UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE SAÚDE DA CRIANÇA E DO ADOLESCENTE JOVITA LANE SOARES SANTOS ZANINI CARACTERÍSTICAS DAS ARTÉRIAS CARÓTIDAS DE ADOLESCENTES SAUDÁVEIS AO ULTRASSOM COM DOPPLER Belo Horizonte-MG Faculdade de Medicina UFMG 2012 JOVITA LANE SOARES SANTOS ZANINI CARACTERÍSTICAS DAS ARTÉRIAS CARÓTIDAS DE ADOLESCENTES SAUDÁVEIS AO ULTRASSOM COM DOPPLER Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais como requisito para obtenção de título de Mestre em Saúde da Criança e do Adolescente Orientadora: Profa. Ivani Novato Silva Belo Horizonte-MG Faculdade de Medicina UFMG 2012 UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS Reitor: Clélio Campolina Diniz Vice-reitora: Rocksane de Carvalho Norton Pró-reitor de Pós-Graduação: Ricardo Santiago Gomez Pró-reitor de Pesquisa: Renato de Lima Santos FACULDADE DE MEDICINA Diretor: Francisco José Penna Vice-Diretor: Tarcízo Afonso Nunes PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE ÁREA DE CONCENTRAÇÃO EM SAÚDE DA CRIANÇA E DO ADOLESCENTE Coordenadora: Profa Ana Cristina Simões e Silva Subcoordenador: Prof. Eduardo Araújo de Oliveira COLEGIADO Profa Ana Cristina Simões e Silva Prof. Cássio da Cunha Ibiapina Prof. Eduardo Araujo de Oliveira Prof. Francisco José Penna Prof. Jorge Andrade Pinto Profa Ivani Novato Silva Prof Marcos José Burle Aguiar Profa Maria Cândida Ferrarez Bouzada Viana Maria de Lourdes Melo Baeta Ao meu marido, companheiro e grande amor Guilherme, que sempre me incentivou para que eu continuasse e concluísse mais esta etapa de nossas vidas que vamos construindo juntos. Ao meu filho Felipe, meu melhor presente, que me inspira a querer ser mais do que fui até hoje!   Aos meus pais, Jaime e Mena, pelo contínuo apoio, ensinando-me a importância da construção e coerência de meus próprios valores. Às minhas irmãs, Ana Cristina e Daniela, pelo incentivo e companheirismo. Aos meus queridos sogros, Iane e Marcelo pelo carinho, me acolhendo em seu núcleo familiar como um dos seus. AGRADECIMENTOS ESPECIAIS A Profa. Ivani Novato Silva, orientadora deste trabalho, minha gratidão pela liderança positiva, pelo intercâmbio de conhecimentos, pela total disponibilidade, pelo bom humor e pela amizade. A sua forma exigente, crítica e criativa de arguir as ideias apresentadas, foram decisivas para o alcance dos objetivos propostos nesta dissertação. A Profa. Maria Tereza Francisca Freire Filgueiras, por coorientar este trabalho, muito obrigada pela generosidade, pela amizade, pela confiança e pelos ensinamentos que me tem transmitido e que ainda continua a transmitir. Vocês foram e são referências profissionais e pessoais para meu crescimento. AGRADECIMENTOS Inicio meus agradecimentos por DEUS, já que Ele colocou pessoas tão especiais a meu lado, sem as quais esta conquista não seria possível. À Tânia, Cristina e Giselle pela parceria ao longo de todo o projeto. À Dra. Ana Elisa de Queiroz Crepaldi, pela amizade e intercâmbio de conhecimentos. À diretoria e aos professores do Instituto de Educação de Minas Gerais pelo apoio e acolhida. A todos os adolescentes participantes e familiares pela generosidade e sensibilidade no compartilhamento deste meu aprendizado. Aos professores João Paulo Matushita e Reginaldo Figueiredo, pela afabilidade e gentileza que me dispensaram sempre que os procurei. Aos funcionários da Unidade Funcional Apoio Diagnóstico e Terapêutica por Imagem do HC – UFMG, agradeço o modo como se disponibilizaram durante a realização dos trabalhos. Ao Professor Marcelo Militão pelo auxilio com a análise estatística. À Adriana e Isabel Buccini que formataram e revisaram o texto deste trabalho com carinho e competência. Ao Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente da UFMG, pela infraestrutura tornada disponível para o desenvolvimento deste e de outros trabalhos, e ao seu pessoal técnico e administrativo, que, de uma forma ou de outra, acabou por participar deste projeto. Aos colegas do Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente da UFMG pela convivência e troca de experiências. Aos meus familiares e amigos que nunca estiveram ausentes, agradeço a amizade e o carinho que sempre me disponibilizaram. LISTA DE ABREVIATURAS ACC - Artéria Carótida Comum AVC - Acidente Vascular Cerebral Colesterol HDL Colesterol LDL DAC - Doença Arterial Coronariana DCV - Doença Cardiovascular DRC - Doença Renal Crônica EMI - Espessura Mediointimal ERF - Escore de Risco de Framingham GH - Hormônio do Crescimento HP - Hipertensão Primária IAM - Infarto Agudo do Miocárdio ICC - Coeficiente de Correlação Intraclasse IMC - Índice de Massa Corporal IP - Índice de Pulsatilidade IR - Índice de Resistência MHz - Megaherts Mm - milímetro S/D - Relação Sístole/Diástole US - Ultrassom VDM - Velocidade Diastólica Mínima VE - Ventrículo Esquerdo VM - Velocidade Média VPS - Velocidade de Pico Sistólico LISTA DE GRÁFICOS Artigo Gráfico 1 - Distribuição do estadiamento de Tanner na população de adolescentes ......................................................................................... 63 Gráfico 2 - Média da espessura mediointimal da ACC direita ................................ 64 Gráfico 3 - Média da espessura mediointimal da ACC esquerda ........................... 65 Gráfico 4 - Distribuição da média da espessura mediointimal direita de acordo com a idade em adolescentes .............................................................. 68 Gráfico 5 - Distribuição da média da espessura mediointimal esquerda de acordo com a idade em adolescentes .................................................. 68 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Revisão da Literatura Figura 1 - Corte longitudinal da artéria carótida comum direita mostrando a segmentação da parede arterial ........................................................... 24 População e método Figura 2 - Corte longitudinal da artéria carótida comum direita com as três medidas da EMI no trecho de 15 mm abaixo do bulbo, obtidas pelo método manual ..................................................................................... 50 Figura 3 - Corte longitudinal da artéria carótida comum direita com análise pelo Doppler colorido e espectral ......................................................... 51 Artigo Figura 1 - Corte longitudinal da artéria carótida comum direita com as três medidas da EMI no trecho de 15 mm abaixo do bulbo, obtidas pelo método manual ..................................................................................... 60 Figura 2 - Corte longitudinal da artéria carótida comum direita com análise pelo Doppler colorido e espectral ......................................................... 61 LISTA DE TABELAS Artigo Tabela 1 - Características clínicas dos adolescentes ............................................ 62 Tabela 2 - Distribuição dos adolescentes de acordo com estágio puberal e gênero ................................................................................................... 63 Tabela 3 - Características laboratoriais e de PA na população de adolescentes ......................................................................................... 64 Tabela 4 - Espessura mediointimal (EMI) da artéria carótida dos lados direito e esquerdo ............................................................................................ 64 Tabela 5 - Calibre das artérias carótidas ............................................................... 65 Tabela 6 - Doppler espectral das artérias carótidas comuns ................................. 66 Tabela 7 - Doppler espectral das artérias carótidas internas ................................ 66 Tabela 8 - Doppler espectral das artérias carótidas externas ............................... 67 Tabela 9 - Espessura mediointimal da artéria carótida de acordo com o gênero ................................................................................................... 67 Tabela 10 - Comparação da média da EMIc direita com escore Z altura/idade, peso/idade e IMC .................................................................................. 69 Tabela 11 - Comparação da média da EMIc esquerda com escore Z altura/idade, peso/idade e IMC ............................................................. 69 Tabela 12 - Coeficientes de correlação Intraclasse (ICC) ....................................... 70 RESUMO As doenças cardiovasculares constituem a principal causa de morte na população geral e os estudos de imagem têm se firmado como importante ferramenta para estratificação de risco cardiovascular. A medida da espessura mediointimal (EMI) das artérias carótidas por meio da ultrassonografia tem sido avaliada em numerosos estudos realizados em crianças e adolescentes, demonstrando ser um preditor independente de aterosclerose e de futuros eventos cardiovasculares. O estudo das características dopplerfluxométricas das artérias carótidas pode contribuir para a compreensão da etiologia do aumento da EMI observado em indivíduos com fatores de risco cardiovascular, uma vez que o dano hemodinâmico à parede arterial é considerado o mais importante evento que desencadeia espessamento mediointimal. Entretanto, uma das dificuldades atuais consiste na falta de definição de parâmetros de normalidade para o ultrassom (US) das carótidas com Doppler, na população pediátrica. O objetivo do estudo foi analisar as características de normalidade desse exame em adolescentes saudáveis brasileiros. Foi realizado um estudo transversal, por meio de avaliação clínica, laboratorial e ultrassonográfica em 61 adolescentes (10 a 20 anos) saudáveis, sem fator de risco para doença cardiovascular. A idade média dos indivíduos foi de 14 anos ± 2,6 anos e 62,3% dos adolescentes eram do sexo feminino. Nenhum adolescente era fumante. A glicemia, o perfil lipídico e a pressão sanguínea estavam dentro dos valores normais para idade e sexo. Os exames de ultrassonografia foram realizados em equipamento Philips, modelo HD11XE, equipado com transdutor linear de alta resolução, multifrequencial, ajustado para 12 MHz. Os exames seguiram as recomendações do Consensus statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-media Thickness Task Force. Na avaliação ultrassonográfica, a média da EMI da artéria carótida comum (ACC) foi 0,51 mm para ambos os lados, com desvio padrão de 0,05 mm à direita e 0,04 mm à esquerda. No estudo com Doppler colorido, todos os participantes avaliados apresentaram ausência de placas ateroscleróticas e fluxo de padrão laminar. Valores de velocidade de pico sistólico, velocidade diastólica mínima, velocidade média, relação sístole/diástole, índice de resistência e índice de pulsatilidade de foram descritos. Trata-se do primeiro estudo que descreve parâmetros de normalidade para o US de carótidas com Doppler em adolescentes brasileiros e da maior casuística, nas principais bases de dados, em que todos os sujeitos foram submetidos a avaliações clínicas e laboratoriais para que fossem incluídos apenas os saudáveis, sem fator de risco cardiovascular. O estudo é ainda inédito ao analisar a associação entre EMI e estágio puberal de acordo com os critérios de Tanner. Foi observado que a EMI da artéria carótida é maior nos adolescentes do sexo masculino e que aumenta significativamente com a idade, estágio puberal e calibre da ACC, para ambos os lados. Os resultados obtidos sugerem que o aumento da EMI da artéria carótida em adolescentes saudáveis está relacionado ao crescimento fisiológico normal e poderão ser utilizados, de maneira preliminar como ferramenta de triagem para avaliar fatores de risco para eventos cardiovasculares futuros. Palavras-chave: Artérias carótidas, ultrassonografia, íntima média, adolescentes. ABSTRACT Cardiovascular diseases are the leading cause of death among general population and images studies have established an important tool for measuring cardiovascular risks. The intima-media thickness (IMT) of the carotid arteries measured by ultrasonography has been evaluated in numerous studies among children and adolescents, proving to be an independent predictor of atherosclerosis and future cardiovascular events. Studies on carotid arteries dopplersonographic characteristics can help us better understand the etiology of the IMT increase clearly noted in individuals with cardiovascular risk factors once hemodynamic damage to the arterial wall is considered the most important event that triggers medio intimal thickening. However, one of the actual difficulties is the lack of definition of normal parameters for ultrasound (U.S.) of carotid Doppler in the pediatric population. The main goal of the study was to describe the characteristics of normality on the exam among healthy Brazilian adolescents. A cross-sectional study was conducted by using clinical, laboratory and ultrasound in 61 healthy adolescents (10-20 years), with no risk factor for cardiovascular disease. The average age of subjects was 14 years ± 2.6 years and 62.3% of the adolescents were females. No subject was a smoker. Serum glucose, lipid profile and blood pressure were within normal values for their age and sex. The ultrasound examinations were performed on Philips equipment, model HD11XE, equipped with a linear, high-resolution, multi frequency transducer adjusted to 12 MHz’s. Tests followed the recommendations of the “Consensus statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-media Thickness Task Force.” At the ultrasound evaluation, the average IMT at the Common Carotid Artery (CCA) was 0.51 mm on both sides with a standard deviation of 0.05 mm at the right and 0.04 mm at the left side. At the color Doppler study, every evaluated participant had no atherosclerotic plaques and laminar flow pattern. Velocity values of systolic peaks, minimum diastolic velocity, average velocity, systole/diastole relation, resistive index and pulsatility index were described. This is the first study that describes the normal parameters for carotid ultrasound with Doppler among Brazilian adolescents. This is also the bigger adolescents sample study, described in the main databases, in which all subjects underwent clinical and laboratory evaluations to certify they were healthy and without cardiovascular risk factors, and analyzing the association between IMT and pubertal stage according to Tanner’s criteria. It was observed that the IMT is greater in male adolescents. IMT increases as adolescents get older, and according to their pubertal stage and the size of the CCA, on both sides. The results of this study suggest that the increase of IMT at the carotid artery of healthy adolescents is related to normal physiological growth and may be used as a preliminary screening tool to evaluate risk factors for future cardiovascular events. Keywords: Carotid arteries, ultrasonography, intima-media, adolescents.   