1. Repositório Institucional da UFMG
  2. Publicações Científicas e Culturais
  3. Artigo de Periódico
Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/1843/51596
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dc.creatorJôsimar Dornelas Moreirapt_BR
dc.creatorBjørn E. V. Kochpt_BR
dc.creatorSuzanne van Veenpt_BR
dc.creatorKimberley V. Walburgpt_BR
dc.creatorFrank Vrielingpt_BR
dc.creatorTânia Mara Pinto Dabés Guimarãespt_BR
dc.creatorAnnemarie H. Meijerpt_BR
dc.creatorHerman P. Spainkpt_BR
dc.creatorTom H. M. Ottenhoffpt_BR
dc.creatorMariëlle C. Hakspt_BR
dc.creatorMatthias T. Heemskerpt_BR
dc.date.accessioned2023-04-04T21:37:01Z-
dc.date.available2023-04-04T21:37:01Z-
dc.date.issued2020-02-
dc.citation.volume11pt_BR
dc.citation.spage1pt_BR
dc.citation.epage16pt_BR
dc.identifier.doihttps://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00036pt_BR
dc.identifier.issn1664-3224pt_BR
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/1843/51596-
dc.description.abstractO aumento rápido e persistente de infecções por Mycobacterium tuberculosis (Mtb) resistentes a medicamentos apresenta problemas globais crescentes no combate à tuberculose (TB), levando ao desenvolvimento de estratégias alternativas, incluindo terapia dirigida ao hospedeiro (HDT). Uma vez que o Mtb é um patógeno intracelular com uma notável capacidade de manipular as vias de sinalização intracelular do hospedeiro para escapar da defesa do hospedeiro, a reprogramação farmacológica do sistema imunológico representa uma nova estratégia terapêutica potencialmente poderosa que deve ser eficaz também contra o Mtb resistente a medicamentos. Aqui, descobrimos que as interações hospedeiro-patógeno em macrófagos humanos primários infectados com Mtb afetaram as características epigenéticas do hospedeiro, modificando os níveis transcriptômicos da histona desacetilase (HDAC). Além disso, a inibição de amplo espectro de HDACs aumentou a resposta antimicrobiana de macrófagos pró-inflamatórios (Mϕ1) e macrófagos anti-inflamatórios (Mϕ2), enquanto a inibição seletiva de HDACs classe IIa diminuiu principalmente o crescimento bacteriano em Mϕ2. Além disso, a inibição química da atividade de HDAC durante a diferenciação polarizou os macrófagos em um fenótipo mais bactericida com uma diminuição concomitante nos níveis de secreção de citocinas inflamatórias. É importante ressaltar que a inibição química in vivo da atividade de HDAC em embriões de peixe-zebra infectados com Mycobacterium marinum, um modelo animal bem caracterizado para tuberculose, reduziu significativamente a carga micobacteriana, validando nossos achados in vitro em macrófagos humanos primários. Coletivamente, esses dados identificam HDACs como alvos hospedeiros drogáveis para HDT contra Mtb intracelular.pt_BR
dc.description.resumoThe rapid and persistent increase of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infections poses increasing global problems in combatting tuberculosis (TB), prompting for the development of alternative strategies including host-directed therapy (HDT). Since Mtb is an intracellular pathogen with a remarkable ability to manipulate host intracellular signaling pathways to escape from host defense, pharmacological reprogramming of the immune system represents a novel, potentially powerful therapeutic strategy that should be effective also against drug-resistant Mtb. Here, we found that host-pathogen interactions in Mtb-infected primary human macrophages affected host epigenetic features by modifying histone deacetylase (HDAC) transcriptomic levels. In addition, broad spectrum inhibition of HDACs enhanced the antimicrobial response of both pro-inflammatory macrophages (Mφ1) and anti-inflammatory macrophages (Mφ2), while selective inhibition of class IIa HDACs mainly decreased bacterial outgrowth in Mφ2. Moreover, chemical inhibition of HDAC activity during differentiation polarized macrophages into a more bactericidal phenotype with a concomitant decrease in the secretion levels of inflammatory cytokines. Importantly, in vivo chemical inhibition of HDAC activity in Mycobacterium marinum-infected zebrafish embryos, a well-characterized animal model for tuberculosis, significantly reduced mycobacterial burden, validating our in vitro findings in primary human macrophages. Collectively, these data identify HDACs as druggable host targets for HDT against intracellular Mtb.pt_BR
dc.description.sponsorshipCAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superiorpt_BR
dc.format.mimetypepdfpt_BR
dc.languageengpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de Minas Geraispt_BR
dc.publisher.countryBrasilpt_BR
dc.publisher.departmentFAR - DEPARTAMENTO DE ANÁLISES CLÍNICAS E TOXICOLÓGICASpt_BR
dc.publisher.initialsUFMGpt_BR
dc.relation.ispartofFrontiers in Immunology-
dc.rightsAcesso Abertopt_BR
dc.subjectTuberculosispt_BR
dc.subjectHost-directed therapypt_BR
dc.subjectEpigenetic regulationpt_BR
dc.subjectHistone deacetylases (HDAC)pt_BR
dc.subjectHuman macrophagespt_BR
dc.subject.otherTuberculosept_BR
dc.subject.otherRegulação epigenéticapt_BR
dc.subject.otherHistona desacetilasespt_BR
dc.subject.otherMacrófagospt_BR
dc.titleFunctional inhibition of host histone deacetylases (HDACs) enhances in vitro and in vivo anti-mycobacterial activity in human macrophages and in zebrafishpt_BR
dc.typeArtigo de Periódicopt_BR
dc.url.externahttps://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.00036/fullpt_BR
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Functional inhibition of host histone deacetylases (HDACS) enhances in vitro and in vivo anti-mycobacterial activity in human macrophages and in zebrafish.pdf1.41 MBAdobe PDFView/Open
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