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dc.contributor.advisor1Sergio Augusto Triginellipt_BR
dc.contributor.advisor-co1Carlos Gil Moreira Ferreirapt_BR
dc.contributor.referee1Fernando Marcos dos Reispt_BR
dc.contributor.referee2Andre Marcio Muradpt_BR
dc.creatorAngelica Nogueira Rodriguespt_BR
dc.date.accessioned2019-08-10T16:20:19Z-
dc.date.available2019-08-10T16:20:19Z-
dc.date.issued2009-11-28pt_BR
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/1843/ECJS-84YP47-
dc.description.abstractIntroduction: Cervical squamous cell carcinoma represents an important public health concern in developing countries. Combined treatment involving radiotherapy and weekly cisplatin may be considered a reasonable standard of care. After the benefits obtained with the addition of platinum-based chemotherapy to radiotherapy, cure rates of locally advanced squamous cell cervical carcinoma have reached a plateau. Therapy results are sub-optimal and patients with stageIII and IVA tumors have 5 year survival rates of 40% and 15%, respectively. There is a clear need to explore new strategies to improve prognosis in this group of patients and to identify predictive biomarkers. EGFR autocrine pathway plays a crucial role in human cancer since it contributes to a number of highly relevant processes in tumor development and progression. Inhibitors of EGFR have been tested in different tumor types with promising results. Erlotinib is a drug that reversibly binds to the the EGFR tyrosine Kinase domain, thereby blocking the signal transduction events, and tumorigenic effects associated with EGFR activation. The combination of erlotinib with radiotherapy and cisplatin in locally advanced head and neck cancer showed a high complete response rate with acceptable toxicity. Purpose: To check EGFR expression and AKT/MAP phosphorylation status to outline EGFR pathway molecular profile in cervical cancer and to determine the safety and response rate of erlotinib combined tochemoradiotherapy in stage IIB to IIIB cervical cancer. Methods: EGFRexpression and AKT/MAPK phosphorylation status were determined byimmunohistochemistry in tumor tissue samples collected before treatment. In a modified Fibonacci design, the study aimed to study three cohorts of at least three patients receiving escalating doses of erlotinib(50/100/150mg) combined with cisplatin (40mg/m2, weekly, 5 cycles) and radiotherapy (external beam 4,500cGy in 25 fractions, followed by 4 fractions/600cGy/weekly of brachytherapy). Response was assessed by PET CT, MRI, CT and clinical evaluation three months after treatment end. Results: 15 patients were enrolled, 3 at dose level(DL) 50mg, 4 at DL 100mg and 8 at DL150mg. Patients presented median age 47 (36-59), stage IIB (46.2%) and IIIB (53.8%). EGFR was expressed in 90% and phosporylation of AKT and MAPK was present in 90 and 80% of the patients, respectively. Combined treatment of erlotinib and chemoradiation was well tolerated and did not increase in field or systemic toxicities. Skin rash and diarrhea were the most common adverse events, being grade 3 in 2 and 3 patients, respectively.There was no limiting in-field toxicity. 91.7% of the patients presented complete response. Conclusions: The high expression ratios of EGFR and theactivation of its major signalling routes, AKT and MAPK, create new insights to direct and indirect blocking of the EGFR pathway in cervical cancer and may be helpful, as potential biomarkers, in directing a more rationale design of future clinical trials. The high response rate and the safety of the combination support and encourage the development of a phase II trial.pt_BR