APRESENTAÇÃO DA DISSERTAÇÃO O presente trabalho de dissertação foi estruturado conforme as normas do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, área de concentração em saúde da Criança e do Adolescente. 1. Introdução 2. Revisão da Literatura 3. Objetivos 4. Métodos Referências 5. Resultados e Discussão 5.1 Artigo Anexos Apêndices SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO E JUSTIFICATIVA ................................................... 18 2 REVISÃO DA LITERATURA ............................................................. 21 2.1 A fisiopatologia da aterosclerose ............................................ 21 2.2 Os fatores de risco para doenças cardiovasculares .............. 22 2.3 Avaliação ecográfica da espessura mediointimal da artéria carótida ...................................................................................... 23 2.4 A técnica para medida da espessura mediointimal da artéria carótida ........................................................................... 26 2.5 Valores de referência para espessura mediointimal da artéria carótida em adultos ....................................................... 28 2.6 Avaliação do risco de doença cardiovascular na população pediátrica ................................................................. 28 2.7 A avaliação da espessura mediointimal da artéria carótida na população pediátrica saudável ........................................... 31 2.8 Abordagem preventiva e reversibilidade do espessamento mediointimal da artéria carótida em crianças e adolescentes .............................................................................. 32 2.9 Parâmetros de normalidade para os modos colorido e espectral do ultrassom de carótidas ....................................... 34 3 OBJETIVOS ...................................................................................... 36 3.1 Objetivo geral ................................................................................ 36 3.2 Objetivos específicos ................................................................... 36 REFERÊNCIAS .................................................................................... 37 4 POPULAÇÃO E MÉTODOS ............................................................. 47 4.1 Casuística ...................................................................................... 47 4.2 Métodos ......................................................................................... 48 4.2.1 Avaliação ultrassonográfica ......................................................... 48 4.2.2 Avaliação clínica e laboratorial .................................................... 51 4.3 Análise estatística ......................................................................... 52 4.4 Aspectos éticos ............................................................................ 53 REFERÊNCIAS .................................................................................... 54   5 RESULTADOS E DISCUSSÃO ........................................................ 55 5.1 Artigo - CARACTERÍSTICAS DAS ARTÉRIAS CARÓTIDAS DE ADOLESCENTES SAUDÁVEIS AO ULTRASSOM COM DOPPLER .............................................................. 55 ANEXOS ........................................................................................ 79 APÊNDICES ........................................................................................ 83   18 1 INTRODUÇÃO E JUSTIFICATIVA As doenças cardiovasculares (DCV) constituem a principal causa de morte na população geral e tem como base patológica o dano arterial na forma de aterosclerose. A adoção de um correto estilo de vida e a prevenção têm sido considerados fundamentais para reduzir o impacto das doenças cardiovasculares sobre a mortalidade global. Neste contexto, a identificação de marcadores precoces de risco aumentado de doenças cardiovasculares tem assumido grande importância na prática clínica1,2,3. Em adultos, é amplamente aceito que idade, sexo, raça e hereditariedade, assim como hipercolesterolemia, hipertensão arterial, tabagismo, diabetes e obesidade estão associados a lesões avançadas de aterosclerose4. Entretanto, muitos estudos consideram que a estratificação de risco baseada apenas nestes fatores é limitada5,6, justificando assim a busca por outros métodos de rastreamento para DCV. Os estudos de imagem têm se firmado como importantes ferramentas para estratificação de risco cardiovascular. Em adultos, o ultrassom (US) de carótidas com Doppler é amplamente utilizado na avaliação da aterosclerose, pela capacidade de detectar a sua presença e de quantificar o grau de injúria arterial7. Uma aplicação específica deste método de exame é a mensuração da espessura mediointimal (EMI) da artéria carótida comum (ACC) que tem sido reconhecida como indicador precoce de aterosclerose generalizada em adultos, apresentando forte correlação com fatores de risco cardiovascular8,9,10,11,12. Evidências estruturais de aterosclerose incipiente foram encontradas em idade bem precoce nas autópsias, sugerindo que as bases fisiopatológicas desta doença começam na infância e que em muitas situações, a DCV pode ser prevenida. Na população pediátrica, contudo, os efeitos aterogênicos dos diferentes fatores de risco não são necessariamente equivalentes aos dos adultos. A busca por métodos que possibilitem a avaliação acurada, não invasiva, da aterosclerose subclínica nesta faixa etária, tem se mostrado essencial para a identificação e o manejo clínico dos indivíduos de risco13,14,15,16,17. Recentemente, com as atenções voltadas para a população pediátrica, a medida da EMI das artérias carótidas através da ultrassonografia tem sido avaliada   19 em numerosos estudos, demonstrando ser um preditor independente de aterosclerose e de futuros eventos cardiovasculares. Pesquisas têm sido realizadas em crianças e adolescentes demonstrando que fatores de risco como história familiar, obesidade, hipertensão, diabetes e hipercolesterolemia estão associados ao aumento da EMI da ACC detectado através da ultrassonografia de carótidas18,19,20,21. Estes estudos têm questionado se este método não deveria ser introduzido como uma ferramenta rotineira para a detecção e monitorização de lesões de órgãos alvo na população pediátrica com fatores de risco cardiovascular. Como a exposição prolongada a insultos hemodinâmicos e metabólicos pode levar ao remodelamento patológico irreversível da parede arterial, muitos autores sugerem, ainda, que intervenções terapêuticas deveriam ser introduzidas tão cedo quanto possível22,23,24. Entretanto, tal como acontece com outras medidas de variáveis biológicas, o problema básico consiste na falta de uma definição clara de um valor de corte entre o fisiológico e o patológico. Existem poucos relatos na literatura enfocando a distribuição e os determinantes da EMI da ACC em crianças e adolescentes saudáveis e muitos aspectos que influenciam este espessamento permanecem largamente desconhecidos25,26,27,28. Em adultos, as informações obtidas com o modos colorido e análise espectral do US de artérias carótidas são importantes na detecção e na classificação da doença oclusiva carotídea. Contudo, os valores de referência da análise espectral foram estabelecidos em indivíduos com placas ateroscleróticas7. O dano hemodinâmico à parede arterial é considerado o primeiro e mais importante evento que desencadeia o remodelamento patológico da parede arterial14, com consequente aumento da espessura mediointimal. Entretanto, nas principais bases de dados, não são encontrados estudos que mencionem parâmetros de normalidade para os modos colorido e espectral do US de carótidas em crianças e adolescentes. Os resultados poderiam contribuir para a compressão da etiologia do aumento da EMI nos indivíduos de risco e aprimoramento das abordagens terapêuticas. Assim, são necessários mais estudos a respeito deste importante assunto, e parâmetros de normalidades para o ultrassonografia de carótidas em populações saudáveis ainda precisam ser bem definidos. Os resultados obtidos poderão fornecer valores de referência úteis para estudos que ajudem a estabelecer o papel da ultrassonografia de carótidas com Doppler como ferramenta de triagem para   20 estratificar fatores de risco para eventos cardiovasculares futuros, propiciando a oportunidade de seguimento destas crianças, assim como a avaliação da aplicabilidade e eficácia de possíveis terapias preventivas. O objetivo do presente trabalho é estudar as características de normalidade do ultrassom de carótidas com Doppler em adolescentes assintomáticos, considerando a escassez de dados na literatura, e correlacioná-las com a idade, dados antropométricos e estágio puberal.   21 2 REVISÃO DA LITERATURA De acordo com dados recentes da Organização Mundial da Saúde as doenças cardiovasculares (DCV) representam a principal causa de morte na população geral e as projeções futuras indicam a sua permanência como a causa líder de mortalidade global. Nos países em desenvolvimento o dano global devido às DCV tende a aumentar à medida que as nações adotam mudanças de estilo de vida que aumentam a prevalência e incidência de fatores de risco1,2,3. As manifestações das DCV são muitas vezes silenciosas e podem ocorrer de forma inesperada, ressaltando a importância da prevenção4. Apesar da facilidade no reconhecimento, tratamento e prevenção de pacientes com doença arterial coronariana (DAC) manifesta, a abordagem dos indivíduos em risco que não apresentam sintomas é difícil e particularmente relevante por evitar a ocorrência de um grande número de primeiros eventos. A morte súbita é o evento sentinela em um quinto da população com DCV e mais de 50% dos pacientes que tem o primeiro infarto agudo do miocardio (IAM) não apresentam antecedentes de sintomas de aterosclerose29,30. A adoção de um correto estilo de vida e a prevenção são, portanto, a chave para reduzir o impacto das doenças cardiovasculares sobre a mortalidade global. Neste contexto, a identificação de marcadores precoces de risco aumentado de doenças cardiovasculares assume fundamental importância na prática clínica31,32. 2.1 A fisiopatologia da aterosclerose A base patológica da DCV é o dano arterial na forma de arteriosclerose. O termo arteriosclerose geralmente se refere ao espessamento difuso e rigidez das grandes e médias artérias. Já a aterosclerose corresponde a uma forma de arteriosclerose que causa lesões focais características, levando a estreitamentos e/ou aterotrombose na íntima das grandes e médias artérias. Embora estes processos tenham patogêneses distintas relacionadas com mecanismos hemodinâmicos, metabólicos e inflamatórios, os principais fatores de risco envolvidos são semelhantes, ambos ocorrem simultaneamente em adultos e em diversos estudos são abordados como sinônimos. Assim, de forma geral, o processo   22 de aterosclerose refere-se à degeneração da parede arterial e à deposição de lipídeos e outros materiais sanguíneos dentro da parede arterial de quase todos os territórios vasculares33,34. Existem duas teorias principais sobre a patogênese da aterosclerose: hemodinâmica e metabólica. A primeira considera que o dano hemodinâmico à parede arterial é o primeiro e mais importante evento que desencadeia o processo de aterosclerose. Já de acordo com a teoria metabólica, a parede arterial é danificada por lipídeos, radicais livres e mediadores da inflamação. Como a aterosclerose se desenvolve particularmente em sítios expostos a maiores insultos hemodinâmicos, existe uma tendência em considerar que ambos os fatores, metabólicos e hemodinâmicos, atuem juntos14. 2.2 Os fatores de risco para doenças cardiovasculares Existem várias diretrizes que recomendam algoritmos de triagem para DCV de base populacional, que incluem, dentre outros: o Escore de Risco de Framingham (ERF)4; a Avaliação Sistemática do Risco Coronariano (SCORE)31; o Algoritmo de Risco Cardiovascular - Segunda Versão (QRISK2) (QRESEARCH)32; e o Reynolds Score35. Dentre os modelos supracitados, o Escore de Risco de Framingham é o mais utilizado na avaliação de risco de DAC4,5. O ERF é baseado em fatores de risco considerados tradicionais, tais como sexo, idade, níveis séricos de colesterol, hipertensão, tabagismo e diabetes. Permite a classificação dos indivíduos em três categorias de risco: pacientes de baixo risco, que constituem aproximadamente 35% da população adulta maior de 20 anos dos Estados Unidos; pacientes de alto risco, incluindo aqueles com doença arterial coronariana existente, doença vascular, diabetes, ou múltiplos fatores de risco principais, que representam cerca de 25% dos adultos americanos; e os indivíduos do grupo de risco intermediário, correspondendo aos 40% restantes da população adulta dos Estados Unidos4,36. Muitos estudos, no entanto, consideram que a estratificação de risco com base apenas em fatores de risco tradicionais é limitada, argumentando inclusive que muitos episódios de IAM ocorrem em pacientes no grupo de risco intermediário6. Segundo estas pesquisas, outros fatores de risco não incluídos no ERF têm sido associados com o aumento da doença aterosclerótica e poderiam contribuir para o   23 desenvolvimento de DAC, como a história familiar de DAC prematura, resistência à insulina, obesidade, sedentarismo e síndrome metabólica37,38. Assim, enquanto os modelos supracitados podem ser valiosos na avaliação da população de risco, alguns investigadores têm questionado o valor destas diretrizes na identificação do grande grupo considerado de baixo risco, ou seja, de indivíduos que, em última análise, experimentariam um evento cardíaco. Esses modelos seriam ainda menos úteis na avaliação de riscos individuais, que ainda permanece um desafio39,40. 