receptor 

binding domain - RBD - em amarelo) da proteína Spike liga-se ao receptor ACE2r (em azul). TAY et al, 

2020 e STERNBERG & NAUJOKET, 2020. 

 

            Uma vez que o vírus já infectou a célula com o seu material genético, os 

ribossomos farão a síntese das proteínas, que serão reconhecidas por polimerases virais, 

e, após a replicação do RNA, as proteínas do SARS-CoV-2 (membrana, S, envelope e 

nucleocapsídeo) serão traduzidas e combinadas, formando novas cepas. As novas cepas 

virais serão exocitadas pelo complexo de golgi e já estarão aptas para infectar novas 

células (ALTUKURKI et al, 2020). A infecção do SARS-CoV-2 está descrita na figura 

5, a seguir. 

 



P á g i n a  | 35 

 

 

 

Figura 5: Replicação do SARS-CoV-2 na Célula do Hospedeiro. O processo de infecção pelo SARS-

CoV-2 inicia-se pelo contato entre a proteína Spike e o receptor ACE2. Logo após a invasão à célula, as 

proteínas serão digeridas pelos lisossomos e os ribossomos vão auxiliar na síntese e liberação do RNA viral. 

Em seguida, a proteína polimerase do SARS-CoV-2 iniciará a replicação que vai gerar as proteínas virais 

e passará pelo processo de síntese proteica até que um novo vírus seja liberado pelo complexo de golgi. 

ALTURKI et al, 2020 

 

      O início da resposta inflamatória na COVID-19 se inicia pela ação das células imunes 

inatas, com destaque para os neutrófilos e monócitos. Estes serão importantes na secreção 

de mediadores e proteínas que acentuam o processo inflamatório, como as citocinas e 

quimiocinas, por exemplo, sendo as principais responsáveis pelo processo inflamatório 

nos primeiros dias da infecção (PUNG et al, 2020; MEDZHITOV & JANEWAY, 2000; 

MUZIO et al, 1998). É sabido que existem diferentes tipos de inflamação, cada uma com 

características de resposta celulares e mediadores inflamatórios específicos de acordo 

com o antígeno, sendo possível estabelecer diferenças na intensidade da inflamação pela 

predominância das células imunes e das citocinas, quimiocinas e outros mediadores que 

estão presentes no ambiente inflamatório (LI CASTRO et al, 2005).      

      A infecção das células pelo SARS-CoV-2 induz uma forte resposta inflamatória que, 

para fins meramente didáticos, podemos classificar em dois estágios. O primeiro estágio, 



P á g i n a  | 36 

 

 

se refere a uma inflamação aguda que ocorre entre 1 a 7 dias, a partir do dia de início dos 

sintomas (DIS) (GUAN et al, 2020; PUNG et al, 2020). Esta resposta inflamatória é 

caracterizada por uma forte secreção de mediadores pró-inflamatórios, como proteína C-

reativa (PCR), interferon- γ (IFN-γ), quimiotáticos para células inatas, além de outras 

moléculas, que recrutarão neutrófilos e monócitos para o sítio da inflamação. Os 

monócitos serão grandes protagonistas, se diferenciando em macrófagos nos tecidos, 

fazendo a fagocitose e a indução e produção de mais sinalizadores e mediadores pró-

inflamatórios. O segundo estágio da inflamação se refere a uma resposta imune mais 

específica aos antígenos da COVID-19, e ocorre a partir do sétimo dia de sintomas 

(MURPHY, 2014). Nesta fase, há o aparecimento de linfócitos que, por isso, são 

responsáveis por direcionar uma resposta imune específica e diferenciada com a 

participação de linfócitos T CD4+ e T CD8+ efetores. Os linfócitos T CD8+ começam a 

secretar mediadores citotóxicos como granzimas e perforinas, que induzirão apoptose de 

células infectadas, enquanto, os linfócitos TCD4+ efetores orquestrarão a inflamação, 

secretando mediadores favoráveis ao estado inflamatório intensificando a resposta 

inflamatória local (HU et al, 2020; PENG et al, 2020). Nesse segundo estágio, outras 

células também migram para o sítio da inflamação: as células natural killer (NK) que 

induzem a morte de células infectadas, os linfócitos B que secretam anticorpos e 

mediadores inflamatórios (MATYUSHENKO et al, 2020) e os linfócitos T reguladores 

(TREG) que secretam mediadores anti-inflamatórios como IL-10, TGF-β e IL-25 capazes 

de controlar a resposta inflamatória, estimulando o reparo tecidual e a manutenção da 

homeostase. Entretanto, esta é uma realidade ideal para a resposta inflamatória à COVID-

19, onde o indivíduo infectado atravessa uma fase aguda da inflamação, há resolução do 

processo e os danos teciduais são reparados com a eliminação total do vírus infectante. 

Contudo, o que é observado em indivíduos que evoluem clinicamente para estágios mais 

graves da doença é a presença de uma inflamação descontrolada, com um desiquilíbrio 

tanto nos mediadores responsáveis pela inflamação, quanto nos responsáveis pela 

regulação de todo o processo inflamatório (TAY et al, 2020; MEDZHITOV, 2008). A 

figura 6 demonstra detalhadamente a infecção (figura 6A) e o desfecho da resposta 

inflamatória (figura 6B), incluindo a participação das proteínas do SARS-CoV-2 

discutidas anteriormente.  