dc.description.resumoIntrodução: o carcinoma epidermoide do colo uterino representa um problema de saúde pública em países em desenvolvimento. A sua elevada incidência é agravada pelo fato de que a maioria das pacientes apresenta doença avançada no momento do diagnóstico. O padrão atual de tratamento do câncer de colo uterino localmente avançado consiste na combinação de quimioterapia baseada em platina e radioterapia (RXT), sendo os resultados obtidos insatisfatórios em significativo número de pacientes. O desenvolvimento de novas estratégiasterapêuticas para esse subgrupo de pacientes e a identificação de preditores de resposta ao tratamento são necessários. Resultados promissores vêm sendo obtidos no tratamento de carcinomas extrapélvicos mediante o uso de inibidores do receptor de fator de crescimento epitelial (EGFR). Erlotinibe é um desses inibidores, com atividade antitumoral pela inibição do EGFR em sua porção tirosino- quinase. Seu uso combinado à cisplatina e à RXT não conferiu acréscimo significativo de toxicidade em portadores de câncer de cabeça e pescoço. Objetivos: avaliar a expressão de EGFR total tumoral, AKT fosforilada (pAKT) e MAPK fosforilada (pMAPK) para delineamento inicial do perfil molecular relacionado ao EGFR em câncer de colo uterino e avaliar a segurança e taxa de resposta da combinação do inibidor de EGFR erlotinibe, cisplatina e radioterapia em pacientes com carcinoma epidermoide de colo uterino estágios IIB, IIIA e IIIB. Metodologia: avaliação da expressão de EGFR total, pAKT e pMAPK por imunohistoquímica em amostra de tumor de colo uterino biopsiado previamente à exposição ao tratamento em pacientes portadoras de carcinoma de colo uterino IIB e III tratadas em estudo de fase I composto de três coortes consecutivas com doses progressivas de 50, 100 e 150 mg de erlotinibe associado ao tratamento padrão de cisplatina e radioterapia. Cada coorte foi composta de no mínimo três pacientes seguidas por 14 semanas. Avaliou-se a resposta terapêutica comtomografia com emissão de pósitrons, tomografia computadorizada, ressonância magnética e exame clínico após três meses do término de tratamento. Resultados: 15 pacientes foram incluídas, 3 no nível de dose de 50mg, 4 no de 100 e 8 no de 150mg. As pacientes apresentaram idade mediana de 47 anos (36- 59) e estágio IIB (46,2%) e IIIB (53,8%). O perfil molecular tumoral relacionado à via do fator de crescimento epitelial (EGF) nessa coorte foi de 80% de expressão de EGFR total, 90% de pAKT e 80% de pMAPK. A combinação terapêutica mostrou-se segura e eficaz, com resposta completa em 91,7% das pacientestratadas. Erupção cutânea e diarréia foram as toxicidades mais comumente encontradas, sendo graus 3 em 2 e 3 pacientes, respectivamente. Não foi observada toxicidade dose limitante no campo de tratamento. A dose de 150 mg de erlotinibe foi definida para exploração em estudo de fase II. Conclusão: a expressão de EGFR e a ativação de efetores da via do EGF dão suporte a novas estratégias de bloqueio direto ou indiretos dessas vias, conforme explorado nesteestudo de fase I. Isso cria novas perspectivas de alvos a serem explorados, em termos da sua eficácia, no tratamento do câncer de colo uterino. Além disso, esses dados podem contribuir para o desenvolvimento de terapias que combinem radioterapia e inibidores do EGFR (IEGFR) em outras neoplasias pélvicas. As altas taxas de resposta e a segurança apresentadas justificam e respaldam ainvestigação dessa combinação no contexto de um estudo de fase II.pt_BR
dc.languagePortuguêspt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de Minas Geraispt_BR
dc.publisher.initialsUFMGpt_BR
dc.rightsAcesso Abertopt_BR
dc.subjectErlotinibept_BR
dc.subjectFator de crescimento epitelialpt_BR
dc.subjectCarcinoma epidermoidept_BR
dc.subjectCâncer de colo uterinopt_BR
dc.subject.otherFator de crescimento epidérmicopt_BR
dc.subject.otherProteínas tirosina guinasespt_BR
dc.subject.otherGinecologiapt_BR
dc.subject.otherReceptor do fator de crescimento epidérmico/uso terapêuticopt_BR
dc.subject.otherNeoplasias do colo do útero/quimioterapiapt_BR
dc.subject.otherEstudos de coortespt_BR
dc.subject.otherCarcinoma de células escamosas/quimioterapiapt_BR
dc.subject.otherEstadiamento de neoplasiaspt_BR
dc.titleDelineamento do perfil molecular relacionado à via do receptor de fator de crescimento epitelial (EGFR) em estudo de fase I da combinação deerlotinibe e quimioirradiação em portadoras de carcinoma epidermoide do colo uterino estadiamentos IIB A IIIBpt_BR
dc.typeDissertação de Mestradopt_BR
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