2.3 Avaliação ecográfica da espessura mediointimal da artéria carótida Para identificação da população de risco, a busca por métodos de rastreamento para DCV tem levado ao interesse em novos biomarcadores, como a proteína C-reativa, dentre outros, sendo estes, no entanto, limitados para prever o risco individual de DCV35,41. Os estudos de imagem não invasivos são uma ferramenta emergente para auxiliar na estratificação de risco cardiovascular. A tomografia computadorizada para teste de cálcio da artéria coronária é superior ao ERF na previsão de risco42, mas a sua utilização como teste de triagem geral é limitada devido à falta de sensibilidade em idades mais jovens, alto custo, disponibilidade limitada e exposição à radiação, o que limita o uso em séries populacionais43. A avaliação ecocardiográfica do tamanho do átrio esquerdo tem sido realizada para prever o risco de DCV em pacientes mais velhos, mas os estudos sobre o tema têm mostrado validade externa limitada44. Em adultos, o ultrassom (US) de carótidas com Doppler é considerado uma ferramenta bem estabelecida na avaliação da aterosclerose pela capacidade de detectar a sua presença e quantificar o grau de injúria arterial que varia amplamente nas populações. Além disso, o US possibilita a detecção e o monitoramento das mudanças na parede arterial desprovida de placas, através da avaliação da espessura da camada mediointimal da artéria carótida comum (ACC) pelo modo B7,8,9,10,11,12. A parede arterial consiste em três camadas: a mais interna é chamada íntima, sendo constituída por um endotélio pavimentoso; a camada intermediária é chamada   24 média, constituída de tecido conjuntivo coberto por uma camada de fibras elásticas; e a camada mais externa, denominada adventícia, é composta por feixes de tecido conjuntivo e fibras elásticas34. Em 1986, Pignoli e colaboradores45 demonstraram que o ultrassom poderia ser usado para medir a espessura da camada mediointimal das artérias carótidas comuns. No US de carótidas pelo modo B, em plano longitudinal, a segmentação da parede da artéria demonstra claramente as suas interfaces mais importantes que são representadas por linhas ecogênicas e podem ser facilmente mensuradas a interface lúmen-íntima e a interface média-adventícia (Figura 1). Essas linhas são separadas por um espaço hipoecoide que corresponde à túnica média. O US quantifica precisamente o espessamento combinado das camadas média e intimal da parede arterial. Figura 1 - Corte longitudinal da artéria carótida comum direita mostrando a segmentação da parede arterial A espessura mediointimal (EMI) das artérias carótidas comuns medida por ultrassom mostrou-se estreitamente correlacionada com a EMI medida no exame microscópico. O aumento da EMI tem sido considerado um indicador de aterosclerose generalizada precoce em adultos, mostrando uma forte correlação com fatores de risco cardiovascular8,9,10,11,12. Em condições fisiológicas, o aumento da pressão arterial aumenta o lúmen arterial e provoca um aumento adaptativo da EMI. Esta reação é uma característica geral do sistema cardiovascular e é também observada em atletas em que a   25 resposta fisiológica à carga hemodinâmica aumenta o volume ventricular e a massa ventricular esquerda, com preservação da capacidade funcional. Estudos em população adulta mostraram que, com a idade, há um aumento constante do diâmetro da artéria carótida comum e este fenômeno é seguido pelo aumento na EMI46. Contudo, a exposição prolongada a um insulto hemodinâmico, como a pressão arterial elevada, causa o remodelamento patológico da parede arterial, com um aumento desproporcional da espessura da parede arterial. Ambas as camadas, íntima e média, participam desta resposta adaptativa47. No nível das arteríolas de baixa resistência, esta resposta reativa da parede arterial pode se apresentar como aterosclerose hialina benigna ou esclerose hiperplástica maligna. A consequência da aterosclerose é a redução do lúmen arterial e a redução do fluxo sanguíneo, com diminuição da perfusão de órgãos vitais como os rins, e aumento da resistência vascular periférica48. Evidências clínicas de eventos cardiovasculares são precedidas pelo desenvolvimento de lesões de órgãos alvo como hipertrofia do ventrículo esquerdo (VE), retinopatia, microalbuminúria, e aumento da espessura mediointimal da artéria carótida (EMIc). A reação fisiológica do sistema cardiovascular ao insulto hemodinâmico é o aumento adaptativo de ambos os lumens, arterial e ventricular, e o espessamento da parede vascular49. Muitos estudos destacam a capacidade do US de carótidas de mostrar a parede arterial em vez do lúmen, já que a aterosclerose afeta primariamente a parede do vaso e não necessariamente o lúmen50. A avaliação ecográfica permite distinguir com segurança o espessamento mediointimal da ACC da placa aterosclerótica. De acordo com o consenso Mannheim51, a placa é definida como um espessamento focal que invade o lúmen arterial em pelo menos 0,5 mm ou em mais de 50% das imediações, ou que demonstra uma espessura maior ou igual a 1,5 mm, medida a partir da interface média-adventícia para a interface de íntima-lúmen. A Sociedade Americana de Ecocardiografia define placa como espessamento focal da parede pelo menos 50% acima da medida da EMI da parede adjacente ou uma lesão focal cuja EMI é maior ou igual a 1,5 mm protuso para dentro da luz do vaso8,52. O método de medida da EMIc pelo ultrassom tem sido validado em estudos histológicos e epidemiológicos que demonstram associação com a idade, com a presença de fatores de risco para aterosclerose e com os principais desfechos   26 cardiovasculares, como o IAM e o AVC. A EMI da ACC é considerada um marcador substituto de aterosclerose e um fator independente de risco cardiovascular que pode ser utilizado em um estágio precoce do processo da doença53,54. A avaliação ecográfica da EMIc é indicada em estudos epidemiológicos e na avaliação de intervenções em DCV. Além disso, pode ser útil para reduzir as classificações de pacientes de risco intermediário, contribuindo para melhorar as estratégias de prevenção. Em adultos, a ultrassonografia de carótidas para avaliação da EMI está indicada nas seguintes situações: a) História familiar de primeiro grau de DCV prematura (homens com menos de 55 anos e mulheres com menos de 65 anos); b) indivíduos com menos de 60 anos de idade, com alteração importante de um fator de risco; c) mulheres abaixo de 60 anos com pelo menos dois fatores de risco55. Assim, a medição ecográfica da EMIc pode modificar a predição de risco cardiovascular em pacientes inicialmente classificados com o escore de risco de Framingham, através da reclassificação para categorias de menor ou maior risco, permitindo uma abordagem mais precoce, apropriada e individualizada. Pacientes de baixo risco geralmente não necessitam de tratamento, enquanto pacientes de alto risco precisam ser tratados com a prevenção secundária5. 2.4 A técnica para medida da espessura mediointimal da artéria carótida O ultrassom oferece várias vantagens na prática clínica tais como: não utiliza radiação ionizante; permite um exame seguro e relativamente rápido do paciente; não têm efeitos biológicos comprovados; o equipamento é de baixo custo (se comparado a outros dispositivos de imagem médica) e amplamente disponível; e permite a visualização direita e detalhada da parede arterial, sendo capaz de demonstrar todo o espectro do processo aterosclerótico da parede arterial normal à oclusão5. Por outro lado, a ultrassonografia tem como principal desvantagem o fato de ser operador e equipamento dependente. É uma metodologia em tempo real em que o operador treinado tem controle total do dispositivo, especificamente, de parâmetros como ganho de profundidade, compensação de tons de cinza, aparência e tempo. A variabilidade instrumental causa diferenças em imagens de US   27 adquiridas pelos operadores/equipamentos, e diretrizes práticas internacionais recomendam que os parâmetros sejam sempre ajustados para os equipamentos específicos56. A Sociedade Americana de Ecocardiografia estabeleu um consenso sobre os aspectos metodológicos de mensuração da EMI das artérias carótidas8. Eles são de fundamental importância uma vez que pequenas diferenças de protocolos podem alterar a classificação de risco dos pacientes57,58. As medidas da EMI por ultrassonografia são obtidas com o paciente em decúbito dorsal, com ligeira hiperextensão e rotação do pescoço para o lado contralateral. Imagens das artérias carótidas direita e esquerda são realizadas com transdutores lineares com frequências maiores que 7 MHz e alta resolução em modo B. A profundidade de campo deve estar entre 30-40 mm e o ganho deve ser ajustado para que ocorra pouco artefato intraluminal. Imagens melhores são adquiridas na fase diastólica final, porque o expansão sistólica do lúmen causa maior espessamento mediointimal8. Roman e colaboradores52 recomendaram a medição de diâmetro luminal para calcular a área transversal vascular. Consideram que ao avaliar a progressão da EMI, é importante reexaminar exatamente os mesmos segmentos, paredes e ângulos. A EMIc pode ser medida na parede mais próxima do transdutor (parede anterior), ou na parede oposta (parede posterior). A medição na parede posterior reflete a espessura real da parede arterial em comparação com a mais próxima da pele, porque é menos dependente dos ajustes de ganho do equipamento de US45. Diferentes segmentos da artéria carótida podem ser avaliados para medir a EMI: a artéria carótida comum (ACC), a artéria carótida interna (ACI) e a bifurcação carotídea. O "segmento" mínimo geralmente refere-se a um comprimento de 1 cm da artéria em questão. A EMI da ACC pode subestimar o dano aterosclerótico, porque a aterosclerose é uma doença heterogênea que progride mais rapidamente na bifurcação e na ACI do que na ACC. Entretanto, devido à sua acessibilidade, a medição da EMI na ACC é mais reprodutível do que a da ACI ou da bifurcação. Consequentemente, a EMI é medida no segmento distal da ACC, livre de placas ateroscleróticas5. O Consenso da Sociedade Americana de Ecocardiografia recomenda o uso de programas semiautomáticos validados para medição da EMIc8. A medida manual   28 da EMIc é a técnica mais utilizada nos laboratórios de imagem e foi também adotada pela maior parte dos estudos sobre o tema. Estudos prévios não demonstraram diferença significativa entre as medidas realizadas pela técnica manual e automática, contudo, a medição automática possibilita a redução do tempo de exame e da variabilidade intra e interobservador59. 2.5 Valores de referência para EMI da ACC em adultos Em adultos, considera-se que a definição de EMIc anormal, com base em um único limiar, resultaria em subdetecção ou superdetecção de EMI anormal, dependendo das características dos pacientes. Portanto, limites ajustados por idade, gênero e raça devem ser usados para detectar EMI anormais60. A EMIc é uma variável contínua. Ela aumenta com a idade e é maior em homens61,62. É mais espessa em negros, mais fina em hispânicos e intermediária em brancos5. Na sua declaração de consenso em 2008, a Sociedade Americana de Ecocardiografia sugeriu que os valores de EMIc iguais ou superiores ao 75 percentil de uma população de referência indicam risco cardiovascular aumentado8. 2.6 Avaliação do risco de DCV na população pediátrica As complicações da doença aterosclerótica ocorrem na meia idade e em idosos e a DCV é extremamente rara em crianças, com exceção dos grupos de alto risco, como as crianças com doença renal crônica, hiperlipidemia familiar, doença de Kawasaki ou homocisteinúria. Entretanto, evidências estruturais de aterosclerose incipiente são comumente encontradas em idade bem precoce nas autópsias, sugerindo que as bases fisiopatológicas desta doença começam na infância e que podem ser programadas prenatalmente13,14,63,64. Estas pesquisas demonstram que a extensão destes achados aumenta com a idade e com a associação de fatores de risco cardiovascular, e que em muitas situações, a DCV pode ser prevenida15,16. Assim, parece benéfico identificar as crianças e adolescentes que apresentam maior risco em idade mais precoce possível, focando em intervenções para reduzir o dano cardiovascular. Na população pediátrica, contudo, os efeitos aterogênicos dos diferentes fatores de risco não são necessariamente equivalentes aos dos adultos17.   29 Recentemente, com as atenções voltadas para a população pediátrica, a medida da EMI das artérias carótidas através da ultrassonografia tem sido utilizada em numerosos estudos, demonstrando ser um preditor independente de aterosclerose e de futuros eventos cardiovasculares8,9,10,11,12. Entretanto, muitos aspectos que influenciam este espessamento permanecem largamente desconhecidos. Em 2004, Tomoko Ishizu e colaboradores65 avaliaram a EMI assim como o diâmetro intraluminal das artérias carótidas comuns na população entre 5 e 14 anos de idade. Este estudo afirma que o espessamento da camada mediointimal relacionado à idade não parece ser fortemente associado com a progressão patológica da aterosclerose e que poderia refletir, pelo menos em parte, o crescimento fisiológico normal. Como mencionado anteriormente, o aumento da EMI arterial é, em parte, uma reação adaptativa a um aumento fisiológico do volume sanguíneo e da pressão arterial e já pode ser observado em aortas de fetos humanos66. O mesmo fenômeno biológico ocorre em vasos venosos submetidos a condições de maior pressão, como é observado nos enxertos venosos em leitos arteriais67. Assim, na população pediátrica geral, a EMI arterial também aumenta com a idade e correlaciona-se, sobretudo, com o aumento fisiológico da pressão sanguínea14. Pesquisas têm sido realizadas em crianças e adolescentes hipotetizando que fatores de risco como história familiar, obesidade, hipertensão, diabetes, hipercolesterolemia e deficiência de hormônio do crescimento (GH) poderiam ter um importante papel no aumento da EMI detectado através da ultrassonografia de carótidas. Com a mesma finalidade, outros estudos têm avaliado a influência de fatores pré-natais e de marcadores inflamatórios de disfunção endotelial nas alterações arteriais estruturais em crianças e adolescentes18,19,20,21. Grandes estudos longitudinais observacionais como o Bogalusa Heart Study e o Muscatine Study15,26,68 demonstraram que a exposição a fatores tradicionais de risco cardiovascular antropométricos, hemodinâmicos e bioquímicos durante a infância e adolescência é estritamente relacionada a maiores valores de EMIc e a eventos cardiovasculares na quarta década de vida. A hipertensão arterial primária (HP) na infância é uma síndrome não só de elevada pressão arterial, mas também associada a um fenótipo típico de anormalidades antropométricas e metabólicas. Estudos prévios mostraram que o   30 aumento populacional dos valores de índice de massa corporal (IMC) observado desde 1980 foi acompanhado por um aumento nos valores populacionais da pressão arterial69,70. A prevalência de HP também parece aumentar já na infância, em paralelo com a prevalência aumentada de diabetes tipo 2 na população pediátrica71. De fato, crianças e adolescentes com HP possuem um fenótipo semelhante aos jovens com diabetes tipo 2, notadamente no que se refere à obesidade e excesso de peso72,73,74. Em média, crianças com HP tem valores de EMIc significativamente maiores. Entretanto, em crianças com HP, a elevação da pressão arterial associa-se a outros fatores de risco cardiovascular e anormalidades metabólicas, dificultando a análise do efeito isolado da pressão arterial. Contudo, existem evidências de que a elevada pressão arterial seria um fator preditor de EMIc mais importante que a obesidade72,75,76. A estrita relação entre obesidade e HP enquadra os adolescentes com HP em um