Breathing control and serotonin in epilepsy: from neonate to adult and implications for sudden death

Abstract

As crises convulsivas afetam a atividade respiratória, tanto durante quanto após eventos convulsivos, induzindo desde apneias leves e transientes à apneias fatais. Ademais, crises recorrentes induzem alterações na quimiorrecepção central ao CO2/pH. Estes fatores estão relacionados à morte súbita em epilepsia (SUDEP), entretanto os mecanismos de controle respiratório relacionados ainda não foram elucidados. As crises convulsivas podem acometer crianças e adultos, tendo alta incidência durante o período neonatal. Evidências sugerem a importância da serotonina para atividade respiratória durante crises convulsivas. Dito isso, o objetivo geral desta tese foi estudar o controle respiratório em modelos animais de epilepsia (neonatos e adultos), avaliando mecanismos serotoninérgicos (5-HT). As abordagens experimentais utilizadas foram a pletismografia de corpo inteiro para medidas de ventilação pulmonar, medidas de consumo de O2 e temperatura corporal. Adicionalmente, foram utilizados métodos neuroquímicos, imunohistoquímicos e farmacológicos para avaliar a participação de mecanismos 5-HT. Nos capítulos 2 e 3, foram utilizados ratos da linhagem Wistar Audiogenic Rats (WAR), um modelo animal de epilepsia suscetível à crise convulsiva audiogênica. No capítulo 2, nossos resultados mostraram que, comparado ao grupo controle Wistar, os ratos neonatos WAR apresentam mais apneias e uma resposta ventilatória à hipóxia diminuída apenas nos primeiros dias de vida (P1-3, P-dias pós natais). Além disso, essas alterações respiratórias não persistem durante o desenvolvimento (P12-14 e P21-23). Ademais, nas três idades estudadas não houveram diferenças nas respostas ventilatórias à hipercapnia. Interessantemente, a atenuação da quimiossensibilidade central foi observada em adultos apenas após crises convulsivas repetidas. Também foi observado que ratos WAR em P12-14 apresentam uma maior susceptibilidade a convulsões induzidas por hipóxia. Dessa maneira, no capítulo 3 exploramos crises convulsivas hipóxicas durante o período neonatal no modelo WAR. Para avaliar a atividade respiratória em neonatos durante crises convulsivas agudas, foi utilizado o modelo crise induzida por exposição à hipóxia em neonatos P10, e ambos Wistar e WAR foram submetidos ao protocolo. Durante crises convulsivas neonatais, ratos WAR mostraram uma maior susceptibilidade às crises mioclônicas e uma ventilação pós-hipóxia reduzida em comparação com os ratos Wistar, ressaltando a vulnerabilidade respiratória dessa linhagem. A atividade respiratória no protocolo de hipóxia foi mediada pelos receptores serotoninérgicos tipo 2, sugerindo um papel excitatório da transmissão 5-HT na resposta fisiológica às crises convulsivas. No capítulo 4, em outro modelo animal de crises audiogênicas (ratos adultos SDKcnj16-/-) foi observado que as crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas (GTCS) estavam associadas à apneia ictal, disfunção ventilatória e redução na expressão de 5-HT após crises repetidas. Apesar dessas alterações, não foi observada mortalidade relacionada às crises nesses ratos. A depleção de serotonina com o fármaco PCPA, em modelo similar (ratos adultos SSKcnj16-/-) foi associada a um aumento na mortalidade, o que reforça a importância da serotonina na regulação das respostas durante as crises. Esses achados destacam a complexidade das interações entre crises convulsivas, função respiratória e neurotransmissores como a serotonina, oferecendo novas perspectivas para o estudo de condições graves como SUDEP e SIDS, além de abrir caminho para futuras investigações sobre as bases neurofisiológicas da atividade respiratória nas convulsões e suas complicações.