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http://hdl.handle.net/1843/SFSA-ADLV3J| Type: | Tese de Doutorado |
| Title: | Preparação, caracterização e estudo biológico de compostos de inclusão contendo antagonista do receptor AT1 e estatinas |
| Authors: | Carlos Eduardo de Matos Jensen |
| First Advisor: | Ruben Dario Sinisterra Millan |
| First Co-advisor: | Robson Augusto Souza dos Santos |
| First Referee: | Valquiria Linck Bassani |
| Second Referee: | Washington Xavier de Paula |
| Third Referee: | Monica Cristina de Oliveira |
| metadata.dc.contributor.referee4: | Rosemeire Brondi Alves |
| Abstract: | O controle de hipertensão e a hipercolesterolemia são problemas de saúde crônicos e que ainda permanecem como um dos maiores problemas de saúde pública do Brasil e também do mundo. Destaca-se neste contexto que a adesão ao tratamento é um dos maiores problemas enfrentados pelas equipes de saúde, ocorrendo muitas vezes complicação do quadro patológico em função do uso indevido dos medicamentos. A Organização Mundial de Saúde preconiza que uma das alternativas para contorno deste problema está relacionada à formulação dos medicamentos, sendo recomendado então que se intervenha tentando reduzir os efeitos adversos, minimizar as administrações e simplificar os regimes terapêuticos. Sendo assim há alternativas tecnológicas atualmente capazes de proporcionar estes ganhos destacando a utilização das ciclodextrinas como uma das possibilidades mais viáveis do ponto de vista econômico e écnico-científica. Dentre os fármacos empregados para tratamento da hipertensão destaca-se o valsartan, um potente inibidor dos receptores AT1, pertencente à classe biofarmacêutica II com biodisponibilidade reduzida em função de sua baixa solubilidade no trato gastrointestinal. Com o objetivo de melhorar as propriedades físico-químicas e biológicas do valsartan, foi utilizada a estratégia de preparação de complexos do tipo hóspede-hospedeiro, usando ciclodextrinas como hospedeiro, obtendo-se assim os compostos de inclusão. As ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos, formados por seis, sete ou oito anéis de glicopiranose, compostas por uma cavidade hidrofóbica interna e uma superfície externa hidrofílica. Sua principal propriedade refere-se à capacidade de modificar a solubilidade de biodisponibilidade de substâncias. Na tentativa de aumentar a solubilidade do valsartan no trato gastrointestinal e consequentemente sua biodisponibilidade, foram preparados complexos por diferentes técnicas com objetivo de proporcionar inserção da molécula hóspede na cavidade interna da ciclodextrina. Os compostos de inclusão entre o valsartan e a ¿-ciclodextrina (b-CD) foram caracterizados no estado sólido por técnicas físico-químicas como análise térmica (TG/DTG e DSC), espectroscopia de absorção na região do infravermelho e dissolução intrínseca. Os resultados obtidos demonstraram a formação de uma nova espécie supramolecular formada entre valsartan e a b-CD. Os compostos de inclusão também foram caracterizados em solução usando ressonância magnética nuclear (2D-ROESY) e diagramas de solubilidade. A partir dos resultados foi possível verificar a formação de uma nova espécie que teve constante de formação na faixa de 111,3 a 165,4 M-1, processo esse exotérmico indicando a formação de interações do tipo van der Waals e ligações de hidrogênio. Baseado nos resultados de ressonância magnética nuclear determinou-se que a inclusão ocorreu pela inserção dos anéis aromáticos do valsartan na cavidade hidrofóbica da ciclodextrina. Foram feitos testes anti-hipertensivos com ratos da linhagem SHR, naturalmente hipertensos, percebeu-se que comparativamente à administração do valsartan isolado, o complexo de inclusão proporcionou redução mais rápida da pressão arterial e prolongamento deste efeito por período superior a três dias. Já as estatinas empregadas para tratamento da hipercolesterolemia também foram estudadas, sendo escolhidas a lovastatina e a sinvastatina como modelos. Estes fármacos têm biodisponibilidade reduzida e situada entre 10 e 20%. Na tentativa de elevar sua solubilidade e velocidade de dissolução as mesmas também foram complexadas à b-CD. Pelos estudos de solubilidade de fase percebeu-se a elevação da solubilidade das estatinas em meio aquoso, com constantes de formação distintas. Para a sinvastatina a constante de formação do complexo variou entre 2340,2 e 2552,1 M-1, sendo este processo de inclusão entalpicamente dirigido. Já a lovastatina também foi incluída na cavidade da b-CD onde as constantes de formação do complexo situaram-se entre 289,0 e 809,4 M-1. Para a lovastatina o processo de complexação foi caracterizado como endotérmico, havendo elevação da entropia, mas ainda assim com redução da energia livre do sistema. Diante de todas as técnicas de caracterização empregadas para avaliação destes dois últimos fármacos, pode-se perceber que a complexação não é um processo fácil de ser realizado devido à reduzida solubilidade destas substâncias em meio aquoso. Exatamente em função desta reduzida solubilidade o acomodamento molecular se torna mais restrito. Sendo assim, à medida que a solubilidade do fármaco cresce a chance de inclusão aumenta. Isto foi confirmado pela condução da técnica de liofilização para o valsartan. Todos esses dados e estudos indicam que os compostos de inclusão mostram-se como interessante alternativa tecnológica para liberação controlada de fármacos, podendo servir como base para a pré-formulação e produção de novos sistemas capazes de otimizar esquemas terapêuticos, reduzir efeitos colaterais e elevar a adesão dos pacientes aos tratamentos crônicos principalmente. |