grupo de alto risco para síndrome metabólica77. Existem evidências de que crianças com síndrome metabólica que persiste por mais de três anos tem uma EMIc aumentada em relação aos que nunca tiveram esta síndrome. Dentre os componentes da síndrome metabólica, hipertensão arterial sistólica (HAS) e aumento da circunferência abdominal foram os fatores mais significativamente associados com aumento da EMIc78. A EMIc é maior em crianças com doença renal crônica (DRC) em comparação com controles saudáveis e correlaciona-se negativamente com a taxa de filtração glomerular. Foi demonstrado um aumento da EMIc já presente em crianças com DRC em estágio 2, e jovens adultos que desenvolveram DRC na infância, também apresentaram valores maiores de EMIc em comparação com controles saudáveis79,80,81. Em portadores de DRC, a arteriopatia tem uma base patológica distinta, denominada esclerose de Moenckeberg, estritamente relacionada a distúrbios de cálcio e fosfato. Contudo, estudos revelam que a pressão sanguínea seria o principal fator preditivo para EMIc em crianças com DRC, apesar dos distúrbios hidroeletrolíticos e endócrinos81,82,83. Existe uma grande quantidade de estudos sobre a EMIc em crianças com obesidade. Alguns autores encontraram valores significativamente maiores de EMIc em crianças obesas em comparação com controles saudáveis84,85,86. Contudo, é   31 importante ressaltar que a EMIc em crianças obesas pode ser causado não apenas pela obesidade e suas anormalidades metabólicas, mas também pela elevada pressão sanguínea87. De fato, Tounian e colaboradores88 mostraram que quando crianças obesas normotensas foram comparadas com controles saudáveis, não houve diferenças significativas na EMIc entre os grupos. Estudos realizados por Pilz e colaboradores89 e por Beauloye e colaboradores90, revelaram que, em crianças obesas, a EMIc correlaciona-se com o IMC, pressão sanguínea sistólica, resistência à insulina, níveis de insulina de jejum, resistina e adiponectina. Contudo, quando controlados por gênero, maturidade sexual e IMC, somente a concentração de adiponectina mostrou-se um preditor independente de aumento da EMIc. A EMIc é significativamente maior em crianças com doenças metabólicas relacionadas à aterosclerose prematura, como hipercolesterolemia familiar e homociteinúrias. Por outro lado, o tratamento precoce com estatinas causou um declínio significativo da EMIc nestes indivíduos91. Embora as complicações clinicamente evidentes de macroangiopatias relacionadas à diabetes tipo 1 sejam infrequentes em crianças, valores aumentados de EMIc têm sido encontrados em muitos estudos18,19. O estado de hiperglicemia tem sido relacionado ao aumento da EMIc em adolescentes diabéticos e o aumento da EMI foi observado também em crianças normotensas portadoras de diabetes tipo 119,92,93. Tais observações podem significar que, quando a exposição a anormalidades metabólicas é suficientemente severa, o dano na parede arterial pode se estabelecer, mesmo em indivíduos normotensos. 2.7 A avaliação da espessura mediointimal da artéria carótida na população pediátrica saudável Existem poucos relatos na literatura enfocando a distribuição e os determinantes da EMIc em crianças e adolescentes saudáveis21,25,26,27,28. Embora em muitos estudos a EMI tenha sido mensurada em grupos controle compostos por crianças e adolescentes saudáveis, o maior estudo sobre valores de EMI normais nesta faixa etária foi publicado por Jourdan e colaboradores25. Estes autores avaliaram a EMIc e da artéria femoral superficial em 250 crianças e adolescentes saudáveis com idades entre 10 e 19 anos, calculado os valores médios de EMI e os   32 percentis para meninas e meninos. Além disso, foram estabelecidos valores de desvio padrão, permitindo o cálculo de Z scores. O resultado principal do estudo foi que a EMIc aumenta significativamente durante a adolescência e esse aumento está relacionado com altura, o IMC, a pressão arterial sistólica e a pressão de pulso. Um achado adicional importante foi que o subgrupo de crianças fumantes também teve maior EMIc. A relação entre os parâmetros antropométricos e EMI e entre EMI, PAS e PP indicou que crianças mais altas, que também tinham maior PAS, deveriam ter uma maior EMI que crianças menores. Foi demonstrado que em crianças saudáveis normotensas, a EMIc correlaciona-se negativamente com níveis séricos de HDL e apoproteina94. Em outros estudos, também realizados em crianças saudáveis, foi encontrada relação entre os marcadores de inflamação, ou seja, proteína C-reativa e EMIc95. 2.8 Abordagem preventiva e reversibilidade do espessamento mediointimal da artéria carótida em crianças e adolescentes Várias diretrizes que abordam fatores de risco individuais, considerando a idade ideal para o início de uma abordagem preventiva na infância, têm sido propostas. Algumas sugerem que a PA deve ser medida a partir dos três anos. O rastreamento para obesidade poderia ser iniciado aos seis anos. O screening lipídio é recomendado por alguns estudos em idade tão jovem quanto dois anos, na presença de história familiar de hipercolesterolemia ou de outros fatores de risco23,24. Existem de fato diretrizes baseadas em fatores de risco específicos como dislipidemia, HAS e obesidade em crianças, contudo, percebe-se uma escassez de dados sobre a idade ideal para o rastreamento de fatores de risco para DCV na infância23,24,96,97. Importantes estudos prospectivos sobre fatores de risco para DCV foram realizados, seguindo os sujeitos desde a infância até a vida adulta: the Young Finns Study, the Bogalusa Heart Study e the Muscatine Study15,26,27,68. Os relatórios preliminares destas cohorts revelaram que fatores de risco como dislipidemia, HAS e obesidade identificados na juventude predisseram marcadores subclínicos de aterosclerose na forma de lesões de aorta e artérias coronarianas detectadas em autópsias, assim como o aumento da EMIc medida por US de forma não invasiva.   33 Os resultados dos estudos supracitados sugerem que a idade do acesso ao fator de risco é uma importante consideração na identificação de crianças que terão maior risco de desenvolver aterosclerose subclínica na idade adulta inicial, entre 20 a 45 anos. Os achados demonstram que fatores de risco medidos antes da idade de nove anos tem pouca ou nenhuma associação significante com a EMIc medida 20 anos depois, ao contrário da associação relevante observada entre nove e 18 anos94. Dados do Young Finns Cohort mostraram que quando grupos de três a nove anos e grupos de 12 a 18 anos são comparados em relação ao risco de EMIc na idade adulta inicial, as associações com os fatores de risco tradicionais são mais fortes no grupo mais velho27. A análise destas quatro cohorts longitudinais mostra que a estreita relação entre fatores de risco para DCV na infância e EMIc é dependente da idade. Com base nestes estudos, a idade mais útil para pesquisa é a partir dos nove anos, quando fatores de risco são preditivos de aterosclerose em adultos94. Como a exposição prolongada a insultos hemodinâmicos e metabólicos pode levar ao remodelamento patológico irreversível da parede arterial, muitos autores sugerem que intervenções terapêuticas nos grupos de risco deveriam ser introduzidas tão cedo quanto possível98. A idade de início do tratamento com pravastatina em crianças com hipercolesterolemia familiar foi o principal preditor de regressão da EMIc. Além disso, a reversibilidade do espessamento mediointimal da ACC mostrou-se estritamente relacionada à redução do colesterol LDL e do tipo de mutação do receptor LDL91. A reversibilidade do espessamento mediointimal da ACC foi também avaliada nas crianças obesas em ensaios clínicos randomizados. Meyer e colaboradores99 randomizaram 33 crianças obesas para um grupo de intervenção, com seis meses de um programa terapêutico e de atividades físicas, e 34 crianças para um grupo controle. Os resultados revelaram que somente as crianças obesas do grupo de intervenção mostraram um declínio significativo de parâmetros antropométricos, resistência à insulina, colesterol LDL, pressão sanguínea e EMIc. Em um estudo observacional prospectivo realizado em 57 crianças e adolescentes com HP, após um ano de tratamento farmacológico e não farmacológico combinados, houve uma redução significativa da pressão sanguínea,   34 melhora da distribuição de gordura corporal com redução da circunferência abdominal, diminuição do colesterol LDL e aumento das concentrações de colesterol HDL. Estes resultados foram acompanhados por uma redução significativa da EMIc100. Diante de tais evidências, os crescentes estudos que avaliam a EMIc através de US em crianças e adolescentes com alto risco cardiovascular têm questionado se este método não deveria ser introduzido como uma ferramenta rotineira para a detecção e monitorização de lesões de órgãos alvo em crianças. Entretanto, tal como acontece com outras medidas de variáveis biológicas, o problema básico consiste na falta de uma definição clara de um valor de corte entre o fisiológico e o patológico. De um ponto de vista ético, é importante considerar que a espera por resultados de estudos a longo prazo pode não ser prudente14. Segundo Litwin e colaboradores14, até que a metodologia da mensuração da EMI da ACC e do diâmetro interno desta artéria seja claramente definida, sugere-se que a medida da EMI da ACC pela ultrassonografia seja utilizada ao menos como uma ferramenta de monitoramento de lesões de órgão alvo e da resposta terapêutica em crianças com risco cardiovascular. A maior parte dos estudos sobre este importante tema conclui que as alterações da espessura mediointimal relacionadas a uma resposta fisiológica ou patológica ainda não foram completamente exploradas e não está claro se o aumento do espessamento mediointimal, observado com o decorrer dos anos, realmente contribui para eventos cardiovasculares na idade adulta. São necessários mais estudos a respeito deste importante assunto, e parâmetros de normalidades em populações saudáveis ainda precisam ser bem definidos65. 2.9 Parâmetros de normalidade para os modos colorido e espectral do US de carótidas Em adultos, as informações obtidas com os modos colorido e espectral do US de artérias carótidas são importantes na detecção e na classificação da doença oclusiva carotídea e fazem parte da rotina do exame. Nestes exames, os valores de referência da análise espectral foram estabelecidos em indivíduos com placas ateroscleróticas e baseiam-se no estudo da velocidade de pico sistólico da ACI, da velocidade diastólica mínima da ACI e razão de VPS da ACI/ACC7.   35 A aplicabilidade do Doppler no ultrassom de carótidas na população pediátrica tem se restringido a avaliação das repercussões hemodinâmicas de desordens cardíacas e circulatórias cerebrovasculares, como nas hemorragias intraventriculares cerebrais em neonatos, asfixia neonatal e edema cerebral101,102. O dano hemodinâmico à parede arterial é considerado o primeiro e mais importante evento que desencadeia o remodelamento patológico da parede arterial14, com consequente aumento da espessura mediointimal. Entretanto, os inúmeros estudos que demostraram aumento da EMIc em indivíduos com fatores de risco cardiovascular não incluíram avaliação de características dopplerfluxométricas. Apenas Luo e colaboradores103 estudaram parâmetros hemodinâmicos ao Doppler hipotetizando que poderiam justificar as diferenças na EMI das artérias carótidas entre os lados direito e esquerdo. Os autores observaram que a EMI da artéria carótida comum direita se correlaciona com os parâmetros hemodinâmicos, como a velocidade média e relação sístole/diástole. Nas principais bases de dados, não são encontrados estudos que mencionem parâmetros de normalidade para os modos colorido e espectral do US de carótidas em crianças e adolescentes. Os resultados poderiam contribuir para a compressão da etiologia do aumento da EMI nos indivíduos de risco e aprimoramento das abordagens terapêuticas.   36 3 OBJETIVOS 3.1 Objetivo geral Estudar as características de normalidade do ultrassom de carótidas com Doppler em adolescentes saudáveis. 3.2 Objetivos específicos Descrever as características do ultrassom de carótidas pelo modo B e pelo Doppler colorido e espectral em adolescentes saudáveis, sem fator de risco cardiovascular. Correlacionar a medida da espessura da camada mediointimal das artérias carótidas com a idade, dados antropométricos e estágio puberal.   37 REFERÊNCIAS 1. World Health Organization. Acesso em fevereiro de 2010. Disponível em: www.who.gov. 2. Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2003. PloS Med 2006; 3(11):e442. 3. McTigue K, Kuller L. Cardiovascular risk factors, mortality, and overweight. JAMA 2008; 299(11):1260-1. 4. 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Os cálculos do tamanho da amostra foram realizados de duas formas: a) considerando a correlação entre as características laboratoriais/antropométricas e a EMI da ACC e b) considerando a variação dos valores da EMI para faixas de idade e/ou altura. Os valores pré-estabelecidos para estes cálculos foram obtidos do artigo Normative values for intima–media thickness and distensibility of large arteries in healthy adolescents1. Em relação à correlação entre as características laboratoriais/antropométricas e a EMI da ACC, o maior tamanho de amostra foi considerado aquele com menor coeficiente de correlação de Pearson (r). O menor coeficiente de correlação foi o encontrado entre EMI e a idade (r = 0,15). Uma análise preliminar de 30 participantes foi realizada para análise do coeficiente de correlação entre a idade e a EMI. O valor encontrado foi de 0,73 à direita e de 0,62 à esquerda, compatível com um tamanho de amostra de 63 participantes. Considerando o intervalo entre o menor e o maior valor para EMI obtidos no mesmo artigo observa-se que as medianas da EMI por faixa de idade e/ou altura variam entre 0,374 e 0,404 e que o maior coeficiente de variação foi 0,099. Assim, tomou-se como referência o valor 0,389 (média entre as duas medianas), o que indica diferença de 0,015 para menos deste valor (resultando em 0,374) e 0,015 para mais deste valor (resultado em 0,404). Considerando a média de 0,389 tem-se desvio-padrão de 0,039. Após os cálculos, considerando desvio-padrão de 0,039 e margem de erro de 0,015 para mais e para menos, a amostra deveria ser composta por no mínimo 58 indivíduos.   