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http://hdl.handle.net/1843/MCSC-7C6SLF| Type: | Tese de Doutorado |
| Title: | Avaliação da atividade farmacológica de uma família de proteínas ligantes de quimiocinas derivada da saliva de carrapato |
| Authors: | Ana Leticia de Oliveira Figueiredo Alessandri |
| First Advisor: | Mauro Martins Teixeira |
| First Referee: | Denise Carmona Cara Machado |
| Second Referee: | Deborah Aparecida Negrao Correa |
| Third Referee: | Marco Aurélio Martins |
| metadata.dc.contributor.referee4: | Andre Talvani |
| Abstract: | As quimiocinas participam de uma ampla série de eventos fisiológicos bem como do processo patológico de várias doenças, apresentando-se, assim, como possíveis alvos para novas estratégias terapêuticas. Alguns tipos de vírus e o Schistosoma mansoni burlam o sistema imune do hospedeiro produzindo proteínas que seletivamente neutralizam asquimiocinas que medeiam o processo inflamatório. Os carrapatos possuem em sua saliva uma grande variedade de agentes como as proteínas ligantes de quimiocinas que permitem com que eles se alimentem por logo período de tempo sem serem percebidos pelo sistema imunológico do hospedeiro. Através de uma biblioteca de cDNA construída a partir da glândula salivar do carrapato Rhipicephalus sanguineus foram identificadas três proteínas ligantes de quimiocinas chamadas Evasinas que não apresentam homologia estrutural àsproteínas já descritas. Ao contrário das proteínas ligantes de quimiocinas virais e do Schistosoma mansoni, esta família apresenta uma grande seletividade de seus membros quanto aos ligantes. Estudos in vitro mostram que a Evasina-1 liga-se à MIP-1a/CCL3, MIP-1b/CCL4 e PARC/CCL18. A Evasina-3 liga-se à IL-8/CXCL8 e GRO-a/CXCL1 e homólogos murinos (KC/CXCL1-3 e MIP-2/CXCL1-2). Já a Evasina-4 liga-se à eotaxina/CCL11 e RANTES/CCL5. No presente trabalho, nós avaliamos a atividade farmacológica das evasinas em diferentes modelos de inflamação. A Evasina-1 inibiu o recrutamento celular induzido por MIP-1a/CCL3, bem como diminuiu a inflamação emmodelos de hipersensibilidade do tipo tardia e fibrose pulmonar induzida pela bleomicina. De maneira semelhante, a Evasina-3 e a Evasina-4 preveniram o influxo de neutrófilos ou eosinófilos, respectivamente, induzido por fatores quimiotáticos ou por antígeno em animais sensibilizados. Assim, essas novas proteínas ligantes de quimiocinas, que são menores que os recentemente descobertos anticorpos naturais de camelos que possuem apenas a cadeiapesada, apresentam atividade farmacológica in vivo e são eficazes em reduzir a inflamação em modelos animais. As evasinas podem ser relevantes como estratégias antiinflamatórias no futuro e úteis no planejamento de novos arcabouços estruturais através do planejamentomolecular racional. |
| Abstract: | The chemokines are involved in physiologic events and pathologic process of many diseases. Then, they are potential targets to new therapeutics strategies. Several virus and Schistosoma mansoni subvert their host immune system by producing proteins that selectivelyneutralize the chemokines that mediate inflammatory process. The ticks present in their saliva many agents, such as chemokines binding proteins that allow them to feed for long periods of time without are detected by immunologic systems of host. Through cDNA library from thesalivary glands of the tick Rhipicephalus sanguineus were identificated three chemokines binding proteins called, Evasins, that dont have structural homology with any known proteins. Unlike viral and Schistosoma mansoni chemokines binding proteins this familypresent high selectivity to their ligands. In vitro studies showed that Evasin-1 binds to MIP-1a/CCL3, MIP-1b/CCL4 and PARC/CCL18. The Evasin-3 binds to IL-8/CXCL8 and GRO-a/CXCL1 and their murine homologous (KC/CXCL1-3 and MIP-2/CXCL1-2). The Evasin-4binds to eotaxin/CCL11 and RANTES/CCL5. In the present work we evaluated the pharmacological activity of evasins in different inflammation models. The Evasin-1 inhibited the cellular recruitment induced by MIP-1a/CCL3 and decreased the inflammation in delayed type hipersensiblity models and bleomycin induced pulmonary fibrosis. In a similar way, Evasin-3 and Evasin-4 prevented the neutrophil and eosinophil influx, respectively, induced by chemothatic factors or by antigen in sensibilized animals. Then, these chemokines bindingproteins, which are smaller than the natural camel antibodies that present only heavy chain, have pharmacological activity in vivo and are effective in reducing inflammation in animal models. The evasins could be relevant anti-inflammatory strategies in the future and useful for the creation of new scafolls through rational design. |
| Subject: | Quimiocinas Fisiologia Inflamação |
| language: | Português |
| Publisher: | Universidade Federal de Minas Gerais |
| Publisher Initials: | UFMG |
| Rights: | Acesso Aberto |
| URI: | http://hdl.handle.net/1843/MCSC-7C6SLF |
| Issue Date: | 13-Dec-2007 |
| Appears in Collections: | Teses de Doutorado |
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