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http://hdl.handle.net/1843/34492
Tipo: | Dissertação |
Título: | Ativação de caspase-1 durante a infecção por Plasmodium: avaliação dos componentes envolvidos e implicações na patogênese da Malária. |
Autor(es): | Marco Antônio Ataíde Silva |
primer Tutor: | Ricardo Tostes Gazzinelli |
primer miembro del tribunal : | Fabíola Mara Ribeiro |
Segundo miembro del tribunal: | Aristóbolo Mendes da Silva |
Resumen: | Anualmente a infecção por Plasmodium causa a morte de aproximadamente 800.000 indivíduos em todo mundo. Anos de estudos relacionados a patogênese da malária culminaram para o seguinte consenso: a malária é uma doença altamente inflamatória sendo as manifestações clínicas relacionadas com a produção exagerada de mediadores pró-inflamatórios. Nesse trabalho foi demonstrado a presença de dímeros de ASC em amostras de PBMCs, além da caspase-1 ativa em monócitos de pacientes infectados por P.vivax, sendo esses componentes constituintes dos inflamosomos, uma plataforma multiproteica de grande potencial inflamatório. Além disso, foi observado a liberação de altos níveis de IL-1β por PBMCs estimulados com LPS. Foi demonstrado também que caspase-1 é ativada em macrófagos e em células dendríticas durante a malária murina, sendo esse fenômeno dependente dos receptores citosólicos NLRP3 e NLRP12. Normalmente a infecção causada por P.chabaudi, um modelo de malária murina, é resolvida em quatro semanas. No entanto, quando foi administrado baixas doses de LPS durante a fase aguda da doença, níveis elevados de IL-1β e TNFα foram secretados culminando na morte do hospedeiro. Parte dessa susceptibilidade está relacionada com alta produção de IL-1β, um vez que animais IL-1R nocautes são parcialmente resistentes a esse choque. Ademais, foi demonstrado que MyD88, ASC, IFN-γ e TNFR1 controlam esses eventos. Os resultados aqui descritos permitem concluir que a plataforma conhecida como inflamosomo está montada e pronta para gerar altos níveis de IL-1β durante a malária, se um indutor de pro-IL-1β, como por exemplo agonistas de TLRs estiverem disponíveis. |
Abstract: | Malaria is a major cause of death worldwide infecting around half-billion people annualy. Years of studies on malaria pathogenesis has funneled into consent: malaria is a highly pro-inflammatory disease where clinical manifestations are directly correlated with the induction of high levels of pro-inflammatory mediators. Here we demonstrated a pre-formed ASC dimers and active caspase-1 in monocytes from P.vivax infected patients. Furthermore was observed immediate release of IL-1β by peripheral blood mononuclear cells stimulated with LPS. Additionally we show a new feature of malaria pathogenesis with deleterious consequences even for the non-lethal murine model, Plasmodium chabaudi. We report that caspase 1 is persistently active in macrophages and dendritic cells during acute murine malaria, being this phenomenon NLRP3 and NLRP12 inflammasome-dependent. Usually, P.chabaudi infection resolves at fourth week, but challenging of acute infected mice with low doses of LPS resulted in alarming levels of IL-1β and TNFα, culminating in septic shock-like sydrome and ultimately death. Susceptibility of mice to low LPS doses was associated with a high background of caspase 1 activation and release of IL-1β. We have shown that MyD88, ASC, IFN-γ and TNFR1 signaling controls these events. Together, our results show that the inflammasomes platform is fully assembled and ready to generate high IL-1β levels if an inducer of pro-IL1β, such as TLR agonists, is present during malaria infection. |
Asunto: | Caspase 1 Interleucina-1beta Malária Inflamassomos |
Idioma: | por |
País: | Brasil |
Editor: | Universidade Federal de Minas Gerais |
Sigla da Institución: | UFMG |
Departamento: | ICB - DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIA |
Curso: | Programa de Pós-Graduação em Bioquímica e Imunologia |
Tipo de acceso: | Acesso Aberto |
metadata.dc.rights.uri: | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/ |
URI: | http://hdl.handle.net/1843/34492 |
Fecha del documento: | 19-ago-2011 |
Aparece en las colecciones: | Dissertações de Mestrado |
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