48 Portanto, o tamanho de amostra de 63 participantes atende a ambos os princípios utilizados para o cálculo amostral. Estimando-se uma perda de aproximadamente 20%, a amostra inicial foi composta de 80 indivíduos. Em parceria estabelecida com a escola, os adolescentes foram convidados a participar do estudo por meio de carta enviada aos pais, no caso dos menores de idade, ou aos próprios alunos, para os maiores de 18 anos. Nesta carta, foram explicados os objetivos da pesquisa e informados todos os procedimentos aos quais os alunos seriam submetidos. O critério de inclusão inicialmente utilizado consistiu em ter boa saúde. Os critérios de exclusão foram presença ou passado de patologias crônicas, uso contínuo de medicação e apresentar ou ter apresentado doença febril ou com necessidade de usos de medicamentos nas últimas 48 horas anteriores à avaliação. Após as avaliações clínicas e laboratoriais especificadas abaixo, foram também excluídos os adolescentes que apresentavam sobrepeso ou obesidade de acordo com os critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS)2, assim como aqueles com anormalidades laboratoriais consideradas como fatores de risco cardiovascular. Após a exclusão de 19 adolescentes por sobrepeso e/ou alterações laboratoriais significativas, a amostra final foi composta por 61 participantes. 4.2 Métodos 4.2.1 Avaliação ultrassonográfica Foram realizadas ultrassonografias de carótidas com Doppler para avaliação das medidas de espessura da camada mediointimal e das características dopplerfluxométricas pela médica pesquisadora, especialista em Radiologia e Diagnóstico por Imagem, na Unidade Funcional Apoio Diagnóstico e Terapêutica por Imagem do HC - UFMG. Os exames de ultrassonografia foram realizados em equipamento Philips, modelo HD11XE, equipado com transdutor linear de alta resolução, multifrequencial, ajustado para 12 MHz. A documentação fotográfica do modo B, colorida e da dopplervelocimetria foi realizada no programa de aquisição de imagens “Image Explorer 3,1 for Windows”.   49 As avaliações ecográficas seguiram as recomendações do Consensus Statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-media Thickness Task Force3. Todos os participantes permaneceram em repouso durante os dez minutos anteriores ao exame. Em seguida, foram avaliados em posição supina, com o pescoço levemente estendido e inclinado a 45 graus. Foram avaliadas ambas as artérias carótidas comuns, internas e externas. Os ajustes de ganhos e da escala de cinzas foram realizados no equipamento para obter melhor qualidade da imagem, com o foco principal na parede posterior das artérias. O gel ultrassônico foi aquecido a cerca de 36 graus centígrados para melhorar o conforto do adolescente. Cortes longitudinais e transversais das artérias carótidas comuns, dos bulbos e das carótidas internas e externas foram obtidos para avaliações ultrassonográficas combinadas utilizando modo B e Doppler colorido e espectral. A análise foi realizada com especial atenção para a identificação da camada mediointimal e distinção de placas focais ateroscleróticas. Foram medidos os diâmetros internos máximos destas artérias e a EMI das artérias carótidas comuns. A EMI foi definida como a distância entre as duas linhas hiperecoides que representam as interfaces lúmen/íntima e média/adventícia da parede arterial. As mensurações foram realizadas na parede posterior, mais distante do transdutor, utilizando, manualmente, o calibrador do equipamento. Três medidas da EMI das artérias carótidas comuns direita e esquerda foram obtidas no trecho de 15 mm abaixo do bulbo, onde o padrão de linhas duplas da camada mediointimal fosse claramente observado. Foram considerados os valores médios da EMI de cada artéria (Figura 2).   50 Figura 2 - Corte longitudinal da artéria carótida comum direita com as três medidas da EMI no trecho de 15 mm abaixo do bulbo, obtidas pelo método manual O estudo, a cores, do fluxo sanguíneo das artérias carótidas comuns, internas e externas foi realizado com os mesmos critérios de posicionamento do adolescente descritos para o modo B. O transdutor foi deslizado suavemente sobre a pele para evitar compressão dos vasos. Foi utilizada uma programação técnica protocolada no equipamento para exame de estruturas superficiais, específica para carótidas, incluindo a padronização da escala de velocidade, filtragem, ganho da cor, filtro de parede e persistência. O estudo com o Doppler pulsado foi realizado nos segmentos mais distais, acessíveis à sonda exploradora, das artérias carótidas comuns, internas e externas, para obter informações quantitativas através da análise espectral destes vasos, com ângulo de insonação menor ou igual a 60°. Os ajustes do equipamento foram os mesmos empregados para a análise qualitativa, acrescentando a padronização do volume da amostra (Figura 3).   51 Figura 3 - Corte longitudinal da artéria carótida comum direita com análise pelo Doppler colorido e espectral Foram analisados os seguintes parâmetros fluxométricos: § velocidade de pico sistólico (VPS); § velocidade diastólica mínima (VDM); § velocidade média do fluxo sanguíneo (VM); § índice de resistência vascular (IR); § índice de pulsatilidade (IP); § relação sístole/diástole (S/D). 4.2.2 Avaliação clínica e laboratorial A coleta de sangue para realização de exames laboratoriais foi feita em dia previamente agendado, após jejum de 12 horas, no Laboratório Central do HC- UFMG. Após a coleta, o material foi centrifugado e separado em um tubo para avaliação bioquímica, que foi realizada imediatamente. As dosagens de glicose, colesterol total e frações e triglicérides foram realizadas na seção de Bioquímica do Laboratório Central do Hospital das Clínicas (HC-UFMG), através do Método Colorimétrico (VITRUS®5,1 FS Chemistry System). Os resultados de colesterol e frações e triglicérides foram avaliados de acordo com   52 os critérios recomendados pela I Diretriz de Prevenção da Aterosclerose na Infância e na Adolescência da Sociedade Brasileira de Cardiologia4. Após a coleta de sangue, os participantes foram submetidos à anamnese e a seguir à avaliação clínica com atenção especial para os seguintes dados: peso, estatura, níveis pressóricos e avaliação puberal. As avaliações clínicas foram realizadas sempre pela mesma equipe que constava de: endocrinologista pediátrico, acadêmica de medicina e acadêmica de nutrição. Todos os dados coletados foram anotados em respectivos protocolos para posterior análise. As avaliações foram feitas no Ambulatório São Vicente (anexo Hospital das Clínicas – UFMG). A avaliação antropométrica constou da determinação da estatura (cm) e peso corporal (kg), conforme técnicas preconizadas5. A análise das medidas permitiu a obtenção do Índice de Massa Corpórea (IMC), definido como o peso (Kg) dividido pela estatura (m) ao quadrado. O IMC foi avaliado de acordo com escore Z: baixo para idade < -2, adequado ≥ -2 e < +1, sobrepeso ≥ +1 e < +2, e obesidade ≥ +22. A avaliação do estágio puberal foi realizada através dos critérios de Tanner6,7. A aferição dos níveis tensionais foi realizada com os indivíduos em decúbito dorsal, com esfigmomanometro marca Tycos e braçadeiras apropriadas para cada participante. Os níveis aferidos foram avaliados de acordo com The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents8. 4.3 Análise estatística As informações coletadas foram digitadas em um banco de dados desenvolvido no Excel. As análises foram feitas nos softwares R versão 2.7.1 e Epi Info versão 6.04. Foi considerado nível de significância de 5%. As variáveis categóricas e quantitativas foram descritas utilizando frequências, porcentagens, medidas de tendência central (média e mediana) e de dispersão (desvio-padrão). As comparações entre as variáveis respostas e as covariáveis binárias foram realizadas por meio do teste t-student, uma vez que as suposições usuais do modelo (normalidade e homocedasticadade) foram atendidas. Já as comparações de   53 variáveis com mais de duas categorias foram realizadas por meio do teste F (ANOVA), uma vez que a suposição de normalidade também foi satisfeita. Entre as variáveis respostas e as covariáveis quantitativas foram calculados os coeficientes de correlação de Pearson (r), já que as características apresentaram distribuição normal. Para a análise multivariada foram desenvolvidos modelos de regressão linear para explicar cada variável resposta. Na primeira etapa do ajuste do modelo de regressão foram incluídas todas as covariáveis com valor-p ≤ 0,25 na análise univariada. Em seguida as variáveis foram retiradas em um processo passo-a-passo até que o modelo final incluísse somente aquelas com significância estatística (valor- p ≤ 0,05) e também a importância clínica. A adequação do ajuste foi feita a partir da análise dos resíduos. A variabilidade interobservador foi avaliada em cinco indivíduos, selecionados aleatoriamente, utilizando o coeficiente de correlação intraclasse (ICC). 4.4 Aspectos éticos O presente trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG (COEP-UFMG) sob o parecer no ETIC 302/08 e obteve consentimento das instituições envolvidas (Anexo A, B, C). Os adolescentes participantes, bem como pais ou responsáveis, após informação, deram seu consentimento por escrito para a realização da avaliação.   54 REFERÊNCIAS 1. Jourdan C, Wühl E, Litwin M, Fahr K, Trelewicz J, Jobs K et al. Normative values for intima-media thickness and distensibility of large arteries in healthy adolescents. J Hypertens 2005; 23(9):1707-15. 2. World Health Organization. Who reference 2007 growth reference 5-19 years: BMI for age. Acesso em: 12 ago. 2011. Disponível em: http://www.who.int/growthref/  who2007bmiforage/en/index.htlm. 3. Stein JH, Korcarz CE, Hurst RT, Lonn E, Kendall CB, Mohler ER et al. 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Entretanto, muitos estudos consideram que a estratificação de risco baseada apenas nestes fatores é limitada5,6, justificando assim a busca por outros métodos de rastreamento para DCV. Os estudos de imagem têm se firmado como importantes ferramentas para estratificação de risco cardiovascular. Em adultos, o ultrassom (US) de carótidas com Doppler é amplamente utilizado na avaliação da aterosclerose, pela capacidade de detectar a sua presença e de quantificar o grau de injúria arterial7. Uma aplicação específica deste método de exame é a mensuração da espessura mediointimal (EMI) da artéria carótida comum (ACC) que tem se firmado como indicador precoce de aterosclerose generalizada em adultos, apresentando forte correlação com fatores de risco cardiovascular, possibilitando a classificação dos indivíduos para categorias de menor ou maior risco8,9,10,11,12. Em consenso estabelecido pela Sociedade Americana de Ecocardiografia8, os aspectos metodológicos de mensuração da espessura mediointimal da artéria carótida (EMIc) são considerados de fundamental importância, uma vez que pequenas diferenças de protocolos podem alterar a classificação de risco dos pacientes. Segundo o mesmo consenso, os valores de EMIc iguais ou superiores ao   56 percentil 75 de uma população de referência indicam risco cardiovascular aumentado8. Evidências estruturais de aterosclerose incipiente foram encontradas em idade bem precoce nas autópsias, sugerindo que as bases fisiopatológicas desta doença começam na infância e que em muitas situações, a DCV pode ser prevenida. Na população pediátrica, contudo, os efeitos aterogênicos dos diferentes fatores de risco não são necessariamente equivalentes aos dos adultos e a busca por métodos que possibilitem a avaliação não invasiva acurada da aterosclerose subclínica, nesta faixa etária, tem se mostrado essencial para a identificação e o manejo clínico dos indivíduos de risco13,14,15,16,17. Com as atenções voltadas recentemente para a população pediátrica, a medida da EMIc através da ultrassonografia foi avaliada em numerosos estudos demonstrando ser um preditor independente de aterosclerose e de futuros eventos cardiovasculares. Pesquisas realizadas em crianças e adolescentes revelaram que fatores de risco como história familiar, obesidade, hipertensão, diabetes e hipercolesterolemia estão associados ao aumento da EMIc18,19,20,21. Por outro lado, em 2004, TomokoIshizue e colaboradores avaliaram a EMI assim como o diâmetro intraluminal das artérias carótidas comuns na população entre cinco e 14 anos de idade e afirmam que o espessamento progressivo da camada mediointimal poderia não estar associado com a progressão patológica da aterosclerose e sim refletir, pelo menos em parte, o crescimento fisiológico normal22. Existem ainda estudos que questionam se a medida da EMI da ACC não deveria ser introduzida como ferramenta rotineira para a detecção e monitorização de lesões de órgãos alvo na população pediátrica com fatores de risco cardiovascular. Como a exposição prolongada a insultos hemodinâmicos e metabólicos pode levar ao remodelamento patológico irreversível da parede arterial, muitos autores sugerem que intervenções terapêuticas deveriam ser introduzidas tão cedo quanto possível23,24,25. Entretanto, tal como acontece com outras medidas de variáveis biológicas, o problema básico consiste na falta de definição clara de valor de corte entre o fisiológico e o patológico. Existem poucos relatos na literatura enfocando a distribuição e os determinantes da EMI da ACC em crianças e adolescentes saudáveis e muitos aspectos que influenciam este espessamento permanecem ainda desconhecidos26,27,28,29.   