Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/1843/34464
Type: Tese
Title: Avaliação da sensibilidade ao glicocorticoide em pacientes com Hiperplasia Adrenal Congênita
Other Titles: Evaluation of glucocorticoid sensitivity in patients with Congenital Adrenal Hyperplasia
Authors: Cristina Botelho Barra
First Advisor: Ivani Novato Silva
First Referee: Tânia Aparecida Sartori Sanchez Bachega
Second Referee: Claudio Elias Kater
Third Referee: Ivani Novato Silva
metadata.dc.contributor.referee4: Marcelo Rizzatti Luizon
metadata.dc.contributor.referee5: Jorge Andrade Pinto
Abstract: A reposição crônica substitutiva do glicocorticoide (GC) é a base do tratamento da Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC) causada pela deficiência da 21-hidroxilase (D-21OH), na sua forma clássica. Há uma grande variabilidade na resposta ao GC e parte dessa variação poderia ser explicada pela presença de polimorfismos do gene do receptor GC (do inglês, glucocorticoid receptor, GR). Os polimorfismos do gene do GR mais estudados (Tth111I, ER22, 23EK, N363S, BclI e 9β) são herdados em haplótipos e poderiam levar ao espectro de resposta ao GC. Foi realizado um estudo da frequência desses polimorfismos do GR (rs10052957, rs6189, rs6190, rs56149945, rs41423247, rs6198) com uma abordagem do tipo caso-controle e posterior associação genótipo-fenótipo. A população de interesse foi composta por 102 indivíduos com a forma clássica da D-21OH, recrutados em 2016, nos ambulatórios de endocrinologia do Hospital das Clínicas (HC-UFMG); e 163 controles saudáveis. Foi observado um grande desequilíbrio de ligação entre os polimorfismos. Tth111I em heterozigose foi mais comum dentre os casos (p=0,004), enquanto BclI em heterozigose foi mais comum dentre os controles (p=0,078). Não houve diferenças estatísticas nas frequências gerais dos haplótipos, exceto o haplótipo 4 (BclI), que foi menos comum dentre os casos (p=0,01795). Seis haplótipos principais foram descritos: Selvagem (55,3%); Tth111I + BclI (13,2%); Tth111I + 9β (12,3%); BclI (11,3%); Tth111I (3,4%); Tth111I + ER22/23EK + 9β (2,5%). Dentre esses, destaca-se que quatro continham a variante Tth111I. Uma subamostra dos casos foi submetida ao teste de supressão com dexametasona em doses muito baixas: 9 crianças, 9 adolescentes, 10 adultos, com idade mediana de 12 (2-34) anos; 21 (75%) do sexo feminino, 7 (25%) do sexo masculino; 21 (75%) perdedores de sal (PS) e 7 (25%) virilizantes simples (VS). Os indivíduos portadores das variantes TthIII1 e 9β, associadas ou não às variantes ER22/23EK, apresentaram menor supressão do cortisol, em comparação aos portadores de BclI (p=0,098). PS tiveram menor supressão do cortisol em relação aos VS (p<0,001). VS com genótipos de hipersensibilidade ao GC apresentaram maior queda dos níveis médios de cortisol em comparação com aqueles com genótipos de resistência ao GC (p=0,0023). Crianças menores de 10 anos apresentaram maior supressão do cortisol em comparação com adolescentes e adultos (p=0,035). O perfil farmacogenômico poderia auxiliar a prever a resposta ao GC e contribuir para a discussão de uma terapia mais individualizada, resultando em melhores resultados clínicos a longo prazo.
Abstract: Substitutive glucocorticoid (GC) long-term replacement serves as mainstay treatment of Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxylase deficiency (D-21OH) in its classical form. There is great variability in the GC response and part of this variation could be explained by glucocorticoid receptor (GR) gene polymorphisms. The most studied GR gene polymorphisms (Tth111I, ER22, 23EK, N363S, BclI and 9β) are inherited in haplotypes and could lead to a GC response spectrum. Thereby, we studied the frequency of the GR polymorphisms (rs10052957, rs6189, rs6190, rs56149945, rs41423247, rs6198), with a case-control approach and subsequently explored genotype-phenotype correlations. The population of interest was composed of 102 subjects with 21OHD-classical form, recruited in 2016, at Hospital das Clínicas (HC-UFMG) endocrinology care centre; and 163 healthy controls. Strong linkage disequilibrium was seen between all polymorphisms. Heterozygous-Tth111I occurred more commonly amongst cases (p=0.004), while heterozygous-BclI was more common amongst controls (p=0.078). There were no statistical differences in overall haplotype frequencies, except for haplotype 4 (BclI), which occurred less commonly amongst cases (p=0.01795). Six main haplotypes were determined: Wild (55.3%); Tth111I + BclI (13.2%); Tth111I + 9β (12.3%); BclI (11.3%); Tth111I (3.4%); Tth111I + ER22/23EK + 9β (2.5%); it should be noted that four of them presented the Tth111I-variant. A subsample of cases was submitted to the very-low dose dexamethasone suppression test: 9 children, 9 adolescents, 10 adults, with a median age of 12 (2-34) years; 21 (75%) females, 7 (25%) males; 21 (75%) with the salt-wasting form (SW) and 7 (25%) with the simple virilizing form (SV). Carries of the Tth111I and 9β-variants, whether or not associated with the ER22/23EK- variants, showed less cortisol suppression, compared to BclI-carriers (p=0.098). Salt-wasting subjects had less cortisol suppression, compared to simple-virilizing (p<0.001). SV subjects with GC hypersensitivity-genotypes showed decreased average cortisol levels compared to those with GC resistance-genotypes (p=0.0023). Children younger than 10 years presented more cortisol suppression compared to adolescents and adults (p=0.035). The pharmacogenomic profile might help to predict the GC response and contribute to the discussion of a more individualized therapy, resulting in better long-term clinical outcomes.
Subject: Glucocorticoides
Hiperplasia Suprarrenal Congênita
Receptores de Glucocorticoides
language: por
metadata.dc.publisher.country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Minas Gerais
Publisher Initials: UFMG
metadata.dc.publisher.department: MED - DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde - Saúde da Criança e do Adolescente
Rights: Acesso Restrito
URI: http://hdl.handle.net/1843/34464
Issue Date: 12-Aug-2020
metadata.dc.description.embargo: 12-Aug-2021
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