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dc.contributor.advisor1Carolina Cavaliéri Gomespt_BR
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/9793295296026544pt_BR
dc.contributor.advisor-co1Sílvia Ferreira de Sousapt_BR
dc.contributor.advisor-co2Ricardo Santiago Gomezpt_BR
dc.creatorElisa Carvalho de Siqueirapt_BR
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/7233110113447250pt_BR
dc.date.accessioned2021-01-20T15:37:28Z-
dc.date.available2021-01-20T15:37:28Z-
dc.date.issued2019-12-10-
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/1843/34793-
dc.description.abstractOdontogenic tumors and delevopmental cysts are rare and most of them show uncertain pathogenesis. The use of next generation sequencing techniques (NGS) help to identify pathogenic driver mutations of different tumors. Little is known about the molecular pathogenesis of glandular odontogenic cyst (GOC), odontogenic carcinoma with dentinoid (OCD), and odontogenic myxoma (OM). The present study aimed to investigate the molecular pathogenesis of these three odontogenic lesions. To investigate the mutational profile of GOC, OCD we used a panel of hotspot mutations in 50 oncogenes and tumor suppressor genes, submitted to NGS. The pathogenic variants were validated by Sanger sequencing. This hotspot panel had already been used in OM, but no recurrent pathogenic mutations were identified. Considering that OM shows morphological similarities with intraosseous myofibromas and these lesions exhibit mutations in PDGFRβ, Sanger sequencing was performed in OM samples to assess hotspot mutations in PDGFRβ. Immunohistochemistry was performed in OCD cases to assess whether mutations detected in the CTNNB1 and APC genes impacted the localization of the β-catenin protein. No pathogenic mutations were detected in GOC. We identified pathogenic mutations in CTNNB1 and APC genes in OCD, both components of the WNT-signaling/β-catenin pathway. Consistent with activation of this signaling pathway, the tumors showed strong β-catenin accumulation mainly in the cytoplasm of neoplastic cells. The OM samples did not show PDGFRβ mutations. Pathogenic mutations in the tumor suppressor genes and oncogenes studied do not seem to explain the pathogenesis of GOC. Activating mutations of the β-catenin pathway appear to be important events in the pathogenesis of OCD. The absence of mutations in PDGFRβ in OM indicates a difference in the pathogenesis of this tumor and myofibroma. Further studies with larger gene panels or whole exome sequencing are needed to investigate whether recurrent pathogenic mutations occur in GOC and OM. In addition, the study of new cases of COD is important to assess whether our results are relevant.pt_BR
dc.description.resumoTumores odontogênicos e cistos odontogênicos do desenvolvimento são lesões raras, muitas delas apresentando patogênese incerta. A utilização de técnicas de sequenciamento de próxima geração (NGS) tem auxiliado na identificação de mutações patogênicas drivers (condutoras) que dão origem a diferentes tumores. Pouco se sabe sobre a patogênese molecular do cisto odontogênico glandular (COG), do carcinoma odontogênico com dentinoide (COD) e do mixoma odontogênico (MO). No presente trabalho, buscou-se investigar a patogênese molecular do COG, do COD e MO. O perfil mutacional de quatro amostras de COG e duas de COD foi investigado por meio de NGS, utilizando-se um painel de mutações hotspot em 50 oncogenes e genes supressores de tumor comumente alterados em cânceres humanos. A validação das variantes patogênicas detectadas foi realizada por meio do sequenciamento de Sanger. O painel de mutações hotspot já foi previamente utilizado em MO, porém não foram identificadas mutações recorrentes. Considerando que o MO mostra semelhanças morfológicas com miofibromas intraósseos e que estes exibem mutações recorrentes em PDGFRβ, realizou-se o sequenciamento de Sanger em amostras de MO para avaliar a presença de mutações em PDGFRβ. Nos casos de COD, foi realizada a imunoistoquímica para β-catenina para avaliar se as mutações detectadas nos genes CTNNB1 e APC impactavam na localização da proteína β-catenina. Nenhuma mutação patogênica foi detectada no COG. Identificamos, nos COD, mutações patogênicas nos genes CTNNB1 e APC, ambos membros da via de sinalização WNT/β-catenina. Consistente com a ativação dessa via de sinalização, os COD mostraram acúmulo de β-catenina, principalmente no citoplasma das células neoplásicas. As amostras de MO estudadas não apresentam mutações nos éxons 12 ou 14 do PDGFRβ. Concluiu-se, após investigações, que mutações patogênicas nos genes supressores de tumores e oncogenes estudados não parecem explicar a patogênese dos COG. Mutações ativadoras da via da β-catenina parecem ser importantes eventos na patogênese do COD. A ausência de mutações em PDGFRβ nos MO sugere uma diferença na patogênese desse tumor e miofibroma. Mais estudos com painéis com maior número de genes ou sequenciamento completo do exoma são necessários para investigar se mutações patogênicas recorrentes ocorrem em COG e MO. Além disso, o estudo de novos casos de COD é importante para avaliar se nossos resultados são relevantes.pt_BR
dc.description.sponsorshipCNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológicopt_BR
dc.description.sponsorshipFAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Geraispt_BR
dc.description.sponsorshipCAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superiorpt_BR
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de Minas Geraispt_BR
dc.publisher.countryBrasilpt_BR
dc.publisher.departmentICB - DEPARTAMENTO DE PATOLOGIApt_BR
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Patologiapt_BR
dc.publisher.initialsUFMGpt_BR
dc.rightsAcesso Abertopt_BR
dc.subjectCarcinomas odontogênicospt_BR
dc.subjectCistos odontogênicospt_BR
dc.subjectTumores odontogênicospt_BR
dc.subjectSequenciamento de nova geraçãopt_BR
dc.subjectMutaçõespt_BR
dc.subjectOncogenespt_BR
dc.subjectGenes supressores de tumorpt_BR
dc.subject.otherCistos Odontogênicospt_BR
dc.subject.otherTumores Odontogênicospt_BR
dc.subject.otherGenomapt_BR
dc.subject.otherOncogenespt_BR
dc.subject.otherGenes Supressores de Tumorpt_BR
dc.titleAlterações genéticas de cistos e tumores odontogênicospt_BR
dc.typeTesept_BR
dc.identifier.orcid0000000230051736pt_BR
Appears in Collections:Teses de Doutorado

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