57 Em adultos, as informações obtidas com o modo colorido e análise espectral do US de artérias carótidas são importantes na detecção e na classificação da doença oclusiva carotídea. Contudo, os valores de referência foram estabelecidos em indivíduos com placas ateroscleróticas7. O dano hemodinâmico à parede arterial é considerado o primeiro e mais importante evento que desencadeia o remodelamento patológico da parede arterial14, com consequente aumento da espessura mediointimal. Entretanto, nas principais bases de dados, não são encontrados estudos que mencionem parâmetros de normalidade para os modos colorido e espectral do US de carótidas em crianças e adolescentes. Os resultados poderiam contribuir para a compreensão da etiologia do aumento da EMI nos indivíduos de risco e aprimoramento das abordagens terapêuticas. O presente artigo tem como objetivo estudar as características de normalidade do ultrassom de carótidas com Doppler em adolescentes saudáveis brasileiros, sem fator de risco cardiovascular. Os resultados obtidos poderão subsidiar estudos que ajudem a estabelecer o papel dessa ferramenta como triagem para identificação de fatores de risco para eventos cardiovasculares. POPULAÇÃO E MÉTODOS Foi realizado um estudo transversal do tipo descritivo. Os cálculos do tamanho da amostra foram realizados a partir da avaliação preliminar de 30 participantes para análise do coeficiente de correlação entre a idade e a EMI. O valor encontrado foi de 0,73 à direita e de 0,62 à esquerda, compatível com um tamanho de amostra de 63 participantes. O cálculo amostral também considerou a variação dos valores da CMI para faixas de idade e/ou altura, com base em valores pré-estabelecidos no artigo Normative values for intima-media thickness and distensibility of large arteries in healthy adolescents26. Tomando-se como referência o valor 0,389 (média entre as duas medianas), desvio-padrão de 0,039 e margem de erro de 0,015 para mais e para menos, a amostra deveria ser composta por no mínimo 58 pacientes. Assim, estimando-se perda de aproximadamente 20%, a amostra inicial foi composta de 80 pacientes. Foram selecionados adolescentes na faixa etária entre 10 e 20 anos, de ambos os sexos, recrutados de forma aleatória entre os alunos do Instituto de   58 Educação de Minas Gerais, escola pública localizada em área central de Belo Horizonte (MG). A coleta de dados foi realizada no período de 11/2010 a 09/2011. O critério de inclusão inicialmente utilizado consistiu em ter boa saúde. Os critérios de exclusão foram presença ou passado de patologias crônicas, uso contínuo de medicação e apresentar ou ter apresentado doença febril ou com necessidade de uso de medicamentos nas últimas 48 horas anteriores à avaliação. Após as avaliações clínicas e laboratoriais especificadas abaixo, foram também excluídos os adolescentes que apresentavam sobrepeso ou obesidade de acordo com os critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS)30, assim como aqueles com anormalidades laboratoriais consideradas como fatores de risco cardiovascular. Após a exclusão de 19 adolescentes por sobrepeso e/ou alterações laboratoriais significativas, a amostra final foi composta por 61 participantes. Os adolescentes foram submetidos à anamnese e avaliação clínica com atenção especial para os seguintes dados: peso, estatura, níveis pressóricos e avaliação puberal. A avaliação antropométrica constou da determinação da estatura (cm) e peso corporal (kg), conforme técnicas preconizadas31. A análise das medidas permitiu a obtenção do Índice de Massa Corpórea (IMC), definido como o peso (Kg) dividido pela estatura (m) ao quadrado. O IMC foi avaliado de acordo com escore Z: baixo para idade < -2, adequado ≥ -2 e < +1, sobrepeso ≥+1 e < +2, e obesidade ≥ +230. A avaliação do estágio puberal foi realizada através dos critérios de Tanner32,33. A aferição dos níveis tensionais foi realizada com os indivíduos em decúbito dorsal, com esfigmomanômetro marca Tycos e braçadeiras apropriadas para cada participante. Os níveis aferidos foram avaliados de acordo com The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents34. Os participantes foram submetidos à coleta de sangue para realização de exames laboratoriais, após jejum de 12 horas, no Laboratório Central do HC-UFMG. As dosagens de glicose, colesterol total e frações e triglicérides foram realizadas através do Método Colorimétrico (VITRUS®5,1 FS Chemistry System). Os resultados de colesterol e frações e triglicérides foram avaliados de acordo com os critérios recomendados pela I Diretriz de Prevenção da Aterosclerose na Infância e na Adolescência da Sociedade Brasileira de Cardiologia35.   59 Foram realizadas ultrassonografias de carótidas com Doppler para avaliação das medidas de espessura da camada mediointimal e das características dopplerfluxométricas pela médica pesquisadora, especialista em Radiologia e Diagnóstico por Imagem, na Unidade Funcional Apoio Diagnóstico e Terapêutica por Imagem do HC – UFMG. Os exames de ultrassonografia foram realizados em equipamento Philips, modelo HD11XE, equipado com transdutor linear de alta resolução, multifrequencial, ajustado para 12 MHz. A documentação fotográfica do modo B, colorida e da dopplervelocimetria foi realizada no programa de aquisição de imagens “Image Explorer 3,1 for Windows”. Os exames seguiram as recomendações do Consensus statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-media Thickness Task Force8. Todos os pacientes permaneceram em repouso durante os 10 minutos anteriores ao exame. Em seguida, foram avaliados em posição supina, com o pescoço levemente estendido e inclinado a 45 graus. Cortes longitudinais e transversais das artérias carótidas comuns, dos bulbos e das carótidas internas e externas foram obtidos para avaliações ultrassonográficas combinadas, utilizando modo B e Doppler colorido e espectral. A análise foi realizada com especial atenção para a identificação da camada mediointimal e distinção de placas focais ateroscleróticas. Foram medidos os diâmetros internos máximos destas artérias e a EMI das artérias carótidas comuns. As mensurações foram realizadas manualmente, na parede posterior, mais distante do transdutor, utilizando o calibrador do equipamento. Três medidas da EMI da artéria carótida comum, direita e esquerda, foram obtidas no trecho de 15 mm abaixo do bulbo, livre de placas focais. Foram considerados os valores médios de cada artéria (Figura 1).   60 Figura 1 - Corte longitudinal da artéria carótida comum direita com as três medidas da EMI no trecho de 15 mm abaixo do bulbo, obtidas pelo método manual O estudo, a cores, do fluxo sanguíneo das artérias carótidas comuns, internas e externas, foi realizado com os mesmos critérios de posicionamento do adolescente descritos para o modo B. Foi utilizada uma programação técnica protocolada no equipamento para exame de estruturas superficiais, específica para carótidas, incluindo a padronização da escala de velocidade, filtragem, ganho da cor, filtro de parede e persistência. O estudo com o Doppler pulsado foi realizado nos segmentos mais distais, acessíveis à sonda exploradora, das artérias carótidas comuns, internas e externas, para obter informações quantitativas através da análise espectral destes vasos, com ângulo de insonação menor ou igual a 60°. Os ajustes do equipamento foram os mesmos empregados para a análise qualitativa, acrescentando a padronização do volume da amostra (Figura 2).   61 Figura 2 - Corte longitudinal da artéria carótida comum direita com análise pelo Doppler colorido e espectral Foram analisados os seguintes parâmetros fluxométricos: velocidade de pico sistólico (VPS); velocidade diastólica mínima (VDM); velocidade média do fluxo sanguíneo (VM); índice de resistência vascular (IR); índice de pulsatilidade (IP); e relação sístole/diástole (S/D). ANÁLISE ESTATÍSTICA Para as análises foram utilizados os softwares R versão 2.7.1 e Epi Info versão 6.04. Foi considerado nível de significância de 5%. As variáveis categóricas e quantitativas foram descritas utilizando frequências, porcentagens, medidas de tendência central (média e mediana) e de dispersão (desvio-padrão). As comparações entre as variáveis respostas e as covariáveis binárias foram realizadas por meio do teste t-student. Já as comparações de variáveis com mais de duas categorias foram realizadas por meio do teste F(ANOVA). Entre as variáveis respostas e as covariáveis quantitativas foram calculados os coeficientes de correlação de Pearson (r). Para a análise multivariada foram desenvolvidos modelos de regressão linear. Na primeira etapa do ajuste do modelo de regressão foram incluídas todas as covariáveis com valor-p ≤ 0,25 na análise univariada. Em seguida as variáveis foram retiradas em um processo passo-a-passo até que o modelo final incluísse somente   62 aquelas com significância estatística (valor-p ≤ 0,05) e de importância clínica. A adequação do ajuste foi feita a partir da análise dos resíduos. A variabilidade interobservador foi avaliada em cinco indivíduos, selecionados aleatoriamente, utilizando o coeficiente de correlação intraclasse (ICC). ASPECTOS ÉTICOS O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG (COEP-UFMG) sob o parecer no ETIC 302/08 e obteve consentimento das instituições envolvidas. Todos os participantes foram admitidos no estudo após serem informados sobre a pesquisa e assinarem o termo de consentimento livre e esclarecido. RESULTADOS Foram analisados os dados de 61 estudantes saudáveis. A média de idade dos indivíduos foi 14 ± 2,6 anos. Observa-se que 38 (62,3%) adolescentes eram do sexo feminino e 23 (37,7%) do sexo masculino. As características clínicas da população estão apresentadas na Tabela 1. Tabela 1 - Características clínicas dos adolescentes Características n Média DP Mínimo 1ºQ Mediana 3ºQ Máximo Idade (anos) 61 14,3 2,6 10,1 12,2 14,1 16,5 19,3 Escore Z altura/idade 61 -0,01 1,0 -2,30 -0,85 0,03 0,45 2,20 Escore Z peso/idade 61 -0,32 0,9 -2,52 -0,73 -0,29 0,36 1,33 Escore Z IMC 61 -0,40 0,9 -2,58 -0,95 -0,35 0,27 1,08 n: número de observações; DP: Desvio padrão; 1ºQ: 1º Quartil; 3ºQ: 3º Quartil A Tabela 2 mostra que a proporção do grau de maturidade sexual não foi diferente entre os gêneros (valor-p=0,108). Observa-se um predomínio de adolescentes púberes. Este resultado é visualizado no Gráfico 1.   63 Tabela 2 - Distribuição dos adolescentes de acordo com estágio puberal e gênero Estágio de Tanner Feminino Masculino Valor-p n % n % 1 0 0,0 4 17,4 0,108* 2 6 15,8 2 8,7 3 8 21,1 3 13,0 4 11 28,9 5 21,7 5 13 34,2 9 39,2 * Teste exato de Fisher Gráfico 1 - Distribuição do estadiamento de Tanner na população de adolescentes Nenhum adolescente era fumante e oito (13,1%) consumiam bebidas alcoólicas. A glicemia e o perfil lipídico dos adolescentes estavam dentro dos valores normais para a faixa etária. As pressões sanguíneas sistólica e diastólica eram adequadas para idade e sexo (Tabela 3).   64 Tabela 3 - Características laboratoriais e de pressão arterial na população de adolescentes Características n Média DP Mínimo 1ºQ Mediana 3ºQ Máximo Exames bioquímicos Glicose 61 83,8 5,7 70,0 79,0 84,0 88,0 98,0 Triglicérides 61 72,0 26,8 32,0 49,0 68,0 95,0 128,0 Colesterol Total 61 148,5 19,1 91,0 133,5 150,0 166,0 169,0 HDL 61 49,6 8,4 31,0 45,0 49,0 55,0 72,0 LDL 61 84,7 17,8 45,0 69,5 85,0 100,5 113,0 VLDL 59 14,0 5,4 6,0 10,0 13,0 19,0 32,0 Pressão arterial sistólica 61 110,1 8,5 93,0 100,0 110,0 120,0 130,0 Pressão arterial diastólica 61 72,2 7,2 60,0 70,0 70,0 80,0 80,0 n: número de observações; DP: Desvio padrão; 1ºQ: 1º Quartil; 3ºQ: 3º Quartil Na avaliação pelo modo B, a média da EMIc foi igual para ambos os lados, com desvio padrão ligeiramente maior à direita (Tabela 4). Tabela 4 - Espessura mediointimal (EMI) da artéria carótida dos lados direito e esquerdo Características n Média DP Mínimo 1ºQ Mediana 3ºQ Máximo EMI média direita (mm) 61 0,51 0,05 0,41 0,48 0,51 0,54 0,63 EMI média esquerda (mm) 61 0,51 0,04 0,44 0,48 0,51 0,55 0,61 n: número de observações; DP: Desvio padrão; 1ºQ: 1º Quartil; 3ºQ: 3º Quartil Os box-plots referentes à espessura mediointimal das artérias carótidas são apresentados nos Gráficos 2 e 3. M em id 0,65 0,60 0,55 0,50 0,45 0,40 Gráfico 2 - Média da espessura mediointimal da ACC direita (Memid - mm)     65   M em ie 0,625 0,600 0,575 0,550 0,525 0,500 0,475 0,450 Gráfico 3 - Média da espessura mediointimal da ACC esquerda (Memie - mm)   O calibre das artérias carótidas comuns, internas e externas é apresentado na Tabela 5. Tabela 5 - Calibre das artérias carótidas Características n Média DP Mínimo 1ºQ Mediana 3ºQ Máximo Artéria carótida comum Direita 54 0,5 0,1 0,4 0,5 0,5 0,6 0,6 Esquerda 54 0,5 0,1 0,5 0,5 0,5 0,6 0,6 Artéria carótida interna Direita 54 0,5 0,1 0,4 0,5 0,5 0,5 0,6 Esquerda 54 0,5 0,1 0,4 0,5 0,5 0,5 0,6 Artéria carótida externa Direita 54 0,4 0,1 0,3 0,4 0,4 0,5 0,5 Esquerda 53 0,4 0,1 0,3 0,4 0,4 0,4 0,5 n: número de observações; DP: Desvio padrão; 1ºQ: 1º Quartil; 3ºQ: 3º Quartil No estudo com Doppler colorido, todos os participantes avaliados apresentaram ausência de placas aterosclerótica e fluxo de padrão laminar. Na análise pelo Doppler espectral as artérias carótidas comuns apresentaram traçado com curso ascendente rápido. Os parâmetros fluxométricos são descritos na Tabela 6.   66 Tabela 6 - Doppler espectral das artérias carótidas comuns Características n Média DP Mínimo 1ºQ Mediana 3ºQ Máximo Velocidade de pico sistólico Direita 53 134,0 25,9 89,2 115,5 134,0 149,0 209,0 Esquerda 52 125,1 25,4 63,4 110,5 126,5 143,0 173,0 Velocidade diastólica mínima Direita 53 35,0 6,1 23,5 31,5 34,6 38,2 53,3 Esquerda 52 34,7 7,7 15,9 29,9 34,6 40,2 53,5 Velocidade média Direita 53 55,4 8,9 41,6 49,3 54,5 58,8 83,7 Esquerda 52 54,4 10,8 26,0 46,9 54,2 60,6 81,7 Relação sístole/diástole Direita 53 3,9 0,8 2,4 3,3 3,9 4,5 6,4 Esquerda 52 3,7 0,8 2,2 3,1 3,6 4,2 5,9 Índice de resistência vascular Direita 53 0,7 0,1 0,5 0,7 0,7 0,8 0,8 Esquerda 52 0,7 0,1 0,6 0,7 0,7 0,8 0,8 Índice de pulsatilidade Direita 53 1,8 0,4 1,1 1,5 1,8 2,1 3,0 Esquerda 52 1,7 0,3 1,0 1,5 1,7 1,9 2,4 n: número de observações; DP: Desvio padrão; 1ºQ: 1º Quartil; 3ºQ: 3º Quartil As artérias carótidas internas apresentaram padrão de fluxo de baixa resistência com elevação rápida e persistência do fluxo durante toda a diástole. A Tabela 7 apresenta a descrição das características da artéria carótida interna ao Doppler espectral. Tabela 7 - Doppler espectral das artérias carótidas internas Características n Média DP Mínimo 1ºQ Mediana 3ºQ Máximo Velocidade de pico sistólico Direita 53 105,6 24,6 55,2 88,7 102,0 120,0 173,0 Esquerda 54 98,7 20,6 63,4 79,3 98,0 117,0 140,0 Velocidade diastólica mínima Direita 53 38,5 9,9 17,0 34,3 38,7 43,2 67,7 Esquerda 54 39,0 10,0 10,1 32,0 38,9 44,7 70,6 Velocidade média Direita 53 55,6 12,7 25,4 47,1 53,8 62,9 93,3 Esquerda 54 54,5 11,4 32,0 46,5 54,5 60,8 82,1 Relação sístole/diástole Direita 53 2,9 0,9 1,8 2,2 2,7 3,3 7,1 Esquerda 54 2,7 1,2 1,4 2,2 2,5 2,9 9,5 Índice de resistência vascular Direita 53 0,6 0,1 0,4 0,6 0,6 0,7 0,9 Esquerda 54 0,6 0,1 0,3 0,5 0,6 0,7 0,9 Índice de pulsatilidade Direita 53 17,6 118,8 0,7 0,9 1,2 1,5 866,0 Esquerda 54 1,1 0,4 0,5 0,9 1,1 1,3 2,7 n: número de observações; DP: Desvio padrão; 1ºQ: 1º Quartil; 3ºQ: 3º Quartil   67 As artérias carótidas externas apresentaram traçado com curso ascendente agudo e velocidade no final da diástole igual ou praticamente igual a zero. A Tabela 8 apresenta a descrição das características dopplerfluxométricas da artéria carótida externa. Tabela 8 - Doppler espectral das artérias carótidas externas Características n Média DP Mínimo 1ºQ Mediana 3ºQ Máximo Velocidade de pico sistólico Direita 53 96,6 28,8 34,0 78,0 92,2 113,5 188,0 Esquerda 50 87,5 21,1 39,7 76,2 88,1 101,0 134,0 Velocidade diastólica mínima Direita 53 18,2 7,9 7,2 13,0 17,3 20,9 48,4 Esquerda 50 16,5 6,3 7,7 12,9 15,8 18,7 44,7 Velocidade média Direita 53 35,9 11,6 16,1 28,5 34,6 41,6 70,9 Esquerda 50 32,4 9,0 17,0 27,5 31,0 37,0 60,9 Relação sístole/diástole Direita 53 5,7 2,1 1,7 4,5 5,5 6,8 14,6 Esquerda 50 5,7 1,8 2,1 4,6 5,6 6,3 11,2 Índice de resistência vascular Direita 53 0,8 0,1 0,4 0,8 0,8 0,9 0,9 Esquerda 50 0,8 0,1 0,5 0,8 0,8 0,8 0,9 Índice de pulsatilidade Direita 53 2,2 0,5 0,6 1,9 2,3 2,6 3,4 Esquerda 50 2,2 0,5 0,8 2,0 2,2 2,7 3,3 n: número de observações; DP: Desvio padrão; 1ºQ: 1º Quartil; 3ºQ: 3º Quartil A EMIc foi