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Type:	Tese
Title:	Avaliação da interação genética entre variantes comuns e raras e da sobrevida na fibrose pulmonar familiar
Authors:	Deborah dos Reis Estrella
First Advisor:	Ricardo de Amorim Corrêa
First Co-advisor:	Eliane Viana Mancuzo
First Referee:	Carlos Alberto de Castro Pereira
Second Referee:	Fábio Eiji Arimura
Third Referee:	Maria Raquel Soares
metadata.dc.contributor.referee4:	Paulo Henrique Costa Diniz
Abstract:	Introdução: A fibrose pulmonar familiar (FPF) é definida como a presença de doença pulmonar intersticial (DPI) de qualquer etiologia, em dois ou mais familiares – de primeiro ou segundo grau de parentesco - de uma mesma família. O quadro clínico da FPF é o mesmo das formas esporádicas de DPI e dados sobre a sua sobrevida ainda são escassos. A genética pode contribuir apontando potenciais biomarcadores com valor prognóstico e/ou de resposta ao tratamento. Objetivos: Objetivo primário foi investigar a interação gene-gene e do comprimento telomérico com variantes genéticas raras e comuns em uma coorte de pacientes brasileiros. Secundariamente, buscou-se avaliar o impacto dessas variantes genéticas e também de fatores clínicos na sobrevida de pacientes com FPF. Metodologia: FPF foi definida de acordo com as diretrizes atuais. Para atender ao objetivo primário, foram incluídos 82 casos-índice de FPF e 44 participantes com telomeropatia sem envolvimento pulmonar como controles. Foram avaliadas a presença do alelo de risco MUC5B (rs35705950), da variante TOLLIP, de variantes comuns de TERT e de variantes raras do gene da biologia dos telômeros. Comparou-se a frequência dos alelos de variantes comuns a bancos de dados públicos de genoma (Genome Aggregation Database e Online Archive of Brazilian Mutations). Foi considerado enriquecido quando a presença de alguma das variantes comuns era mais frequente na amostra com FPF que nos bancos de dados. Foi criado um modelo de árvore de inferência condicional para classificar os subgrupos dos participantes, segundo as variantes genéticas, de acordo com as variáveis idade, sexo, comprimento telomérico, status das variantes comuns TOLLIP e MUC5B rs35705950. Para verificar os objetivos secundários, foram incluídos casos incidentes de pacientes com FPF e fenótipos de fibrose pulmonar idiopática (FPI) e pneumonite por hipersensibilidade fibrótica (PHf) (F-FPI e F-PHf, respectivamente) e pacientes com FPI e PHf sem história familiar (não – F-FPI e não – F-PHf, respectivamente) como controles. Os pacientes foram acompanhados de 1º de janeiro de 2007 até o óbito ou 31 de maio de 2022. As variáveis relacionadas à sobrevida foram estimadas por meio de regressão univariada e multivariada de Cox e método proporcional anterógrado. As variáveis que apresentaram diferença estatística (p<0.05) entre os grupos familiar e não familiar foram controladas antes de estimar as curvas de sobrevivência. A sobrevida foi estimada pelo método de Kaplan-Meyer e as curvas comparadas pelo Log-Rank. O nível de significância adotado foi de 5%. Resultados: No total, foram incluídos 101 participantes com FPF e 132 com DPI não familiar. Na análise primária, variantes raras foram identificadas em 24 casos de FPF, dos quais 18 (22%) apresentavam também telômeros curtos e foram classificados como telômeros relacionados (TR)-FPF. Participantes que apresentavam ou telômeros curtos ou variante rara (mas nunca os dois ao mesmo tempo), foram classificados como não-TR-FPF. Os participantes com TR-FPF tiveram sobrevida global inferior à dos não-TR-FPF (61.2 [13.1 - 83.1] vs. 115.5 [71.9 - 179.7] meses, respectivamente; p=0.0006). Os alelos das variantes comuns MUC5B rs35705950 e TOLLIP foram mais frequentes entre participantes com FPF do que em bancos de dados de genoma públicos, p < 0.003. As variantes comuns do TOLLIP foram enriquecidas nos casos não TR-FPF (p < 0,001), mas não no TR-FPF. Em contraste, o MUC5B rs35705950 foi enriquecido em ambos os grupos, mas em pacientes com telomeropatia sem envolvimento pulmonar, sua frequência foi comparável à dos controles. Usando a árvore de inferência condicional, o status do MUC5B previu corretamente a FPF em 76% dos casos com variantes raras da biologia dos telômeros. Na análise secundária foram avaliados 198 participantes, 88 com diagnóstico de FPI e 110 com PHf. Na coorte de FPI, 52 pacientes eram não – F-FPI e 36 F-FPI. No grupo PHf, foram incluídos 80 pacientes não – F-PHf e 30 pacientes F-PHf. Os pacientes de ambos os grupos de F-FPI e F-PHf apresentaram curvas de sobrevida semelhantes e inferiores às das formas não familiares de FPI e HPf. A sobrevida mediana para o grupo FPF foi de 46 meses em comparação com 75 meses da apresentação não familiar. Conclusão: Variantes raras do gene da biologia dos telômeros, telômeros curtos e o alelo MUC5B rs35705950 cooperam no desenvolvimento da FPF. Variantes do TOLLIP aumentam o risco de fibrose pulmonar em pacientes não-TR-FPF apenas. A combinação de dados genéticos pode ajudar a identificar o subconjunto de pacientes com telomeropatia com maior probabilidade de desenvolver doença pulmonar e fornecer informações sobre sua patogênese. Pacientes com FPI e PHf nas formas familiares apresentam sobrevida aproximadamente 2,5 anos menor que pacientes com as mesmas etiologias, mas em apresentação esporádica.
Subject:	Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrose Pulmonar Dispneia Sobrevida Genética
language:	por
metadata.dc.publisher.country:	Brasil
Publisher:	Universidade Federal de Minas Gerais
Publisher Initials:	UFMG
metadata.dc.publisher.department:	MED - DEPARTAMENTO DE CLÍNICA MÉDICA
metadata.dc.publisher.program:	Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto
Rights:	Acesso Aberto
URI:	http://hdl.handle.net/1843/71706
Issue Date:	12-Dec-2023
Appears in Collections:	Teses de Doutorado

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