 

 



P á g i n a  | 37 

 

 

Figure 6: Infecção Viral e Resposta Imune Durante a COVID-19. (A): A infecção viral pelo SARS-

CoV-2 inicialmente induz a secreção de IFN do tipo 1 (a e b) pelas células epiteliais do pulmão que 

estimulam a migração de células imunes inatas como neutrófilos e ativam macrófagos residentes 

desencadeando um processo inflamatório com a secreção de moléculas como IFN-γ, CCL2 (MCP1), CCL3 

(MIP1α), CCL4 (MIP1β), IL-6 e CXCL-10 por essas células. (B): A COVID-19 pode evoluir para 

diferentes tipos de desfecho: à esquerda, a doença induz uma inflamação exacerbada e descontrolada e, à 

direita, uma inflamação equilibrada que é conduzida a uma resolução com eliminação viral, reparo tecidual 

e manutenção da homeostase. TAY et al, 2020. 

 

      Um fenômeno que voltou a ser muito discutido durante a pandemia do SARS-CoV-

2, foi a Cytokine Storm (CS) (Tempestade de Citocinas), descrito por muitos autores como 

uma grande quantidade de mediadores inflamatórios e anti-inflamatórios secretados pelos 

indivíduos infectados com o SARS-CoV-2 (LUCAS et al, 2020). No estágio inicial da 

doença, sintomas comuns da inflamação aguda, como a febre e a cefaleia, surgem em 

função da secreção exagerada de IL-1β, TNF-α e IL-6. Além destes, vários outros 

mediadores vêm sendo descritos na resposta inflamatória da COVID-19, tais como IFN-



P á g i n a  | 38 

 

 

γ, IL-10, IL-15, IL-2, IL-5, CCL2, CCL3, CCL4 e CXCL10 (TAY et al, 2020; LUCAS 

et al, 2020). Apesar do CS não ser um fenômeno exclusivo da COVID-19, este se 

apresenta de maneira muito acentuada na doença sendo muito relevante saber quais destes 

marcadores se destacam nesta doença em relação a outras infecções virais, como 

influenza, por exemplo.      

      Durante a pandemia da COVID-19, muitos estudos clínicos demonstraram indivíduos 

infectados que evoluíram para um quadro mais grave da doença, sendo que certos grupos 

estavam mais vulneráveis, a exemplo de indivíduos que apresentavam alguma 

comorbidade, como doenças respiratórias (SKEVAKI et al, 2020; HALPIN et al, 2020), 

cardíacas (LIM et al, 2020), renais e/ou autoimunes (SINGH et al, 2020). Entretanto, os 

idosos, como já mencionado, se destacaram dentre estes grupos de risco para COVID-19, 

tendo sua vulnerabilidade à doença descrita desde o início dos casos na China. 

      Uma limitação bastante observada em artigos publicados sobre COVID-19 é a 

ausência de um número amostral mais significativo. Ademais, são poucos os trabalhos 

confiáveis realizados com indivíduos infectados com a forma leve da COVID-19, o que 

dificulta o entendimento desta forma clínica da doença. 

 

      2.2 A Imunossenescência e o Inflammaging  

      A transição demográfica observada no último século foi marcada pelo crescimento 

significativo da população mundial – de 2,9 bilhões para 7,8 bilhões nos últimos 70 anos, 

e pelo aumento expressivo da expectativa de vida de homens e mulheres (GARMANI et 

al, 2021). Uma das consequências desse processo é o maior do número de pessoas idosas 

vivendo no mundo e a surpreendente projeção do aumento de mais de 1000% da 

população de centenários entre 2010 e 2050 (WHO, 2019). Embora essa transição 

represente uma conquista para a humanidade, o incremento no tempo de vida não tem 

sido acompanhado pela manutenção da saúde durante esse período. Estima-se que exista 

uma lacuna de nove anos entre a expectativa de vida e o tempo de saúde com boa 

qualidade de vida da população, o que significa que a as pessoas estão vivendo mais, 

porém acompanhadas de doenças crônicas e/ou incapacitantes (OLSHANSKY, 2018; 

GARMANI et al, 2021). 

      O envelhecimento é um processo multifatorial e heterogêneo que afeta indivíduos e 

tecidos de forma diferenciada, não podendo ser visto como um fenômeno biológico único 



P á g i n a  | 39 

 

 

(COHEN et al, 2020). No que tange à imunologia, o envelhecimento tem como pilar dois 

importantes fenômenos já mencionados anteriormente, a imunossenescência e o 

inflammaging.  

      O processo de senescência resulta em diversas alterações genéticas, epigenéticas, 

metabólicas, ambientais e estocásticas que conduzem a um remodelamento de todo o 

organismo, responsável pela redução gradual das atividades imunológicas efetoras e 

reguladoras (BATISTA et al, 2020; FRANCESCHI et al, 2014). O acúmulo de danos 

moleculares, celulares e teciduais decorrentes de um expressivo número de infecções, 

inflamações e outros processos que ocorrem ao longo dos anos colaboram para uma maior 

fragilidade e um mau funcionamento do organismo nos estágios mais longevos da vida 

(HEELMS, 2010; GRAYSON, 2012; PAWELEC, 2020). Esses fatores expõem o 

indivíduo idoso a uma maior vulnerabilidade em relação aos mais jovens, considerando 

infecções e doenças em geral, estando associado, principalmente, ao processo de 

imunossenescência e ao inflammaging, caracterizado pelo aumento na concentração 

sérica de determinados mediadores como: IL-6, IL-15, CCL5, TNF-α e IL-1β, e redução 

de outros, como IL-10 e TGF-β, por exemplo (FRANCESCHI et al, 2000; BATISTA et 

al, 2020). 

