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metadata.dc.type: Tese de Doutorado
Title: 3D-Pharma: uma ferramenta para triagem virtual baseada em fingerprints de farmacóforos
metadata.dc.creator: Bernardo Figueredo Domingues
metadata.dc.contributor.advisor1: Julio Cesar Dias Lopes
metadata.dc.contributor.referee1: Carlos Henrique da Silveira
metadata.dc.contributor.referee2: Antonio Flavio de Carvalho Alcantara
metadata.dc.contributor.referee3: Wagner Meira Junior
metadata.dc.contributor.referee4: Alex Guterres Taranto
metadata.dc.description.resumo: A indústria farmacêutica vive uma crise sem precedentes, cuja causa pode ser atribuída à queda vertiginosa de descobertas e registros de novas entidades moleculares, agravada pela proximidade da expiração de patentes altamente lucrativas e aos custos crescentes associados à pesquisa e desenvolvimento. Uma possível saída encontra-se em inovações no processo de descoberta de fármacos, nas quais a Bioinformática e a Quimioinformática têm um papel essencial na seleção e desenvolvimento racional de compostos candidatos a fármaco antes dos custosos testes clínicos. Neste contexto, uma das técnicas computacionais centrais ao Projeto Racional de Fármacos é a Triagem Virtual, que aplica técnicas in silico para a descoberta de novos compostos bioativos. A triagem virtual baseada em ligantes, que usa apenas a estrutura de compostos que possuem atividade previamente conhecida, é uma das mais utilizadas. Este trabalho visa apresentar o 3D-Pharma, um método de triagem virtual baseado na estrutura de ligantes ativos, que usa a informação derivada de características farmacofóricas dos átomos das moléculas, codificadas em vetores binários, para construir modelos simples e preditivos. No 3D-Pharma, as moléculas são descritas por representações que consideram múltiplos tautômeros com seus respectivos estados de protonação e múltiplas conformações (abordagem Multi-Espécie Multi-Modo). Propriedades farmacofóricas são atribuídas a pontos que correspondem à interação potencial dos átomos pesados de cada representação. Estes pontos são agrupados em arranjos de três pontos pelo 3D-Pharma. O conjunto destes tripletes de farmacóforo é codificado em uma fingerprint, um vetor que determina a presença ou ausência de cada configuração de três pontos em uma molécula. Todas as representações são unificadas em um único vetor, e o conjunto de vetores de compostos ativos são usados para a construção os modelos, os quais são validados internamente através de um novo protocolo exaustivo de validação cruzada. Os estudos de validação externa mostram o alto poder de predição dos modelos produzidos pelo 3D-Pharma para dez conjuntos de compostos ativos e inativos oriundos do DUD (Directory of Useful Decoys). Uma análise de performance entre o 3D-Pharma e outros sete métodos disponíveis na literatura mostrou que este apresenta melhores resultados quanto à acurácia, reconhecimento precoce e recuperação de diversidade estrutural.
Abstract: The pharmaceutical industry is going through a crisis of unheard proportions. Its cause can be related to the abrupt fall of new molecular entities approval by regulatory agencies, aggravated by the proximity of the expiration date of highly profitable classes of patented compounds and the increasing aggregated cost of drug design. The innovation on the drug discovery process may be one way out of this situation, and Bioinformatics and Chemoinformatics have a pivotal role on selection and rational design of drug candidates, looking for elimination of non-promising substances from the discovery pipeline before the highly costly clinical trials. In this context, Virtual Screening is regarded as a invaluable asset in rational drug design. Ligand-Based Virtual Screening is one of the oldest and most utilized techniques used in computer-aided molecular design, since chemical data is readily and widely available. Nevertheless, this work presents 3D-Pharma, a new Ligand-Based Virtual Screening method that uses fingerprints of pharmacophore triplets at atomic resolutions to build very simple and predictive models. Within 3D-Pharma the molecules are described by multiple representations that comprehend several prototropic species and conformations (multiple species, multiple mode approach). Pharmacophoric features are assigned to points that share spacial coordinates and interaction properties to heavy atoms of each molecular representation. All possible three-point pharmacophores of each representation of a moloceule are indexed in a fingerprint, and the multiple representations of a compound are concatenated into a unique fingerprint that accounts for most of its chemical and conformational diversity. The biological activity of an ensemble of active molecules are represented by a single modal fingerprint or model, validated through a new exhaustive 10-fold cross-validation scheme, which improves robustness and internal consistency of the models, as well as its predictive power. Retrospective validation studies were made with 10 datasets of active compounds and decoys gathered from the DUD database. They show the high predictive power of the models built by 3D-Pharma from three external and independent datasets of bioactive compounds (Drugs, PDB Ligands and WOMBAT), which was compared against seven state-of-the-art LBVS methods. We concluded that 3D-Pharma overperforms all other state-of-the-art LBVS tools analyzed, in terms of global accuracy as well as scaffold hopping and early recovery capacities. Furthermore, the models produced by 3D-Pharma are simple, robust, consistent and predictive.
metadata.dc.subject.other: Quimioinformática
Descoberta de drogas
Bioinformática
Imagem tridimensional
3D-Pharma
metadata.dc.language: Português
Publisher: Universidade Federal de Minas Gerais
metadata.dc.publisher.initials: UFMG
metadata.dc.rights: Acesso Aberto
URI: http://hdl.handle.net/1843/BUBD-9DKHDA
Issue Date: 18-Jun-2012
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