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Type: Tese
Title: Estudo do potencial terapêutico e profilático de N-Acetil-Cisteína na modulação da resposta imunológia na doença periodontal
Authors: Leonardo Silveira Damasceno
First Advisor: Walderez Ornelas Dutra
First Co-advisor: Kenneth John Gollob
Abstract: As doenças periodontais possuem, como componente principal e indutor, um biofilme bacteriano que se forma na superfície dos dentes em nível sub e supragengival Periodontite é definida como uma inflamação gengival que afeta a integridade do suporte dentário. Estudos recentes estimam que 47,2% de indivíduos dos Estados Unidos da América têm algum tipo de periodontite. As principais bactérias periodontopatogênicas são: Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa), Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis), Treponema denticola (T. denticola) e Tannerella forsythia (T. forsythia), Essas bactérias podem induzir uma resposta imune de caráter crônico e intenso. Está bem estabelecido que a imunidade é dependente de dois tipos de resposta imunológica: a mediada por células e a resposta humoral. Tem sido sugerido que a progressão da inflamação e perda óssea na doença periodontal seja devida a uma combinação de fatores como presença de bactérias periodontopatogênicas, elevados níveis de citocinas inflamatórias (i.e TNF-α, IL-1-β, IL-6 e IL-17), produção e ativação de MMPs e RANKL e relativos baixos níveis de citocina modulatória IL-10. A glutationa (GSH) é um tripeptídeo thiol encontrado livre no citosol que atua, principalmente, na redução de compostos reativos do oxigênio e nitrogênio. Além disso, GSH tem um importante papel na modulação das respostas imunológicas. Baixos níveis de GSH e estresse oxidativo têm sido relacionados a doenças crônicas. GSH participa do processamento de antígeno e altera o perfil de citocinas pela inibição de NF-κB. N-acetil-cisteína (NAC) é uma variante acetilada de cisteína e é convertida em metabólitos capazes de estimular a síntese de GSH. NAC tem demonstrado diminuir perda óssea alveolar em ratos diabéticos e inibir expressão de citocinas inflamatórias em fibroblastos gengivais. Sendo assim, devido à importância do controle da resposta imune na doença periodontal e sabendo que NAC possui a capacidade de modular a resposta imune, que este estudo pretendeu avaliar os efeitos de NAC na modulação de características imunológicas e clínicas na doença periodontal. Para isto foi delineado um estudo envolvendo o tratamento de NAC em modelo experimental de doença periodontal em camundongos infectados com Aa e em sangue periférico proveniente de doadores saudáveis periodontalmente e estimulados com bactérias periodontais Aa, P. gingivalis e T. denticola. Foram realizadas análises para perda óssea alveolar, atividade de mieloperoxidase, quantificação de GSH em sangue periférico e análises para citocinas e marcadores de linfócitos e monócitos em linfonodo de camundongos e sangue periférico de humanos. Os resultados demonstraram que: 1- NAC diminui a perda óssea alveolar em animais infectados com bactéria periodontopatogênica; 2- NAC modula negativamente a atividade de mieloperoxidase em animais infectados; 3- NAC diminui o potencial para estresse oxidativo em sangue periférico de animais infectados; 4- NAC modula negativamente citocinas pró-inflamatórias (TNF-α e IL-17) e modula positivamente citocina regulatória (IL-10); 5- Em humanos, NAC é capaz de induzir melhor ativação em linfócitos T CD8+ e linfócito TCD4+, bem como induzir a uma maior expressão de IFN-γ. Desta forma, NAC demonstrou ter um efeito modulatório na periodontite experimental e um ativador de linfócitos in vitro diante estímulo de bactérias periodontais, sendo um promissor agente local para prevenção e tratamento das doenças periodontais
Abstract: Periodontal diseases have as a main component and inductor a bacterial dental biofilm and are defined as an inflammation which affects the integrity of the dental tissues. Recent studies estimate that 47.2 % of individuals in the United States have some form of periodontitis. The main periodontopathic bacteria are: Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa), Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis), Treponema denticola (T. denticola ) and Tannerella forsythia ( T. forsythia ). These bacteria can induce a chronic and intense immune response. It is well established that immunity is dependent on two types of immune responses: cell mediated and humoral response. It has been suggested that the progression of inflammation and alveolar bone loss in periodontal disease is due to a combination of factors such as the presence of periodontal bacteria, elevated levels of inflammatory cytokines (e.g. TNF-α, IL -1 β , IL- 6 and IL-17), production and activation of MMPs and RANKL and relative low levels of modulatory cytokine IL10. Glutathione (GSH) is a tripeptide thiol found free in the cytosol, with the ability to reduce reactive oxygen species and nitrogen compounds. Moreover, GSH plays an important role in the modulation of immune responses. Low levels of GSH and oxidative stress have been linked to chronic diseases. GSH participates in antigen processing and affects the profile of cytokines by inhibiting NF-kB. N-acetylcysteine (NAC) is an acetylated cysteine variant that is converted into metabolites capable of stimulating the synthesis of GSH. NAC has been shown to decrease bone loss in diabetic rats and inhibit expression of inflammatory cytokines in gingival fibroblasts. Therefore, because of its importance in protecting rats to periodontal bone loss and knowing that NAC possess the ability to modulate the immune response, this study aims to assess the effects of NAC in the modulation of immunological and clinical characteristics in periodontal disease. Thus, a study involving NAC treatment in experimental periodontal disease in mice infected with Aa and in peripheral blood from healthy donors stimulated with periodontal periodontal bacteria Aa , P. gingivalis, and T. denticola was designed. We analyzed: 1- alveolar bone loss; 2- myeloperoxidase activity, 3- GSH quantification in peripheral blood, and 4- cytokines and markers for lymphocytes and monocytes activation in peripheral human blood. The results showed that: 1 - NAC reduces alveolar bone loss in animals infected with Aa; 2 - NAC negatively modulates the activity of myeloperoxidase in infected animals with NAC treatment; 3 - NAC decreases oxidative stress in the peripheral blood of infected animals; 4 - NAC negatively modulates proinflammatory cytokines (TNF- α and IL-17) and positively modulates regulatory cytokine (IL - 10); 5 - in humans, NAC is able to enhance activity of CD8 + T lymphocytes. Thus, NAC showed a modulatory effect on experimental periodontitis in mice and an activating effect on human lymphocytes in vitro upon stimulation with periodontal bacteria. Together, these data suggest that NAC is a promising agent for the local prevention and treatment of periodontal diseases.
Subject: Biologia Celular
Doenças Periodontais
Glutationa
Acetilcisteína
Resposta imune
language: por
metadata.dc.publisher.country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Minas Gerais
Publisher Initials: UFMG
metadata.dc.publisher.department: ICB - INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLOGICAS
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular
Rights: Acesso Aberto
metadata.dc.rights.uri: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/
URI: http://hdl.handle.net/1843/33768
Issue Date: 28-Feb-2014
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