      Ao nascimento, o sistema imune atua com características predominantemente inatas 

e, nos anos subsequentes da infância, ele continua sua maturação com a produção e 

maturação de células B e T naive, levando à uma resposta imune mais completa e 

balanceada que perdura até a vida adulta. Todavia, nos idosos, há uma alteração neste 

perfil imune, configurada pelo predomínio de células senescentes que expressam o 

senescense-associated secretory phenotype (SASP), células com perfil de exaustão e 

células T CD4+, T CD8+ e B de memória. A presença destas células, associadas às 

mudanças que estão acontecendo no organismo, caracterizam um perfil de resposta imune 

com baixa diversidade por parte das células T e B, o que direcionará o organismo nos 

estágios finais da vida para um perfil inflamatório limitado, oligoclonal, frágil e, 

predominantemente inato, como no início da vida. 

      Uma das principais alterações no sistema imune com a idade, é a atrofia tímica (AT). 

Este processo ocorre de maneira gradual e apresenta um papel importante na 

imunossenescência, estabelecendo um perfil de redução da produção de células T naive 

(ASPINALL et al, 2010; HAYNES et al, 2000; ISAACSON, et al 2006). A AT é um dos 

responsáveis por conduzir, sobretudo na população idosa,  a um acúmulo de células T de 



P á g i n a  | 40 

 

 

memória (algumas senescentes e exaustas) e um predomínio de células T oligoclonais 

com baixa diversidade o que, consequentemente, leva também a um aumento na 

susceptibilidade para algumas condições patológicas (ASPINALL et al, 2010; HAYNES 

et al, 2000; ISAACSON et al, 2006), como infecções, principalmente virais (YAGER et 

al, 2008), aumento na responsividade a vacinas (DUGAN et al, 2019), aumento da 

susceptibilidade ao aparecimento de neoplasias (MANTOVANI et al, 2008; CROCE et 

al, 2020) e aumento da susceptibilidade ao surgimento de doenças autoimunes (MÜLLER 

& PAWELEC, 2015; MUELLER, 2016), o que corrobora ainda mais para o aumento da 

vulnerabilidade e da fragilidade dos idosos. 

      O fenômeno da AT acontece de maneira natural com a idade, entretanto, existem 

diversos fatores diretamente ligados à rede do envelhecimento que induzem a aceleração 

da AT (FRANCESCHI, 1989). Alguns destes fatores são: o estresse (BENJAMIN et al, 

2016), as infecções em geral (SAVINO, 2006; DEOBAGKAR-LELE et al, 2012; LIU et 

al, 2014), principalmente, infecções como o human immunodeficiency virus (HIV) que já 

possuem estudos demonstrando seu alto potencial senescente (DION et al, 2004), o uso 

contínuo ou abusivo de drogas imunossupressoras e corticosteroides (MARCHETTI et 

al, 2003), a má nutrição (RYTTER et al, 2014; HOSEA et al, 2004; LIU & LIU, 2012), 

a composição da microbiota (BIAGI et al, 2016), dentre outros fatores. O mesmo 

processo ocorre com as células B, pela existência de uma perda na função medular de 

maturação e liberação de células B efetoras, que conduz a um resultado semelhante à AT, 

levando a uma resposta com perfil mais oligoclonal e inespecífico nos indivíduos mais 

idosos (FRANCESCHI, 1995).  

            A redução de células B efetoras em indivíduos com idades mais avançadas não 

impede um fenômeno denominado como “paradoxo das imunoglobulinas”, caracterizado 

por um aumento das imunoglobulinas séricas, mesmo com a diminuição de células B. 

(FRANCESCHI et al, 1995ª). Este processo ocorre em função de dois eventos: 1) a 

redução da linfopoiese na medula óssea (em detrimento da meilopoiese) e do acúmulo de 

células B ativadas (e de memória) que se expandem oligoclonalmente nos órgãos 

linfoides periféricos; 2) da exposição do organismo ao longo da vida a diferentes 

antígenos virais, parasitários, microbianos, alimentares ou alergênicos. Essas alterações 

acentuam o inflammaging e aumentam a progressão da imunossenescência 

(FRANCESCHI, 2000ª; BAGGIO et al, 1998).        



P á g i n a  | 41 

 

 

      O ciclo celular é de grande importância nos eventos que acompanham o 

envelhecimento, como já mencionamos no caso da senescência replicativa 

(FRANCESCHI et al, 1989). A indução de determinadas moléculas durante o processo 

de redução dos telômeros leva à inibição da proliferação por meio das proteínas p53/vias 

supressoras de tumor p21CIP1 e p16INK4/RB; essas proteínas são inibidoras de CDKs 

(cyclin-dependent kinases), no caso CDK2, CDK4 e CDK6, que são necessárias para a 

progressão do ciclo celular. Assim, as células senescentes atingem o limite replicativo 

pela inibição do ciclo celular. No entanto, células senescentes são resistentes à apoptose 

e metabolicamente ativas. Essas células ativam as vias de inibição da apoptose (BIRCH 

& GIL, 2020; DEUTSCH et al, 2012) e também vias de produção de mediadores 

inflamatórios que compõem o SASP. Segundo BIRTH & GIL 2020, as células 

senescentes podem se comunicar de diferentes maneiras, podendo ser: célula-célula, 

fusão celular, vesículas extracelulares, formação de pontes citoplasmáticas e, 

principalmente, por meio da sinalização pelos mediadores que compõem o SASP (BIRTH 

& GIL, 2020).  

