The role of acetate in macrophage`s response against Streptococcus pneumoniae

Abstract

Ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) são metabolitos produzidos principalmente pela microbiota intestinal com um papel conhecido de regulação do sistema imune. Acetato, o mais abundante AGCC, tem a capacidade de disseminar para órgãos distais como os pulmões. Além disso, a literatura endorsa que acetato modula a inflamação e aumenta a eliminação de bactérias. Nosso grupo mostrou previamente que acetato aumenta a eliminação de Streptococcus pneumoniae no contexto de infecção secundária. Essa proteção foi mediada por macrófagos alveolares, a primeira linha da resposta imune pulmonar. Portanto, nosso objetivo foi avaliar o efeito de acetato na capacidade bactericida de macrófagos e delinear os mecanismos envolvidos nessa resposta. Aqui, nós mostramos que a suplementação de acetato na água modulou a secreção de proteínas envolvidas na defesa do hospedeiro por células pulmonares murinas e culminou na redução da carga de S. pneumoniae nos pulmões. Em seguida, para melhor entender os mecanismos de eliminação bacteriana, macrófagos alveolares foram utilizados. Nós mostramos por análise transcriptômica (RNAseq) que acetato induz uma assinatura de defesa do hospedeiro em macrófagos alveolares condicionados na presença de S. pneumoniae. Esse perfil foi associado com o aumento da atividade bactericida de macrófagos mediado pela maior produção de oxido nítrico (NO). O aumento na produção de NO observado em células tratadas com acetato foi dependente dos altos níveis de IL-1β. Surpreendentemente, a produção de IL-1β desencadeada por acetato não foi dependente do seu receptor de superficie (Free-Fatty Acid Receptor 2), nem das enzimas responsáveis por seu metabolismo (Acetyl-CoA Synthetases 1/2). Por outro lado, acetato aumentou o perfil glicolítico de macrófagos, resultando em uma maior atividade de HIF-1α, culminando na transcrição de IL-1β. Além disso, a secreção aumentada de IL-1β foi dependente da ativação do inflamassoma NLRP3. Em conclusão, nós identificamos um novo mecanismo responsável pelo aumento da atividade antimicrobiana de macrófagos tratados com acetato. Nós mostramos que acetato aumentou a produção e secreção de IL-1β em um mecanismo dependente do eixo glicólise-HIF-1α e NLRP3, respectivamente. Consequentemente, altos níveis de IL-1β resultaram em um aumento da produção de NO e aumento da habilidade bactericida de macrófagos.