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Type: Dissertação
Title: Efeitos da obesidade em camundongos sobre a expressão e extinção de respostas aversivas no teste de medo condicionado ao contexto
Authors: Rafaela Pinto Coelho Santos
First Advisor: Daniele Cristina de Aguiar
First Co-advisor: Fabrício de Araújo Moreira
First Referee: Bruno Rezende de Souza
Second Referee: Luciene Bruno Vieira
Third Referee: Daniele Cristina Aguiar
Abstract: A obesidade é um problema de saúde pública e está associada ao surgimento de diversas comorbidades, incluindo os transtornos de ansiedade. A obesidade é resultante da expansão exacerbada do tecido adiposo, a qual altera a homeostasia do organismo e induz uma resposta inflamatória sistêmica crônica e de baixo grau. O aumento de citocinas pró-inflamatórias periféricas promove a ativação do sistema imune e, possivelmente, neuroinflamação no sistema nervoso central (SNC). Consequentemente, há a liberação de óxido nítrico (NO), em decorrência da indução da enzima óxido nítrico sintase (iNOS). O excesso de NO no SNC também está associado ao surgimento de transtornos de ansiedade e de estresse pós-traumático (TEPT). O objetivo deste estudo foi investigar a influência da obesidade sobre a expressão e extinção da memória aversiva, utilizando o teste do medo condicionado ao contexto (MCC), além de subsequentemente verificar a participação do NO, via iNOS. Em nossos estudos, foram utilizados animais machos em dois modelos de obesidade: um modelo genético de camundongos que apresentam mutação para o receptor da leptina (db/db), e um modelo de obesidade induzido por dieta de cafeteria (DCaf) durante 4 semanas. Todos os animais foram submetidos ao teste do MCC, o qual um estímulo aversivo (três choques randomizados, com intensidade de 0,3mA e duração de 2s) foi pareado a um estímulo neutro (caixa de condicionamento). Após 24 horas (Dia 1 – Teste), os animais foram reexpostos à caixa por 5 minutos e tiveram o tempo de imobilidade determinados. Para avaliação da extinção da memória aversiva, os animais foram reapresentados à caixa durante três dias com intervalo de 48 horas (Dias 3, 5 e 7). Para investigar a participação da iNOS sobre as alterações comportamentais promovidas, administrou-se via i.p um inibidor da iNOS 30 minutos antes do Teste. Os resultados indicam que a dieta de cafeteria induziu obesidade nos animais. Contudo, no teste do MCC observamos dois perfis de resposta: no primeiro dia de experimento, os animais DCaf apresentaram aumento na expressão da resposta de medo quando comparados aos controles. No entanto, essa diferença não foi observada no experimento subsequente. O pré-tratamento com inibidor da iNOS aminoguanidina (50mg/kg) também não modificou a imobilidade dos animais. Considerando então a diferença nos resultados com os animais DCaf, postulamos que outras possíveis variáveis como: genótipo, remodelamento do tecido adiposo, microbiota e clima poderiam estar associados a essa discrepância nos dados obtidos. Os animais db/db exibiram comportamento tipo-ansiogênico e prejuízo na extinção da memória aversiva. Além disto, o pré-tratamento agudo com inibidores de iNOS (aminoguanidina 50mg/kg e 1400W 0,5 μg/kg) não alterou esta resposta.
Abstract: The obesity is a public health problem associated with the development of several comorbidities, including anxiety and depression. Obesity is also a result of the exacerbated expansion of adipose tissue, which modifies the homeostasis of the organism inducing a chronic and low-grade systemic inflammatory response. The increase of peripheral pro-inflammatory cytokines promotes the activation of the immune system and possibly, neuroinflammation in the central nervous system (CNS). Consequently, there is an increase of Nitric Oxide (NO) mainly released from the activation of inducible nitric oxide synthase (iNOS). The excess of NO in the CNS is also associated with anxiety disorders and post-traumatic stress disorder (PTSD). The goal of this study was to investigate the influence of obesity in the expression and extinction of aversive memory in fear conditioning context test (FCCT), and subsequent role of NO, via iNOS. Two models of obesity were employed: a genetic mouse model with leptin receptor mutation (db/db), and also an obesity model induced by consumption of cafeteria diet (DCaf) for 4 weeks. All animals were submitted to FCCT. where an aversive stimulus (three randomized shocks, with intensity of 0.3mA and duration of 2s) was paired with a neutral stimulus (conditioning box). After 24 hours (Day 1 – Test), animals were re-exposed to the box for 5 minutes and the time of immobility was determined. To evaluate the extinction of the aversive memory, the animals were re-exposed to the conditioning box for three days with a 48-hour interval (Days 3, 5 and 7). In order to investigate the role of iNOS on the behavioral changes, an iNOS inhibitor was administered via i.p. 30 minutes prior to the FCCT. The results suggest that the cafeteria diet induced obesity in the animals. However, we also observed two different profiles on behavior response in the FCCT: In the first experiment, DCaf fed animals displayed an increase in the immobility time as compared to the control group. Although the same effect was not observed in the subsequent experiment. The pre-treatment with iNOS inhibitor aminoguanidine (50 mg/kg) did not alter the freezing behavior of the animals. Thus, it would be possible to suggest that other factors such as: genotype, remodeling of adipose tissue, microbiota and climate, might be associated to the data obtained. The db/db mice exhibited anxiogenic-like behavior and impairment in the extinction of aversive memory. Moreover, the acute pre-treatment with iNOS inhibitors (aminoguanidine 50 mg/kg and 1400W 0.5 μg/kg) did not change this response.
language: por
metadata.dc.publisher.country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Minas Gerais
Publisher Initials: UFMG
metadata.dc.publisher.department: ICB - DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas - Fisiologia e Farmacologia
Rights: Acesso Aberto
Atribuição-NãoComercial-SemDerivados 3.0 Portugal
metadata.dc.rights.uri: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/
URI: http://hdl.handle.net/1843/30567
Issue Date: 7-Jun-2019
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