      Além disso, o SASP, pode contribuir para o aumento do inflammaging, sendo 

responsável por induzir lesões teciduais que conduzem a uma perda de função celular 

local, de forma que quanto mais células senescentes, maior será a exposição e o risco do 

organismo para estas lesões e, quanto mais lesões, mais intensificado será o inflammaging 

pelo aumento da circulação de mediadores inflamatórios (FRANCESCHI & CAMPISI, 

2014; BIRTH & GIL, 2020; WILEY et al, 2019).  

      As modificações associadas ao envelhecimento ocorrem de maneira que todos os 

fenômenos influenciam uns aos outros (FRANCESCHI, 1989). O metabolismo é 

responsável por grande parte das mudanças, alterações hormonais induzidas pelo 

hormônio GH (BROWN et al, 1999) e os hormônios sexuais (MAJUNDAR et al, 2017; 

CHEN et al, 2010), por exemplo, são capazes de influenciar na aceleração da AT, 

anteriormente mencionada. Em concordância, as funções do timo têm fortes relações com 

o sistema endócrino, sobretudo no controle do sistema reprodutor (MONTECINO-

RODRIGUEZ, 2005).  

      A rede do envelhecimento também conta com outros fatores que colaboram para o 

processo de senescência, um destes fatores é a imunobiografia. Como já mencionamos, a 

convivência diária e crônica com agentes infecciosos, como ocorre em áreas endêmicas 

para doenças infecciosas crônicas, pode levar ao aumento do inflammaging e à aceleração 



P á g i n a  | 42 

 

 

da imunossenescência e da senescência biológica (DURSO et al, 2022; FRANCESCHI 

et al, 2017).     

      Assim, o processo de envelhecimento ou senescência, e os eventos que o 

acompanham, como o inflammaging, são fisiológicos e inevitáveis, envolvem células, 

tecidos e órgão de forma diferenciada, mas ele pode ser acelerado por fatores extrínsecos 

e intrínsecos (como mostrado na Figura 7) ou controlado e remodelado como no caso dos 

centenários que representam o melhor exemplo de envelhecimento saudável.  

      

 

 

Figura 7: Visão Geral do Processo de Envelhecimento Fisiológico. Diferentes alterações que ocorrem 

ao longo da vida como a involução tímica, o aumento de células senescentes e infecções crônicas, por 

exemplo, podem intensificar o envelhecimento fisiológico, sobretudo através da associação com o 

inflammaging, causando um desbalanço de alguns mediadores inflamatórios como: IL-1, IL-6 e TNF-α. O 

envelhecimento saudável, por outro lado, se associa a processos compensatórios (por exemplo, citocinas 

anti-inflamatórias como a IL-10) que criariam um equilíbrio imunológico. BATISTA et al, 2020. 

 

2.3 Mediadores sanguíneos associados ao Inflammaging e à COVID-19 

      Um fenômeno descrito pela primeira vez nos anos de 1980 em casos de malária e 

sepse, chamado naquela época de (Endotoxin Shock), está presente de maneira exagerada 

na COVID-19 e é denominado Cytokine Storm ou tempestade de citocinas (CLARCK et 

al 1981; CLARCK 1982; FARA et al, 2020). Este evento acontece em função de uma 

inflamação exacerbada, onde o organismo em resposta ao vírus SARS-CoV-2, induz uma 

grande concentração de mediadores pró-inflamatórios (FARA et al, 2020). 



P á g i n a  | 43 

 

 

      Por outro lado, o inflammaging é um processo predominantemente inato, 

caracterizado pelo aumento sistêmico nos níveis de determinados mediadores. O perfil 

clássico do inflammaging pode sofrer alterações de indivíduo para indivíduo sob 

determinadas circunstâncias.  

      Alguns trabalhos recém-publicados mostram uma grande semelhança no perfil 

inflamatório da COVID-19 e do inflammaging (LUCAS et al, 2020; SAYED et al, 2021). 

Esta semelhança é uma das bases da nossa hipótese acerca do papel da senescência no 

desfecho da COVID-19. A seguir, serão descritos alguns dos principais mediadores 

presentes em ambos os fenômenos. 

      A interleukin-6 (IL-6) é um dos principais mediadores da inflamação aguda e começa 

a ser secretada logo no início da resposta imune, auxiliando posteriormente, na 

manutenção do estado inflamatório (TANAKA et al, 2014). Esta citocina desempenha 

importantes funções, sobretudo na fase aguda da inflamação com a rápida indução de 

proteína C-reativa (PCR) e soro amiloide A (SAA), importantes na ativação de uma das 

vias do sistema do complemento. Entretanto, a IL-6 também estimula a diminuição da 

produção de albumina, o aumento da produção de fibrinogênio pela indução do fibroblast 

growth factor-basic (FGF-basic) (importante na formação de coágulos e reparo tecidual) 

e o aumento da produção de anti-quimiotripsina-α, importante no transporte e proteólise 

de compostos enzimáticos circulantes (TANAKA et al, 2014; HEINRICH et al, 1990).  

      Além disso, a IL-6 possui outras funções no sistema imune atuando na diferenciação 

de células Th17, na diferenciação de células T CD8+ citotóxicas, na inibição de TGF-β e 

diferenciação de células TREG, na estimulação de produção de anticorpos pelas células 

B e na indução de vias que estimulam o aumento da permeabilidade vascular e 

angiogênese, induzindo, principalmente, vascular endothelial growth factor (VEGF). 