significativamente maior entre os indivíduos do sexo masculino, bilateralmente (valor p ˂0,05). Na tabela 9 constam os valores para a EMI das artérias carótidas comuns estratificados por gênero. Tabela 9 – Espessura mediointimal da artéria carótida de acordo com o gênero Características Espessura mediointimal da artéria carótida Valor-p* Média* DP P.2,5 Mediana P.97,5 Direita Feminino 0,49 0,04 0,41 0,49 0,62 0,002 Masculino 0,53 0,05 0,41 0,53 0,63 Esquerda Feminino 0,50 0,03 0,44 0,50 0,53 0,004 Masculino 0,53 0,04 0,46 0,53 0,61 * Teste t-Student; DP: Desvio padrão; P.: Percentil O aumento do estágio puberal foi associado ao aumento da média da EMI de ambas as artérias carótidas comuns, para os sexos feminino e masculino (lado direito: r = 0,561 para o sexo feminino; r = 0,719 para o sexo masculino; e valor p   68 <0,001) (lado esquerdo: r = 0,541 para o sexo feminino; r = 0,695 para o sexo masculino; e valor p <0,001). Foi observada associação estatisticamente significativa entre EMIc e idade, de ambos os lados (lado direito: r = 0,619 e valor p < 0,001) (lado esquerdo: r = 0,445 e valor p < 0,001). Os gráficos de dispersão (Gráficos 4 e 5) mostram o aumento da EMIC com o aumento da faixa etária. Idade M em id 19181716151413121110 0,65 0,60 0,55 0,50 0,45 0,40 Gráfico 4 - Distribuição da média da espessura mediointimal direita (Memid) de acordo com a idade em adolescentes Idade M em ie 19181716151413121110 0,625 0,600 0,575 0,550 0,525 0,500 0,475 0,450 Gráfico 5 - Distribuição da média da espessura mediointimal esquerda (Memie) de acordo com a idade em adolescentes   69 As Tabelas 10 e 11 apresentam a comparação da EMIc direita e esquerda com escore Z altura/idade, peso/idade e IMC. Tabela 10 - Comparação da média da EMIc direita com escore Z altura/idade, peso/idade e IMC Características Média da espessura medio intimal da artéria carótida direita r Valor-p Escore Z altura/idade 0,035 0,788* Escore Z peso/idade 0,035 0,790** Escore Z IMC 0,082 0,529* Tabela 11 - Comparação da média da EMIc esquerda com escore Z altura/idade, peso/idade e IMC * Correlação de Pearson; ** Correlação de Spearman O aumento do calibre de ambas as artérias carótidas comuns foi associado com o aumento da EMI (lado direito: r = 0,400 e valor p < 0,003) (lado esquerdo: r = 0,305 e valor p < 0,025). As características gênero, idade, puberdade, IMC e calibre da ACC foram indicadas a participarem da análise multivariada, bilateralmente (valor-p < 0,25). À esquerda, o escore Z peso/idade e IMC também foram indicados a participarem do modelo multivariado inicial (valor-p < 0,25). Na análise multivariada foi demonstrado que os adolescentes do sexo masculino apresentaram maiores valores de EMIc que aqueles do sexo feminino e o aumento da idade, do estágio puberal e do calibre da ACC acarretaram acréscimos na média da EMIc, bilateralmente. À esquerda, os acréscimos nos escores Z peso/idade e escore Z IMC também acarretaram aumento na média da EMIc. Características Média da espessura medio intimal da artéria carótida esquerda r Valor-p Escore Z altura/idade 0,110 0,398* Escore Z peso/idade 0,223 0,083** Escore Z IMC 0,187 0,150*   70 Foi realizada avaliação da variabilidade interobservador entre a pesquisadora e ultrasonografista experiente, que desconhecia os indivíduos da pesquisa. Os coeficientes de correlação interobservador (ICC) são apresentados na Tabela 12. Tabela 12 - Coeficientes de correlação Intraclasse (ICC) Característica ICC EMI média direita 0,98 EMI média esquerda 0,95 DISCUSSÃO De acordo com pesquisas realizadas nas principais bases de dados, este é o primeiro relato que apresenta parâmetros de normalidade para o US de carótidas na população brasileira desta faixa etária e a maior amostra da literatura em língua inglesa em que todos os adolescentes foram considerados saudáveis e sem fator de risco cardiovascular após serem submetidos a avaliações clínicas e laboratoriais para inclusão no estudo. Inúmeros estudos são concordantes ao afirmar que a medida da EMI das ACC ao US com Doppler contribui para a identificação precoce de adolescentes que apresentem maior risco cardiovascular. O desafio reside na falta de uma definição clara de parâmetros de normalidade18,19,20,21. No presente estudo, as características das artérias carótidas de adolescentes saudáveis ao ultrassom com Doppler foram descritas e a EMI das artérias carótidas comuns foi avaliada em relação aos dados antropométricos e estágio puberal. Grandes estudos longitudinais observacionais como o Muscatine Study e o Bogalusa Heart Study15,36 demonstraram que a presença de hipercolesterolemia e diabetes durante a infância e adolescência é estritamente relacionada a maiores valores de EMI da ACC e a eventos cardiovasculares na vida adulta. Nas principais bases de dados, no maior estudo que cita valores normais de EMI das artérias carótidas em adolescentes, publicado por Jourdan e colaboradores26, foram avaliados 247 indivíduos, porém apenas 20% realizaram coleta de sangue, o que significa que o perfil lipídico e a glicemia de 198 indivíduos não eram conhecidos. Birgit Bohm e colaboradores37 avaliaram 267 indivíduos saudáveis de 10 a 17 anos para obtenção de percentis e intervalos de confiança para EMI das ACC   71 específicos para idade e sexo, mas nenhum dos adolescentes realizou exames laboratoriais. Considerando que as mudanças comportamentais observadas nos últimos anos resultaram no aumento da incidência de dislipidemias e diabetes na população adolescente31, é de fundamental importância que estudos que analisem características de normalidade para identificação de fatores de risco para eventos cardiovasculares sejam realizados em indivíduos com glicemia e perfil lipídico normais. Quanto à técnica ultrassonográfica, os exames foram realizados em equipamento que preenche as condições exigidas pela Declaração de Consenso da Sociedade Americana de Ecografia8. O ultrassom de carótidas com Doppler foi bem tolerado e de fácil execução. Esta vantagem se deve principalmente à excelente resolução das imagens na faixa etária pediátrica, que está relacionada ao tamanho e a menor quantidade de tecido adiposo corporal38. Essas características aliadas à padronização da técnica de exame justificam a alta reprodutibilidade para a obtenção da média da EMI das artérias carótidas comuns, demonstrada através da análise da variabilidade interobservador. Em adultos, os valores de referência para a EMI das ACC variam de forma considerável em populações de diferentes raças8. Valores de referência para populações como a brasileira, caracterizada pela miscigenação, não estão disponíveis. Na avaliação pelo modo B, os valores de EMI da ACC foram similares aos encontrados por Groot e colaboradores10, que publicaram valores de referência para um grupo controle de faixa etária semelhante (n= 44, média de idade 14,9 ± 2,8 anos, EMI da ACC = 0,53 ± 0,03 mm). Birgit Böhma e colaboradores37 também encontraram valores semelhantes aos do estudo atual, com mediana variando entre 0,51 e 0,55 mm e intervalo de confiança variando entre 0,47 e 0,59 mm, dependendo do gênero e do grupo etário. Por outro lado, os resultados do presente estudo revelaram-se maiores que os publicados por Jourdan e colaboradores26 e por Meyer e colaboradores39. Em adultos, as características raciais, bem como o emprego de diferentes equipamentos e técnicas de medição resultam em diferenças na média da EMI da ACC8. Tais achados ressaltam a importância das padronizações técnicas e sugerem que   72 parâmetros de normalidade deveriam ser estabelecidos para populações específicas. Os valores de EMIc foram semelhantes entre os lados direito e esquerdo. Luo e colaboradores40 estudaram as diferenças entre a EMI das artérias carótidas dos lados direito e esquerdo com o aumento da idade e analisaram a associação com fatores de risco cardiovascular. O estudo avaliou 447 indivíduos, sendo 46 no grupo de menor faixa etária, de 15 a 25 anos. Nesse grupo, também não houve diferença significativa entre a EMIc dos lados direito e esquerdo. Os indivíduos de 35 a 65 anos apresentaram valores maiores de EMIc do lado esquerdo em comparação com o direito e a diferença foi atribuída às alterações hemodinâmicas e bioquímicas associadas ao aumento da idade, que teriam efeitos distintos dependendo do lado considerado. De acordo com as principais bases de dados, este é o primeiro estudo que descreve as características do US de carótidas pelos modos colorido e espectral em uma população de adolescentes brasileiros saudáveis, sem fatores de risco para DCV. Os valores descritos podem ser utilizados em futuros trabalhos que busquem compreender a fisiopatologia do espessamento mediointimal das artérias carótidas observado nos grupos de risco. Litwin e colaboradores14 analisaram diferentes casuísticas de crianças com fatores de risco para doenças cardiovasculares e observaram que o dano hemodinâmico à parede arterial é considerado o primeiro e mais importante evento que desencadeia o aumento da EMI. Contudo, apenas Luo e colaboradores40 estudaram as características das artérias carótidas ao Doppler colorido e espectral com o objetivo de explicar as diferenças na EMI entre os lados direito e esquerdo, em uma amostra composta, sobretudo, de adultos e idosos. Segundo estes autores, as artérias carótidas direita e esquerda seriam submetidas a intensidades de fluxo diferentes por apresentarem origens anatômicas distintas. Os autores observaram que parâmetros hemodinâmicos, como a velocidade média e relação sístole/diástole influenciam a EMIc, principalmente à direita. Existe pouca informação na literatura atual a respeito da distribuição da EMIc por sexo. Concordantes com a nossa casuística, Birgit Böhma e colaboradores37 demonstraram associação estatisticamente significativa entre gênero e EMIc em uma amostra de crianças e adolescentes, com valores maiores em indivíduos do   73 sexo masculino. Entretanto, contrariamente aos nossos achados, Jourdan e colaboradores26 não observaram diferença significativa na EMIc entre os gêneros. Foi observado aumento da EMI de ambas as artérias carótidas comuns com o aumento da idade e foi sugerido que ele estaria associado com o crescimento normal e relacionado, sobretudo, ao aumento fisiológico da pressão sanguínea14,22. Alguns autores que pesquisaram o aumento da EMIc com a idade observaram que esse seria mais significativo durante a adolescência11,15,26,28,36. Com base nestes estudos, a idade mais útil para pesquisa de fatores de risco cardiovascular seria a partir dos nove anos, quando estes são preditivos de aterosclerose em adultos. Uma possível explicação para o aumento da EMIc na adolescência seria o desenvolvimento puberal. No presente estudo, além do aumento da EMIc com a idade também foi observado aumento da EMIc com a evolução do estágio puberal, avaliado clinicamente, pelos critérios de Tanner33,34, para ambos os sexos. Contrariamente a esses achados, Birgit Böhma e colaboradores37 observaram que durante o período de desenvolvimento puberal, o EMI permanece estagnado nos meninos e aumenta nas meninas. Tal alteração seria explicada pela maior produção de estrógeno nas meninas acarretando aumento na massa gordurosa, enquanto a EMIc dos meninos estaria relacionada sobretudo com a pressão arterial. Contudo, no estudo de Birgit Böhma e colaboradores o estágio puberal não foi avaliado clinicamente, pelos critérios de Tunner, impossibilitando comparações com o estudo atual. Estudos em população adulta mostraram um aumento do calibre da artéria carótida comum e da EMI com a idade41,42. No presente estudo, o calibre da ACC foi significativamente associado à espessura da camada mediointimal. Yan RT e colaboradores43 sugerem que o aumento da EMI seria uma consequência do aumento do diâmetro da artéria e deve ser interpretado em relação a esse diâmetro, ou seja, como área de secção parietal transversal. Tal fato ressalta a importância de parâmetros de normalidade também para o calibre da ACC. O aumento da EMIc em sincronia com o calibre da ACC e relacionado ao aumento da idade e evolução puberal é provavelmente ligado ao crescimento fisiológico dos adolescentes. O aumento do escore Z peso/idade e escore Z IMC foi associado ao aumento na média da EMIc, apenas à esquerda. Tal achado sugere que podem existir diferenças nos mecanismos que desencadeiam o espessamento mediointimal de   74 acordo com o lado considerado, entretanto, não há relatos na literatura que expliquem estas possíveis diferenças. Algumas limitações do estudo atual precisam ser relatadas. O tamanho amostral pode ser considerado limitado para o estabelecimento de curvas de referência e as mensurações da EMIc foram feitas pelo método manual. A Declaração de Consenso ASE recomenda o uso de programas semi-automático com precisão validada para avaliação de EMI. Muitos serviços de diagnóstico por imagem não possuem sistema automatizado para esta determinação e os ultrassonografistas regularmente utilizam técnicas de medida manual. Outro aspecto importante a ser ressaltado é que os estudos que comparamos métodos de medição foram realizados em adultos44 e a EMI das artérias carótidas é mais facilmente visualizada na população adolescente38, o que poderia aumentar a precisão do método manual nesta faixa etária. Potter e colaboradores45 Demonstraram, ainda que fatores como ganho e distância do transdutor podem alterar significativamente o diâmetro luminal e as medições da EMI destas artérias, mesmo usando software de análise de imagem. Concluindo, as características do US de carótidas com Doppler descritas no presente estudo poderão subsidiar futuros trabalhos que contribuam para a identificação de fatores de risco para eventos cardiovasculares na população pediátrica. Os resultados desta casuística sugerem que em adolescentes saudáveis, a EMIc é maior no sexo masculino e aumenta em proporção à idade, ao calibre da ACC e ao desenvolvimento puberal, refletindo provavelmente o crescimento fisiológico normal. Por fim, os resultados aqui encontrados precisam ser confirmados em outros estudos, com amostras maiores e análise mais detalhada baseada no gênero, grupos etários e estágio puberal.   75 REFERÊNCIAS 1. World Health Organization. Acesso em fevereiro de 2010. Disponível em: www.who.gov. 2. Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2003. PloS Med 2006; 3(11):e442. 3. McTigue K, Kuller L. Cardiovascular risk factors, mortality, and overweight. 