Temporary shutdown of ERK1/2 phosphorylation is associated with activation of adaptive immune cell responses and disease progression during Leishmania amazonensis infection in BALB/c mice

Abstract

Os resultados da infecção por Leishmania spp. dependem de fatores do hospedeiro e do parasita. Acredita-se que a manipulação das vias de sinalização do hospedeiro envolvidas na geração de respostas imunes seja um dos mecanismos mais comuns usados pelos parasitas para persistência dentro do hospedeiro. Considerando a diversidade de patologias causadas por diferentes Leishmania spp., é plausível que diferenças significativas possam existir nos mecanismos de manipulação de células hospedeiras por cada espécie de parasita, o que pode ter implicações no desenvolvimento de novas estratégias de vacina ou tratamento. Aqui mostramos que na infecção por L. braziliensis em camundongos BALB/c, um modelo de resistência, a ativação de ERK1/2 coincide com o pico de respostas inflamatórias e resolução do parasitismo tecidual. Em contraste, no modelo de suscetibilidade da infecção por L. amazonensis, uma fase silenciosa inicial da infecção é observada, detectada apenas pela quantificação das cargas parasitárias. Neste estágio inicial, apenas níveis basais de P-ERK1/2 são observados. Mais tarde, após um breve desligamento da fosforilação de ERK1/2, a progressão da doença é observada e está associada ao aumento da inflamação, tamanho da lesão e parasitismo tecidual. Além disso, a regulação negativa de curto prazo da ativação de ERK1/2 afetou significativamente as vias inflamatórias a jusante e as respostas adaptativas das células T. A administração de U0126, um inibidor de MEK/ERK, confirmou esse fenômeno, uma vez que lesões maiores e maiores cargas parasitárias foram observadas em camundongos infectados que receberam U0126. Para investigar como a cinética da ativação de ERK1/2 poderia afetar a progressão da doença, U0126 foi administrado a animais infectados com L. amazonensis antes do ponto de tempo de desligamento de P-ERK1/2. Essa intervenção resultou na antecipação dos mesmos efeitos nas respostas inflamatórias e no fenótipo de suscetibilidade observados no curso natural da infecção. Além disso, a inibição in vitro de ERK1/2 afetou a fagocitose de L. amazonensis por BMDMs. Coletivamente, nossas descobertas revelam padrões temporais distintos de ativação de respostas inflamatórias em L. braziliensis e L. amazonensis no mesmo background animal e um papel fundamental para um desligamento breve e específico da ativação de ERK1/2 em estágios finais da infecção por L. amazonensis. Como a ativação de respostas inflamatórias é um aspecto crucial para o controle de processos infecciosos, essas descobertas podem ser importantes para a busca de estratégias novas e específicas de vacinas e tratamento para leishmaniose tegumentar.