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Type: Tese
Title: Alterações centrais e periféricas em modelo Murino para doença de Huntington: caracterização e uma nova abordagem terapêutica
Authors: Julliane Vasconcelos Joviano dos Santos
First Advisor: Cristina Guatimosim
First Co-advisor: Silvia Guatimosim
First Referee: Cristina Guatimosim Fonseca
Second Referee: Silvia Guatimosim
Third Referee: Celio José de Castro Junior
metadata.dc.contributor.referee4: Lucas Kangussu
metadata.dc.contributor.referee5: Daisy Mota Santos
Abstract: A Doença de Huntington (DH) é uma desordem neurodegenerativa, com efeitos devastadores que geralmente surgem na idade adulta. Clinicamente, ela é caracterizada por alterações motoras, comportamentais e declínio cognitivo. Contudo, pacientes com DH podem desenvolver também distúrbios cardiovasculares causando morte súbita (segunda causa de morte). Apesar da importância clínica, as alterações cardíacas observadas na DH ainda são pouco compreendidas. Esse projeto de tese de doutorado foi dividido em dois subprojetos. No primeiro subprojeto, utilizando-se um modelo murino para a DH (camundongos BACHD), investigamos possíveis alterações cardíacas (juntamente com o mecanismo de ação) que ainda não foram descritas. Nossos resultados mostraram variações cardíacas significativas tanto in vivo como in vitro. Os distúrbios de condução do impulso cardíaco observados foram associados com um prolongamento do potencial de ação bem como, a presença de arritmias celulares. Além disso, detectamos prejuízos na fase de relaxamento dos cardiomiócitos, o que foi corroborado com alterações no manejo intracelular de cálcio e em estruturas moleculares. O comprometimento do coração foi desencadeado por um elevado estresse oxidativo, que modulou a atividade de enzimas importantes (por exemplo a CaMKII), sendo caracterizado pela primeira vez por nosso grupo de pesquisa. No segundo subprojeto, utilizamos a isoforma Phα1β do veneno da aranha Phoneutria nigriventer como ferramenta farmacológica contra a morte neuronal em camundongos BACHD. Tratamos os camundongos com essa toxina por duas vias diferentes e analisamos seu possível potencial neuroprotetor. Observamos que a toxina promoveu melhora de parâmetros motores, o que pode estar relacionado com a preservação local do número de neurônios além da estrutura muscular, que deixou de apresentar atrofia nos animais BACHD. O mecanismo de ação dessa isoforma, por sua vez, está associado com a diminuição na liberação de glutamato e na expressão de caspase-3 em neurônios da medula espinal. Dessa forma, nesse trabalho descrevemos as alterações cardíacas do modelo BACHD, bem como descrevemos o potencial neuroprotetor da isoforma Phα1β. Os resultados obtidos desse projeto já foram publicados ou submetidos à publicação e poderão contribuir para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas, fornecendo substratos para o tratamento desta doença que é muito incapacitante.
Abstract: Huntington's disease (HD) is a neurodegenerative disorder, with devastating effects that usually arise in adulthood. Clinically, it is characterized by motor, behavioral, and cognitive decline. However, patients with HD can also develop cardiovascular disorders causing sudden death (the second cause of death). Despite the clinical importance, cardiac alterations observed in HD are still poorly understood. The present thesis was divided into two subprojects. In the first subproject, using a murine model for HD (BACHD line), we investigated possible cardiac changes (along with the mechanisms of action) that have not yet been described. Our results showed significant cardiac variations both in vivo and in vitro. The observed cardiac impulse conduction disturbances were associated with a prolongation of the action potential, as well as, the presence of cellular arrhythmias. In addition, we detected impairments in the cardiomyocyte relaxation phase, which was corroborated by changes in intracellular calcium handling and in molecular structures. The heart damage was triggered by oxidative stress, which modulated the activity of important enzymes (for example CaMKII), characterized for the first time by our research group. In the second subproject, we used the Phα1β isoform of the venom of the spider Phoneutria nigriventer as a pharmacological tool against neuronal death in BACHD mice. We treated the mice with this toxin by two different injections and analyzed its possible neuroprotective action. We observed that the toxin improved motor parameters, which may be related to a local neuronal preservation besides muscles structure, which no longer presented atrophy in BACHD animals. The mechanism of action of this isoform was associated with a decrease in glutamate release and caspase-3 expression in spinal cord neurons. Thus, in this work we describe the cardiac alterations in the BACHD model; moreover, we provide new evidence of a neuroprotective potential of the Phα1β isoform. The results obtained from this thesis have already been published or submitted to publication and may contribute to the development of new therapeutic approaches, providing novel substrates for the treatment of this disabling disease.
language: por
metadata.dc.publisher.country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Minas Gerais
Publisher Initials: UFMG
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular
Rights: Acesso Aberto
URI: http://hdl.handle.net/1843/30680
Issue Date: 28-Feb-2019
Appears in Collections:Teses de Doutorado

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