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Atualmente estão sendo publicadas pesquisas médicas que demonstram que pacientes com esta doença, a hiperplasia supra-renal congênita, podem apresentar aumento de peso, pressão alta e alterações como aumento do colesterol e triglicérides, com consequentes complicações para o coração. A pesquisa que estamos realizando tem o objetivo de saber melhor sobre o aparecimento dessas alterações. É importante que sejam realizadas exames clínicos , laboratoriais e de ultrasom em pessoas sadias, para comparação com os pacientes portadores da hiperplasia supra-renal, com o objetivo de esclarecer se alterações encontradas são associadas com a doença. Se você concordar em participar, será realizada uma consulta médica e um exame de sangue no laboratório; será coletada, uma única vez, um total de 10,5 ml de sangue. Poderá ocorrer pequeno sangramento ou dor no local onde for coletado o sangue. Será realizado também um exame de ultra-sonografia na região do pescoço, para avaliação da medida de um vaso sanguíneo localizado nesta região, a artéria carótida, que não causa dor. A consulta médica e os exames serão previamente agendados com você. Os exames de laboratório e o ultrasom serão realizados no mesmo dia da sua consulta médica. Se for necessário realizar exames em dia diferente da sua consulta, será providenciada ajuda de custo para o seu transporte e do responsável por você. Os exames de laboratório e o ultrasom serão realizados no mesmo dia da sua consulta médica. Se for necessário realizar exames em dia diferente da sua consulta, será providenciada ajuda de custo para o seu transporte e do responsável por você. O diagnóstico precoce de alguma alteração nos exames clínicos, laboratoriais ou ultra-songráficos, permite a tomada de medidas de prevenção quanto a possíveis complicações para o coração. Se alguma alteração for detectada serão tomadas medidas necessárias para o seu tratamento e controle. Não haverá previsão de pagamento ou vantagens para os participantes da pesquisa. Caso você não queira participar, continuará a receber toda a atenção a que você já está acostumado(a). Você poderá, também, desistir de participar a qualquer momento e isso não lhe causará nenhum problema. B) Declaração de termo de consentimento pós-informação. Declaro que fui suficientemente informado(a) a respeito dos objetivos da pesquisa e da natureza, riscos e benefícios dos exames citados. Concordo em participar da pesquisa e consinto que seja feita a consulta médica, coleta de sangue para realização dos exames laboratoriais e ultra-sonografia da região do pescoço. Declaro ainda, concordar com a minha participação nesta pesquisa, não tendo recebido nenhum tipo de pressão para que isso ocorresse. Por outro lado, estou ciente de que poderei impedir o prosseguimento da mesma, a qualquer momento, sem prejuízo para o meu acompanhamento pela equipe médica. Recebi as informações sobre a pesquisa e, depois de ter tirado todas as dúvidas, dou permissão para o exame clínico, laboratorial e ultra-sonográfico. Assinaturas: Paciente:_____________________________________________________ Pai:_________________________________________________________ Mãe:________________________________________________________ Local e data: Belo Horizonte,_____de_______________________de 2008. Pesquisadoras responsáveis : Dra Ivani Novato Silva – Tel: (31) 34099773 Dra Tânia Maria Barreto Rodrigues Tel: (33) 32715144 – Disponível para ligações a cobrar Ambulatório São Vicente – (UFMG) – Tel: (31)34090566 Comitê de Ética em Pesquisa (COEP) Avenida Antônio Carlos, 6627 - Unidade Administrativa II – 2º andar – sala 2005 Campus Pampulha – Belo Horizonte – MG - CEP: 31270-901 - Telefax: (31) 34094592   84 Apêndice B TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO 2) Informações aos pacientes sadios entre 12 e 18 anos Você está sendo convidado(a) a participar de uma pesquisa que estamos realizando para aumentar o conhecimento sobre a hiperplasia supra-renal congênita. Atualmente estão sendo publicadas pesquisas médicas que demonstram que pacientes com esta doença, a hiperplasia supra-renal congênita, podem apresentar aumento de peso, pressão alta e alterações como aumento do colesterol e triglicérides, com consequentes complicações para o coração. A pesquisa que estamos realizando tem o objetivo de saber melhor sobre o aparecimento dessas alterações. É importante que sejam realizadas exames clínicos , laboratoriais e de ultrasom em pessoas sadias, para comparação com os pacientes portadores da hiperplasia supra-renal, com o objetivo de esclarecer se alterações encontradas são associadas com a doença. Se você concordar em participar, será realizada uma consulta médica e um exame de sangue no laboratório; será coletada, uma única vez, um total de 10,5 ml de sangue. Poderá ocorrer pequeno sangramento ou dor no local onde for coletado o sangue. Será realizado também um exame de ultra-sonografia na região do pescoço, para avaliação da medida de um vaso sanguíneo localizado nesta região, a artéria carótida, que não causa dor. A consulta médica e os exames serão previamente agendados com você. Os exames de laboratório e o ultrasom serão realizados no mesmo dia da sua consulta médica. Se for necessário realizar exames em dia diferente da sua consulta, será providenciada ajuda de custo para o seu transporte e do responsável por você. O diagnóstico precoce de alguma alteração nos exames clínicos, laboratoriais ou ultra-songráficos, permite a tomada de medidas de prevenção quanto a possíveis complicações cardiovasculares. Se alguma alteração for detectada serão tomadas medidas necessárias para o seu tratamento e controle. Os exames de laboratório e o ultrasom serão realizados no mesmo dia da sua consulta médica. Se for necessário realizar exames em dia diferente da sua consulta, será providenciada ajuda de custo para o seu transporte e do responsável por você. Não haverá previsão de pagamento ou vantagens para os participantes da pesquisa. Caso você não queira participar, continuará a receber toda a atenção a que você já está acostumado(a). Você poderá, também, desistir de participar a qualquer momento e isso não lhe causará nenhum problema. B) Declaração de termo de consentimento pós-informação. Declaro que fui suficientemente informado(a) a respeito dos objetivos da pesquisa e da natureza, riscos e benefícios dos exames citados. Concordo em participar da pesquisa e consinto que seja feita a consulta médica, coleta de sangue para realização dos exames laboratoriais e ultra-sonografia da região do pescoço. Declaro ainda, concordar com a minha participação nesta pesquisa, não tendo recebido nenhum tipo de pressão para que isso ocorresse. Por outro lado, estou ciente de que poderei impedir o prosseguimento da mesma, a qualquer momento, sem prejuízo para o meu acompanhamento pela equipe médica. Recebi as informações sobre a pesquisa e, depois de ter tirado todas as dúvidas, dou permissão para o exame clínico, laboratorial e ultra-sonográfico. Assinaturas: Paciente:_____________________________________________________ Local e data: Belo Horizonte,_____de_______________________de 2008. Pesquisadoras responsáveis : Dra Ivani Novato Silva – Tel: (31) 34099773 Dra Tânia Maria Barreto Rodrigues Tel: (33) 32715144 – Disponível para ligações a cobrar Ambulatório São Vicente – (UFMG) – Tel: (31)34090566 Comitê de Ética em Pesquisa (COEP) Avenida Antônio Carlos, 6627 Unidade Administrativa II – 2º andar – sala 2005 Campus Pampulha – Belo Horizonte – MG - CEP: 31270-901 - Telefax: (31) 34094592   85 Apêndice C TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO 3) Informações aos pacientes sadios acima de 18 anos Você está sendo convidado(a) a participar de uma pesquisa que estamos realizando para aumentar o conhecimento sobre a hiperplasia supra-renal congênita. Atualmente estão sendo publicadas pesquisas médicas que demonstram que pacientes com esta doença, a hiperplasia supra-renal congênita, podem apresentar aumento de peso, pressão alta e alterações como aumento do colesterol e triglicérides, com consequentes complicações para o coração. A pesquisa que estamos realizando tem o objetivo de saber melhor sobre o aparecimento dessas alterações. É importante que sejam realizadas exames clínicos , laboratoriais e de ultrasom em pessoas sadias, para comparação com os pacientes portadores da hiperplasia supra-renal, com o objetivo de esclarecer se alterações encontradas são associadas com a doença. Se você concordar em participar, será realizada uma consulta médica e um exame de sangue no laboratório; será coletada, uma única vez, um total de 10,5 ml de sangue. Poderá ocorrer pequeno sangramento ou dor no local onde for coletado o sangue. Será realizado também um exame de ultra-sonografia na região do pescoço, para avaliação da medida de um vaso sanguíneo localizado nesta região, a artéria carótida, que não causa dor. A consulta médica e os exames serão previamente agendados com você. Os exames de laboratório e o ultrasom serão realizados no mesmo dia da sua consulta médica. Se for necessário realizar exames em dia diferente da sua consulta, será providenciada ajuda de custo para o seu transporte e do seu acompanhante. O diagnóstico precoce de alguma alteração nos exames clínicos, laboratoriais ou ultra-songráficos, permite a tomada de medidas de prevenção quanto a possíveis complicações para o coração. Se alguma alteração for detectada serão tomadas medidas necessárias para o seu tratamento e controle. Não haverá previsão de pagamento ou vantagens para os participantes da pesquisa. Caso você não queira participar, continuará a receber toda a atenção a que você já está acostumado(a). Você poderá, também, desistir de participar a qualquer momento e isso não lhe causará nenhum problema. B) Declaração de termo de consentimento pós-informação. Declaro que fui suficientemente informado(a) a respeito dos objetivos da pesquisa e da natureza, riscos e benefícios dos exames citados. Concordo em participar da pesquisa e consinto que seja feita a consulta médica, coleta de sangue para realização dos exames laboratoriais e ultra-sonografia da região do pescoço. Declaro ainda, concordar com a minha participação nesta pesquisa, não tendo recebido nenhum tipo de pressão para que isso ocorresse. Por outro lado, estou ciente de que poderei impedir o prosseguimento da mesma, a qualquer momento, sem prejuízo para o meu acompanhamento pela equipe médica. Recebi as informações sobre a pesquisa e, depois de ter tirado todas as dúvidas, dou permissão para o exame clínico, laboratorial e ultra-sonográfico. Assinaturas: Paciente:_____________________________________________________ Local e data: Belo Horizonte,_____de_______________________de 2008. Pesquisadoras responsáveis : Dra Ivani Novato Silva – Tel: (31) 34099773 Dra Tânia Maria Barreto Rodrigues Tel: (33) 32715144 – Disponível para ligações a cobrar Ambulatório São Vicente – (UFMG) – Tel: (31)34090566 Comitê de Ética em Pesquisa (COEP) Avenida Antônio Carlos, 6627 Unidade Administrativa II – 2º andar – sala 2005 Campus Pampulha – Belo Horizonte – MG - CEP: 31270-901 - Telefax: (31) 34094592   86 Apêndice D TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO 4) Informações aos pais ou responsáveis dos pacientes sadios Seu filho (a) está sendo convidado(a) a participar de uma pesquisa que estamos realizando para aumentar o conhecimento sobre a hiperplasia supra-renal congênita. Atualmente estão sendo publicadas pesquisas médicas que demonstram que pacientes com esta doença, a hiperplasia supra-renal congênita, podem apresentar aumento de peso, pressão alta e alterações como aumento do colesterol e triglicérides, com consequentes complicações para o coração. A pesquisa que estamos realizando tem o objetivo de saber melhor sobre o aparecimento dessas alterações. É importante que sejam realizadas avaliações clínicas, laboratoriais e ultrassonográficas em pessoas sadias, para comparação com os pacientes portadores da hiperplasia supra-renal, com o objetivo de esclarecer se alterações encontradas são associadas com a doença. Se você concordar em participar, será realizada uma consulta médica e um exame de sangue no laboratório; será coletada, uma única vez, um total de 10,5 ml de sangue. Poderá ocorrer pequeno sangramento ou dor no local onde for coletado o sangue. Será realizado também um exame de ultra-sonografia na região do pescoço, para avaliação da medida de um vaso sanguíneo localizado nesta região, a artéria carótida, que não causa dor. A consulta médica e os exames serão previamente agendados com você. O diagnóstico precoce de alguma alteração nos exames clínicos, laboratoriais ou ultra-songráficos, permite a tomada de medidas de prevenção quanto a possíveis complicações cardiovasculares. Se alguma alteração for detectada serão tomadas medidas necessárias para o seu tratamento e controle. Os exames de laboratório e o ultrasom serão realizados no mesmo dia da sua consulta médica. Se for necessário realizar exames em dia diferente da sua consulta, será providenciada ajuda de custo para o seu transporte e do responsável por você. Não haverá previsão de pagamento ou vantagens para os participantes da pesquisa. Caso você ou seu(sua) filho(a) não queiram participar, continuarão a receber toda a atenção a que já estão acostumados(as). Seu filho será consultado sobre a participação nesta pesquisa e mesmo que o Sr.(Sra.) permita a sua inclusão, esta dependerá do consentimento dele (dela). Você poderá, também, desistir de participar a qualquer momento e isso não causará nenhum problema para seu(sua) filho(a). B) Declaração de termo de consentimento pós-informação. Declaro que fui suficientemente informado(a) a respeito dos objetivos da pesquisa e da natureza, riscos e benefícios dos exames citados. Concordo em participar da pesquisa e consinto que seja feita a consulta médica, a coleta de sangue para realização dos exames laboratoriais e ultra-sonografia da região cervical. Declaro ainda, concordar com a participação do meu(minha) filho(a) nesta pesquisa, não tendo recebido nenhum tipo de pressão para que isso ocorresse. Por outro lado, estou ciente de que poderei impedir o prosseguimento da mesma, a qualquer momento, sem prejuízo para o acompanhamento do meu(minha) filho(a) pela equipe médica. Recebi as informações sobre a pesquisa e, depois de ter tirado todas as dúvidas, dou permissão para o exame clínico, laboratorial e ultra-sonográfico. Assinaturas: Paciente:_____________________________________________________ Pai:_________________________________________________________ Mãe:________________________________________________________ Local e data: Belo Horizonte,_____de_______________________de 2008. Pesquisadoras responsáveis: Dra Ivani Novato Silva – Tel:(31) 34099773 Dra Tânia Maria Barreto Rodrigues Tel: (33) 32715144 – Disponível para ligações a cobrar Ambulatório São Vicente – (UFMG) – Tel: (31) 34099566 Comitê de Ética em Pesquisa (COEP) Avenida Antônio Carlos, 6627 Unidade Administrativa II – 2º andar – sala 2005 Campus Pampulha – Belo Horizonte – MG - CEP: 31270-901 - Telefax: (31) 3409