| Abstract: | Hypertension and hypercholesterolemia are chronic diseases and still remain one of the major public health problems in Brazil and in the world. In this context, adherence to treatment is one of the biggest problems which often cause medical complications due to incorrect use of medicines. The World Health Organization (WHO) recommends that an alternative to solve this problem is related to the formulation of drugs. WHO recommends the reduction of adverse effects, decreased number of administrations and simplification of treatment. Therefore, it is necessary to look for technological alternatives that can provide these gains and emphasizing the cyclodextrins as one of the most viable options for this. Considering the group of drugs used to hypertension treatment, valsartan, a potent inhibitor of AT1 receptors, is included in the class II of the biopharmaceutical classification system, having low bioavailability due to its reduced solubility in water. In order to improve the physico chemical and biological properties of valsartan, inclusion complex were prepared with -cyclodextrin (-CD). Cyclodextrins are cyclic oligosaccharides formed by six, seven or eight glucopyranose rings, composed of an internal hydrophobic cavity and a hydrophilic outer surface. Its main property refers to the ability of modifying the solubility and bioavailability of drugs. With the intention to increase the solubility of valsartan in the gastrointestinal tract and consequently its bioavailability. The complexes were prepared by different techniques in order to provide inclusion of guest molecule in the internal cavity of cyclodextrin. The inclusion complexes prepared between valsartan and -CD were characterized by physico-chemical techniques such as thermal analysis (TG / DTG and DSC), Fourier Transform infrared spectroscopy and intrinsic dissolution. The results showed the formation of a new supramolecular compound prepared between valsartan and -CD. The inclusion complexes were also characterized in solution using nuclear magnetic resonance (2D-ROESY) and solubility diagrams. From these results it was possible to observe the formation of a new specie with equilibrium constant in the range 111.3 M-1 and 165.4 M-1. The complexation is an exothermic process indicating the formation of intermolecular bonding like van der Waals forces and hydrogen bonds. Based on the results of nuclear magnetic resonance it was determined that the inclusion occurred by insertion of the aromatic rings of valsartan in the hydrophobic cavity of cyclodextrin. In vivo studies it was observed that inclusion complex has provided more rapid decrease in arterial pressure and maintenance of this effect for four days. The other molecules studied were the statins used for treatment of hypercholesterolemia, being chosen lovastatin and simvastatin. These drugs are included in the class II of the biopharmaceutical classification system with low bioavailability, between 10 and 20%. In an attempt to increase the solubility and dissolution rate, the drugs were complexed with -CD. The phase solubility studies revealed that the statins had their water solubility increased with different equilibrium constants. The results for simvastatin showed an equilibrium constant in the range 2340.2 M-1 e 2552.1 M-1 and for lovastatin between 289.0 M-1 e 809.4 M-1. The simvastatin inclusion was characterized as an enthalpy-driven process and for the lovastatin the complexation was an endothermic process. All systems showed a reduction in free energy. Analyzing all the results it's possible to infer that the efficacy of lovastatin and simvastatin complexation is not an easy process to be performed, due to the low solubility of these drugs in water. Exactly due to this low solubility, the insertion becomes more improbable. The solubility of the drug increases the chance of occurring inclusion. This was confirmed by conducting the freeze-drying process for valsartan complexation. All these data and studies indicate that the inclusion compounds seems to be an interesting technology for controlled release of drugs, serving as a basis for pre-formulation studies and production of new formulations, improving treatment schemes, reducing side effects and increasing the adherence to the therapy |
| Subject: | Medicamentos Físico-química Análise térmica Agentes hipotensores Compostos complexos Ciclodextrinas |
| language: | Português |
| Publisher: | Universidade Federal de Minas Gerais |
| Publisher Initials: | UFMG |
| Rights: | Acesso Aberto |
| URI: | http://hdl.handle.net/1843/SFSA-ADLV3J |
| Issue Date: | 6-Aug-2010 |
| Appears in Collections: | Teses de Doutorado |
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