(HUNTER & JONES, 2015; KORN et al, 2009; OKADA et al, 1988; BETTELLI et al, 

2006; MA et al, 2012; NAKAHARA et al, 2003). Ademais, é importante ressaltar que a 

IL-6 é uma citocina que se destaca na inflamação crônica do inflammaging, estando muito 

aumentada nos indivíduos mais idosos e com o perfil mais senescente (FRANCESCHI & 

BONAFÈ, 2003; TORRES et al, 2018). 

      A interleukin-1β (IL-1β) é uma das principais citocinas de manutenção do estado pró-

inflamatório. A IL-1β é um mediador de fase aguda já descrito em diferentes estados 

inflamatórios, como doenças pulmonares, câncer, doenças inflamatórias intestinais e 

doenças infecciosas que, inclusive, desempenha um importante papel de manutenção do 



P á g i n a  | 44 

 

 

estado inflamatório frente a patógenos invasores, sobretudo, intracelulares (AREND, 

2002). A IL-1β é responsável pela ativação da via MyD88 que estimula IKK e MKK a 

iniciarem a cascata de ativação das vias do nuclear factor κappa B (NF-κB) e do HIF1 

(hipoxia-inducible factor 1), respectivamente, onde ambas possuem uma importante 

função inflamatória, como ativação do inflamossoma e secreção de mediadores pró-

inflamatórios (WALSH et al, 2008; BRINSON et al, 2016; BENT et al, 2018).  

      As principais fontes celulares responsáveis pela secreção das citocinas da família da 

IL-1 são os monócitos, macrófagos e neutrófilos, entretanto, outras populações celulares 

são responsáveis pela secreção de diferentes isoformas, incluindo antagonistas da IL-1β. 

(AREND, 2002). O principal antagonista da IL-1β, com a função de atuar na homeostase 

inflamatória, é o IL-1Ra.  

      O tumoral necrosis factor-α (TNF-α) é uma citocina com amplo potencial de 

sinalização imunológica, sendo capaz de se ligar a dois receptores, TNFRI (para ligantes 

solúveis) e TNFRII (para ligantes integrados a membrana), que são expressos em todas 

as células hematopoiéticas (BALKWILL, 2005). O TNF-α, em função da sua sinergia 

com vias promotoras da inflamação aguda, está presente em diferentes estados 

inflamatórios, como doenças autoimunes (MOELANTS et al, 2013; JANG et al, 2021), 

câncer (ZHOU et al, 2016), obesidade (TZANAVARI et al, 2010) e infecções bacterianas 

e virais, como a própria COVID-19 (LUCAS et al, 2020). Sua associação com IL-6 e IL-

1β, quando muito estimulada, é responsável pelo desenvolvimento de sintomas 

comumente observados em várias patologias, tendo cefaleia (dor de cabeça) e pirexia 

(febre) como os principais exemplos. Todavia, quando controlada a inflamação aguda, o 

TNF-α continua atuando na estimulação do recrutamento de células imunes, a partir da 

indução de vias de sinalização imune, tendo a via do NF-κB como destaque e com 

importância na COVID-19 (BALKWILL, 2005; DAVIES et al, 2021; HARIHARAN et 

al, 2021). 

      O interferon-γ (IFN-γ) é uma das citocinas mais importantes em infecções virais, 

sendo capaz de interferir na replicação viral e ativar, sinergicamente, várias vias 

imunológicas via Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT), NFκB e 

Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPK) (ANTONELLI et al, 2010). Embora sua 

ação dependa da sinergia e do ambiente proporcionado por outras citocinas, como TNF-

α, IL-1β e IL-6, sua estimulação é facilmente induzida no início do processo inflamatório, 

além de ser responsável pelo aumento da expressão de várias outras moléculas 



P á g i n a  | 45 

 

 

importantes no contexto inflamatório, como CXCL9, CXCL10, CXCL11, platelet 

derived growth factor-BB (PDGF-BB) FGF-basic, dentre outros (ANTONELLI et al 

2010; DHILLON et al, 2007). 

      O IFN-γ é fundamental para a secreção do CXCL10, participando de vias de 

sinalização imunológica que estimulam o aumento da expressão do receptor CXCR3 na 

membrana celular, levando a uma maior indução da secreção de certas moléculas, 

incluindo a CXCL10. (LEI et al, 2018; WANG et al, 2017). A CXCR3 possui várias 

isoformas que estão descritas em diferentes tipos celulares, sendo mais encontradas em 

células de linhagem linfocítica, como linfócitos T efetores, células NKs e NKTs 

(LUNARDI et al, 2015; QIN et al, 1998; THOMAS et al, 2003). O CXCR3 está sempre 

associado a proteínas G de sete membranas e a três outros ligantes, sendo eles CXCL9, 

CXCL10 e CXCL11. A CXCL9, possui funções circulatórias importantes e foi descrita 

em trabalhos recentes como um provável biomarcador do envelhecimento (TORRES et 

al 2018; SAYED et al, 2021). A CXCL10, por sua vez, possui diversas células 

responsáveis pela sua secreção, sendo as principais células endoteliais, NKs, linfócitos T 

efetores e os monócitos que, são os responsáveis pela secreção da quimiocina em maiores 

concentrações, o que justificaria o seu crescimento exagerado neste contexto inflamatório 

viral (LEI et al, 2018; WU et al, 2017). Todavia, sua principal função é a ativação de 

linfócitos e a estimulação da sua migração para regiões inflamadas (LANDE et al, 2003). 

