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Type: Dissertação
Title: Entendendo os mecanismos moleculares de mutações que causam esclerose lateral amiotrófica
Authors: Amanda Tábita da Silva Albanaz
First Advisor: Douglas Eduardo Valente Pires
First Co-advisor: David Benjamin Ascher
Abstract: A Esclerose lateral amiotrófica (do inglês, Amyotrophic Lateral Sclerosis - ALS) é uma doença rara caracterizada pela forma idade-dependente e rápida progressão degenerativa de neurônios motores superiores e inferiores, causando paralisia e óbito dentro de 2 a 4 anos. É causada principalmente por mutações missense que afetam a estrutura e funcionalidade protéicas. Neste contexto as proteínas SOD1, TDP-43 e FUS/TLS possuem particular importância para o mecanismo molecular da doença. Mutações nessas proteínas podem afetar a estrutura e função dessas proteínas e causar graves fenótipos da doença, muito embora seus mecanismos moleculares ainda não sejam bem compreendidos. Já foi reportado na literatura que a estabilidade estrutural é um fator importante para o mecanismo molecular da ALS, principalmente para a SOD1, entretanto foi hipotetizado que este apenas descreve parcialmente o repertório de efeitos moleculares ligados a esses fenótipos. Nesse sentido, no presente trabalho investigou-se propriedades moleculares que sejam relevantes para melhor entender a relação genótipo-fenótipo e os mecanismos moleculares ligados à ALS. Para tal, foi desenvolvida uma nova e ampliada base de dados relacional descrevendo mutações em ALS e dados clínicos de pacientes, a DynAMISM, que conta com dados estruturais e de sequência, predições do efeito de mutações e, no futuro, mecanismos moleculares putativos, à luz das estruturas das proteínas ou de seus modelos computacionais. A base inclui um aumento de 56,6% em casos clínicos em comparação à uma base de dados já estabelecida. A partir da análise de propriedades de mutações em SOD1, identificou-se uma forte correlação entre propriedades como flexibilidade e efeitos em interações proteína-proteína e dados clínicos de pacientes, o que pode indicar novos potenciais mecanismos moleculares relacionados a diferentes fenótipos. O poder preditivo desses dados foi, então, avaliado através se sua utilização em uma árvore de regressão e uma correlação de Pearson de até 0,7 foi obtida. Em trabalhos futuros é pretendida a disponibilização da base de dados em uma interface web amigável, validar os modelos preditivos por meios de testes cegos, refiná-los e estendê-los à outras proteínas. Entender o mecanismo molecular da ALS é um passo importante para auxiliar o manejo de pacientes bem como o desenvolvimento de tratamentos mais personalizados e mais eficazes e possívelmente este trabalho inicia um caminho para tal.
Abstract: Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is an age-dependent rare disease, characterized by neurodegenerative effects on motor activity, causing paralysis and death within two to four years. It is mainly caused by missense mutation affecting protein structure and function and SOD1, TDP-43 and FUS/TLS have particular importance for the disease molecular mechanism. Mutations in these proteins can disturb protein structure and function, leading to severe phenotypes, even though their main molecular mechanisms remain unclear. It has been previously reported that protein stability plays an important role in the pathogenicity mechanism of the disease, especially for SOD1, however we hypothesize this effect only partially describes the repertoire of molecular effects leading to different phenotypes. In this work, we investigate mutation properties and their predicted effects in an effort to better understand molecular mechanisms of mutations in ALS. To achieve this, we developed a new and expanded relational database describing ALS mutations and patient clinical data, DynAMISM, which also encompasses structural and sequence features describing these mutations and, in the future, assignments of putative structure-based molecular mechanisms. The database represents an increase in 56.6% of total clinical cases in comparison with a well established database. By analyzing SOD1 mutations, we have identified a strong correlation between molecular properties such as flexibility and effects in protein-protein affinity with clinical outcomes, which might indicate new potential mutation molecular mechanisms. The predictive power of these findings were, then, assessed using a regression tree and a Pearson’s correlation of up to 0.7 was achieved. As future work, we intend to made the database available as a user-friendly web interface, validate the predictive models using blind tests and extend them to other proteins. Understanding the molecular mechanisms of pathogenicity in ALS is an important step to guide better patient management and the development of more effective and personalized treatments, which we believe this work contributes to.
Subject: Esclerose amiotrófica lateral
Mutação de sentido incorreto
Fenótipo
language: por
metadata.dc.publisher.country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Minas Gerais
Publisher Initials: UFMG
metadata.dc.publisher.department: ICB - INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLOGICAS
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Bioinformatica
Rights: Acesso Aberto
metadata.dc.rights.uri: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/
URI: http://hdl.handle.net/1843/35341
Issue Date: 26-Feb-2019
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