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http://hdl.handle.net/1843/34484| Type: | Dissertação |
| Title: | Influência do mGluR5 e da proteína huntingtina mutante na expressão de genes envolvidos na plasticidade sináptica |
| Authors: | Jéssica Mabelle de Souza |
| First Advisor: | Fabiola Mara Ribeiro |
| First Referee: | Antonio Carlos Pinheiro de Oliveira |
| Second Referee: | Santuza Maria Ribeiro Teixeira |
| Abstract: | A doença de Huntington (DH) é uma desordem neurodegenerativa autossômica causada por uma expansão de poliglutaminas ( > 35 repetições) na região amino-terminal da proteína huntingtina (htt). A htt possui a capacidade de se ligar a vários fatores de transcrição, como o CREB e o REST. Essas interações estão frequentemente alteradas na presença da huntingtina mutante (mhtt). Uma alteração importante nos mecanismos celulares promovida pela mhtt são as modificações da sinalização celular ativadas via receptor metabotrópico de glutamato do tipo 5 (mGluR5). O mGluR5 exerce um papel dinâmico no controle da expressão gênica, já que regula a atividade de vários fatores de transcrição. Logo, o objetivo desse estudo foi investigar as alterações na expressão de genes envolvidos na plasticidade sináptica promovidas pelo mGluR5 e pela proteína huntingtina mutante através do knockout do mGluR5 em um modelo murino da doença de Huntington, o BACHD. Nossos resultados demonstraram que os animais mGluR5 knockout apresentaram uma menor expressão de REST. Entretanto, a expressão dos alvos desse repressor gênico sofreram influência não só do mGluR5, mas também da mhtt, uma vez que os animais BACHD exibiram uma redução da expressão, enquanto que os animais mGluR5-/- e BACHD/mGluR5-/- um aumento. Além disso, vimos que a ativação do CREB e a expressão de seus alvos estavam reduzidas nos animais mGluR5 knockout, expressando ou a htt selvagem ou a mhtt. Nossos resultados também sugerem um comprometimento da plasticidade sináptica e do número de terminais sinápticos nos animais BACHD/mGluR5-/-, já que esses animais apresentaram uma diminuição da expressão de genes utilizados como marcadores dos terminais pré- e pós-sináptico, como a sintaxina e a PSD95, respectivamente. Como conclusão, esse trabalho demonstra a influência do mGluR5 e da mhtt na expressão de genes envolvidos na plasticidade sináptica. Também evidencia-se a interferência dominante do mGluR5 na expressão dos genes analisados, uma vez que o animal BACHD/mGluR5-/- segue o perfil de expressão da linhagem mGluR5-/-. Ademais, destaca-se o papel do mGluR5 na expressão de REST, algo que ainda não havia sido relatado. Logo, futuros experimentos serão necessários para elucidar os mecanismos subjacentes às alterações observadas nos camundongos BACHD/ mGluR5-/-. |
| Abstract: | Huntington's disease (DH) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder caused by a polyglutamine expansion (> 35 replicates) in the amino-terminal region of the huntingtin protein (htt). Htt has the ability to bind to various transcription factors, such as CREB and REST. However, these interactions are often disrupted in the presence of mutant huntingtin (mhtt). One major change in the cellular physiology triggered by mhtt is the alteration in cell signaling activated via the metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5). mGluR5 plays a dynamic role in the control of gene expression, as it regulates the activity of several transcription factors. Therefore, the aim of this study was to investigate the changes promoted by mGluR5 and mhtt in the expression of genes involved in synaptic plasticity by knocking out mGluR5 expression in a mouse model of HD, the BACHD. Our results demonstrated that mGluR5-/- mice exhibited a lower expression of REST, as compared to wild-type mice. However, expression of REST target genes was influenced not only by mGluR5 but also by mhtt, since BACHD animals exhibited a reduction in expression, whereas animals mGluR5-/- and BACHD/mGluR5-/- showed an increase. In addition, our data indicate that CREB activation and the expression of its target genes are reduced in mGluR5 knockout animals, expressing either wild-type or mhtt. Our results also suggest that there is impairment in synaptic plasticity and in the number of synaptic terminals in BACHD/mGluR5-/- animals, since these animals exhibited a decrease in the expression of genes that are used as pre- and postsynaptic markers, such as syntaxin and PSD95, respectively. In conclusion, this study demonstrates the influence of mGluR5 and mhtt on the expression of genes involved in synaptic plasticity. Morevoer, our data show a dominant interference of mGluR5 in the expression of the analyzed genes, since the BACHD/mGluR5-/- animal follows the same expression pattern as mGluR5-/-. Interestingly, the mGluR5 role in REST expression is a very important finding, as it is a novel finding. Therefore, future experiments will be needed to elucidate the mechanisms underlying the changes observed in BACHD/mGluR5-/- mice. |
| Subject: | Doença de Huntington Proteína huntingtina Receptor de glutamato metabotrópico 5 Proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMP cíclico Expressão gênica |
| language: | por |
| metadata.dc.publisher.country: | Brasil |
| Publisher: | Universidade Federal de Minas Gerais |
| Publisher Initials: | UFMG |
| metadata.dc.publisher.department: | ICB - DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIA |
| metadata.dc.publisher.program: | Programa de Pós-Graduação em Bioquímica e Imunologia |
| Rights: | Acesso Aberto |
| metadata.dc.rights.uri: | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/ |
| URI: | http://hdl.handle.net/1843/34484 |
| Issue Date: | 2-Feb-2017 |
| Appears in Collections: | Dissertações de Mestrado |
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