Dados previamente publicados demonstram que os altos níveis plasmáticos da CXCL10 

estão fortemente associados à progressão da infecção pelo HIV e são capazes de 

suprimirem as funções das células T e células NK, além de promoverem a latência e a 

replicação viral (LEI et al, 2018; LEE et al, 2015; VALVERDE-VILLEGAS et al, 2018; 

MHANDIRE et al, 2017).  

      As quimiocinas são constituídas por duas grandes famílias, classificadas por seus 

primeiros resíduos de cisteína como CC (α-quimiocinas) e CXC (β-quimiocinas). Esses 

mediadores são formados e secretados a partir da ativação de fatores de transcrição e 

fatores de crescimento celular, estando fortemente envolvidos na migração de células 

recém-formadas na medula (PALOMINO & MARTI, 2015; MERCIER et al, 2014). Em 

geral, as α-quimiocinas têm a função de estimularem a migração de monócitos, basófilos, 

eosinófilos, células NK e linfócitos T, enquanto as β-quimiocinas estimulam 

principalmente neutrófilos, embora algumas recrutem células mais específicas, como 

linfócitos T helper (Th), TCD8+ e NK (CXCL9, CXCL10 e CXCL11), intraepithelial 



P á g i n a  | 46 

 

 

lymphocytes (IEL) e NKT (CXCL16) e linfócitos B e células T foliculares (Tfh) 

(CXCL13) (MURPHY et al, 2000).  

      Em infecções virais, certas quimiocinas se destacam durante a resposta inflamatória, 

tais como a CCL2, CXCL8 e a CXCL10. A CCL-2 é responsável pela quimiotaxia e 

estimulação de produção/secreção de mediadores inflamatórios nos monócitos, 

precursores dos macrófagos e essenciais no combate do organismo contra patógenos 

microbianos (JIANG et al, 1990; MURPHY et al, 2000). Quando produzida em altas 

concentrações, a CCL2 é capaz de induzir uma “explosão” inflamatória, relacionada à 

hiperativação celular, muito observada em infecções respiratórias, como tuberculose e 

COVID-19 (ARAVINDAN, 2019; TAY et al, 2020). Além disso, a CCL2 pode induzir 

outras quimiocinas como CCL3, CCL4, CCL5 e CCL7, com o intuito de potencializar e 

completar a sua função original, além de auxiliar em outras vias inflamatórias, a exemplo 

da CCL5, que regula a migração e a ativação de células T, tendo uma participação 

importante no inflammaging, quando observados os seus efeitos nos indivíduos mais 

idosos (PALOMINO & MARTI, 2015; TORRES et al, 2018). 

      A CXCL8, por sua vez, representa a principal quimiocina recrutadora de neutrófilos, 

pelo fato de agirem diretamente no neutrophil activating protein-1 (NAP-1) e/ou no 

granulocyte colony-stimulation factor (G-CSF), principal fator de proliferação celular dos 

neutrófilos, sendo que estes constituem cerca de 70% dos granulócitos circulantes no 

sangue (PALOMINO & MARTI, 2015). Além disso, o CXCL8 está presente em quase 

todos os processos inflamatórios do organismo, sendo estimulado, principalmente, 

durante a fase aguda do processo.  

      Contudo, a tempestade de citocinas da COVID-19, proporciona um grande aumento 

de mediadores pró-inflamatórios como as já citadas IL-1β, IL-6, TNF-α e IFN-γ, por 

exemplo, todavia, todos precisam estar regulados porque a tendência é que um 

descontrole pode ser uma das causas da evolução para as formas mais graves da doença. 

      Assim como a IL-1Ra, a IL-10 possui uma importante função reguladora para o 

organismo, sendo secretada, principalmente, pelas células TREG, com o intuito de 

controlar o ambiente inflamatório agindo em leucócitos, linfócitos T CD4+ e TCD8+ 

efetores, dentre outras células (YAO et al, 2013). No perfil do inflammaging, já foi 

descrito que os mais idosos apresentam menos mediadores anti-inflamatórios, como a IL-

10, TGF-β e IL-25, o que potencializa e desequilibra esta inflamação (FRANCESCHI & 



P á g i n a  | 47 

 

 

BONAFÈ, 2003; BATISTA et al, 2020). Em infecções virais, como na COVID-19, é 

possível observar outras citocinas exercendo um papel regulador, como no caso da IL-4 

e da IL-5, que apesar de atuarem com função reguladora neste contexto inflamatório, 

possuem características extremamente pró-inflamatórias em respostas do tipo Th2 

(HUANG et al, 2020; LUCAS et al, 2020; YUAN et al, 2021).  

    Existem outros mediadores importantes e constantemente citados em diferentes 

processos inflamatórios ou homeostáticos, como a IL-12, que aumenta também no 

inflammaging (FRANCESCHI & BONAFÈ, 2003), IL-15 e IL-17A, que aumentam na 

COVID-19 (LUCAS et al, 2020; YUAN et al, 2021), IL-9, IL-2, TGF-β e IL-25, que 

também apresentam variações na COVID-19 e no inflammaging (FRANCESCHI & 

BONAFÈ, 2003). A tendência é que como existe a expressão em comum destes 

mediadores no inflammaging e na COVID-19, a tempestade de citocinas da COVID-19 

pode potencializar a inflamação nos idosos, deixando-os ainda mais vulneráveis à doença 

e suas formas mais graves. A figura 9 resume parte das informações detalhadas 

anteriormente. 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figura 8: Sobreposição de Citocinas e Quimiocinas do Perfil Inflammaging e do Processo 

Inflamatório Desencadeado pela Infecção com SARS-CoV-2.  Algumas alterações biológicas que 

acompanham a imunossenescência induzem um quadro sistêmico de inflamação crônica de baixa 

intensidade chamada inflammaging. Esse processo inflamatório apresenta mediadores em comum com 

aqueles induzidos durante a COVID-19 (destacados em vermelho) sugerindo que o inflammaging poderia 

intensificar a resposta inflamatória da doença.  

 



P á g i n a  | 48 

 

 

      Desde o início da pandemia outros mascadores bioquímicos por já serem amplamente 

padronizados e utilizados para diagnóstico em hospitais e nas clínicas médicas tiveram 

muitos relatos publicados que reforçam a associação de suas alterações com os casos mais 

graves da COVID-19. A ferritina é uma proteína produzida pelo fígado com a importante 

função de armazenar moléculas de ferro, sobretudo, auxiliando indiretamente na 

produção de glóbulos vermelhos e diretamente no funcionamento celular e fisiológico 

(KNOVICH et al, 2009). Quando alterada, pode ser associada a complicações como 

disfunção hepática, anemia, câncer, rejeição de determinados transplantes, distúrbios da 

coagulação e/ou cardíacos, este último podendo ter forte relação com as consequências 

da inflamação induzida durante a COVID-19. Níveis elevados de ferritina estão 

correlacionados com a gravidade da doença (KNOVICH et al, 2009; DECLERCQ et al, 

2021; AL-SAMKARI et al, 2020). A proteína C-reativa (PCR) é uma proteína produzida 

pelo fígado, mas que além dos hepatócitos, também pode ser produzida por células 

endoteliais, musculares, adipócitos, macrófagos e linfócitos e que se eleva em situações 

de inflamação aguda (SPROSTON & ASHWORTH, 2018). O que tem sido relatado pelos 

trabalhos é um aumento ainda mais expressivo da PCR em pacientes com COVID-19 na 

forma mais grave, mais uma consequência deste processo inflamatório que é 

singularmente intenso (SPROSTON & ASHWORTH, 2018; AL-SAMKARI et al, 2020). 

Por fim, outro parâmetro que ganhou certa popularidade no início da pandemia é a 

vitamina D, este marcador atua em muitas áreas do organismo, sendo, em geral, a 

imunidade, o metabolismo e a homeostase algumas delas. No sistema imune, 

especificamente, já foi observado que em patologias como a tuberculose níveis adequados 

de vitamina D no organismo pode ser um importante potencializador do sistema 

imunológico que auxilia no combate à infecção (NNOAHAM & CLARKE, 2007; 

MARTINEAU et al, 2011). Entretanto, em outros casos, já foi observado que a 

suplementação da vitamina D não tem o mesmo efeito esperado e não apresenta uma 

melhora significativa, contudo, esta dualidade tem sido discutida também na COVID-19, 

apesar de estudos observacionais mostrarem que uma deficiência de vitamina D tem sido 

mais observada em pacientes com a forma clínica grave da doença. É importante salientar 

que são necessários mais estudos para confirmar esta informação e que uma 

suplementação intensa e desbalanceada dessa vitamina também pode ser prejudicial ao 

organismo como um todo (ANNWEILER et al, 2020; TAN et al, 2020; CHANG & LEE, 

2019). Ademais, informações adquiridas na clínica médica para um tratamento 

“preventivo” da COVID-19 ainda não possuem uma comprovação científica. 



P á g i n a  | 49 

 

 

      Assim, a união de fatores como a senescência (com o inflammaging que a acompanha) 

e a imunobiografia (FRANCESCHI et al, 2017; FULOP et al, 2018; LENG & 

MARGOLICK, 2020; BELKINA et al, 2018; WERTHEIMER et al, 2015) podem ter 

cumprido um papel importante durante a pandemia causada pelo vírus SARS-CoV-2 na 

modulação do sistema imune de indivíduos idosos contribuindo para a sua suscetibilidade 

mais acentuada às formas mais graves da COVID-19. Portanto, nossa hipótese de 

trabalho é que o inflammaging que acompanha o envelhecimento pode ser um fator 

determinante no desfecho clínico da COVID-19 nos indivíduos idosos. 

 

3 JUSTIFICATIVA 

      Apesar da grande quantidade de trabalhos que vem sendo publicados sobre a COVID-

19, são poucos aqueles que fazem a relação entre os efeitos inflamatórios da doença e as 

modificações imunológicas associadas ao envelhecimento. O Brasil apresenta uma 

diversidade de aspectos culturais e regionais que configuram, de maneira singular, as 

características imunológicas de cada um dos indivíduos da sua população. Além disto, o 

país ainda conta com várias áreas endêmicas para diversas doenças infecciosas com as 

consequências sociais e imunológicas para os indivíduos que aí residem. Este trabalho 

teve como objetivo estudar o perfil inflamatório de indivíduos infectados e não infectados 

com SARS-CoV-2 de Governador Valadares-MG (área endêmica), Belo Horizonte-MG 

e São Paulo-SP, sendo 3 centros com características distintas para entender o impacto 

desse perfil no desfecho clínico da COVID-19. Também pretendemos estudar esse perfil 

inflamatório em diferentes faixas etárias (adultos e idosos) e raças/etnias, em indivíduos 

do sexo feminino e masculino procurando relacionar o impacto dessas variáveis no 

fenômeno inflamatório associado com a doença. O trabalho também procurou estudar: 1) 

as peculiaridades da COVID-19 quando comparada com outras síndromes infecciosas 

respiratórias utilizando um grupo controle chamado de “síndrome gripal” com sintomas 

gripais, mas negativo para SARS-CoV-2; 2) a evolução do perfil inflamatório em 

pacientes com COVID-19 moderada/grave ao longo de 7 dias de hospitalização; 3) o 

perfil laboratorial, clínico e inflamatório de coortes de indivíduos vacinados e 

reinfectados quando comparados a grupos infectados com SARS-CoV-2 não vacinados. 

Acreditamos que este estudo poderá contribuir para entender os fatores envolvidos no 

desfecho da COVID-19 em populações brasileiros distintas. 

 



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      4 OBJETIVOS 

4.1 Objetivo Geral 

      Avaliar a correlação entre o perfil clínico, laboratorial e de mediadores no plasma de 

indivíduos infectados com o SARS-CoV-2 em Belo Horizonte/MG, Governador 

Valadares/MG e São Paulo/SP com diferentes formas clínicas da COVID-19. 

 

           4.2 Objetivos Específicos 

1. Avaliar o perfil clínico de indivíduos infectados e não infectados com o SARS-

CoV-2 de Belo Horizonte/MG, Governador Valadares/MG e São Paulo/SP; 

2. Avaliar o perfil de mediadores inflamatórios no plasma desses indivíduos; 

3. Associar esses dados com diferentes faixas etárias nos diferentes locais de coleta.   

 

5 MÉTODOLOGIA 

      Esse estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG (CEP-UFMG), 

pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto de Infectologia Emilio Ribas/SP (CEP-

IIER), pelo Comité de Ética em Pesquisa do Hospital Risoleta Tolentino Neves e pela 

Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) (Anexo 2). A assinatura do Termo 

de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) pelos pacientes ou responsáveis foi 

indispensável para que participassem do estudo. 

 

      5.1 Desenho do Estudo e Coleta dos Dados 

      Foi realizado um estudo transversal e clínico, com uma população total de 763 

indivíduos coletados em 3 centros, Belo Horizonte/MG (445 indivíduos), Governador 

Valadares/MG (159 indivíduos) e São Paulo/SP (159 indivíduos). Os voluntários foram 

recrutados no período de dezembro de 2020 à outubro de 2021. As cepas que circulavam 

durante o período de coleta de pacientes eram a original e a P1. Desta forma, foram 

coletados indivíduos que apresentavam um quadro de síndrome gripal com etiologia a 

esclarecer e indivíduos saudáveis. O recrutamento dos voluntários em Belo Horizonte-

MG ocorreu na Unidade de Pronto Atendimento da região Centro-Sul (UPA-CS), no 



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Hospital Risoleta Tolentino Neves, na Casa do Ancião da Cidade Ozanam e em domicílio. 

Em São Paulo-SP, as coletas ocorreram no Instituto de Infectologia do Hospital Emílio 

Ribas (IIER) e em Governador Valadares-MG, no Hospital da Unimed de Governador 

Valadares e a domicílio para alguns casos excepcionais. O delineamento do recrutamento 

e das coletas de amostras nos centros está mostrado na Figura 9. Todos os voluntários 

realizaram um exame de RT-PCR (Real Time – Polymerase Chain Reaction) para 

confirmação do diagnóstico da COVID-19, e este exame foi realizado em colaboração 

com o CT-Vacinas, seguindo o protocolo de coleta disponível no Anexo 3.  

 

     

 

 

 

 

 

 

Figura 9: Desenho do estudo. Foram recrutados voluntários que apresentavam sintomas gripais leves, 

moderados ou graves nas unidades de atendimento. Os dados de desfecho clínico daqueles voluntários que 

apresentavam RT-PCR positivo para SARS-CoV-2 foram acompanhados por telemonitoramento nos dias 

7 e 14 pós-atendimento e os voluntários graves que foram internados tiveram seus dados coletados 

diretamente do prontuário médico. Os voluntários que apresentaram o teste RT-PCR negativo para COVID-

19, por sua vez, tinham sua participação encerrada no primeiro dia da intervenção.  

 

      Os critérios de inclusão do estudo foram: voluntários adultos ou idosos, com idade 

superior a 20 anos de idade, que apresentavam sintomas gripais ou não e que aceitaram 

assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE (Anexo 04). A população 

do estudo também foi selecionada a partir de critérios de exclusão (Tabela 1). 



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Posteriormente, os indivíduos que apresentaram dia de início dos sintomas (DIS) acima 

de 7 dias e os voluntários do grupo negativo que apresentaram sorologia positiva para 

COVID-19 foram excluídos do estudo com o intuito de obter uma amostra mais 

homogênea e adequada aos objetivos do estudo. Foram coletados indivíduos saudáveis e 

que não apresentavam sintomas gripais no ato da coleta para comporem um grupo 

controle de cada região, entretanto, durante a aplicação dos filtros de exclusão do estudo, 

estes grupos acabaram excluídos da população principal e não sendo utilizados nas 

análises. Desta forma, a população selecionada para as análises foi de 309 indivíduos. A 

Figura 10 mostra um fluxograma que ilustra como os pacientes foram filtrados e 

selecionados para análise.  

 

Tabela 1 – Critérios de Exclusão do Estudo 

 

CRITÉRIOS DE 

EXCLUSÃO 

• Convivendo com HIV. 

• Crianças e adolescentes (Idade abaixo de 18 anos). 

• Resultado Inconclusivo no RT-PCR para detecção da 

COVID-19. 

• Vacinados com qualquer dose de imunizante contra 

COVID-19. 

• Dia de início dos sintomas (DIS) acima de 14 dias. 

• Diagnóstico de forma clínica crítica para COVID-19. 

• Dados coletados incomple