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http://hdl.handle.net/1843/35877
Type: | Tese |
Title: | Estudo fitoquímico de folhas e galhos de Cheiloclinium cognatum (Celastraceae) e síntese de derivados glicosiltriazólicos de triterpenos pentacíclicos com potencial citotóxico |
Other Titles: | Phytochemical study of leaves and branches of Cheiloclinium cognatum (Celastraceae) and synthesis glycosyltriazole derivatives of pentacyclic triterpenes with cytotoxic potential |
Authors: | Rafael Cesar Gonçalves Pereira |
First Advisor: | Lucienir Pains Duarte |
First Co-advisor: | Rossimiriam Pereira de Freitas |
First Referee: | Claudia Moraes de Rezende |
Second Referee: | Sérgio Scherrer Thomasi |
Third Referee: | Diogo Montes Vidal |
metadata.dc.contributor.referee4: | Rosemeire Brondi Alves |
Abstract: | Cheiloclinium cognatum é uma espécie pertencente à família Celastraceae, típica do cerrado brasileiro, e rica em triterpenos pentacíclicos. Folhas e galhos desta planta foram estudados e levaram à identificação de 17 constituintes, dentre eles dois compostos graxos (triacilglicerol e ácido graxo), um esteroide (β-sitosterol), um éster graxo de triterpeno (3β-aciloxiurs-12-eno), nove triterpenos pentacíclicos, sendo eles seis friedelanos (friedelina, friedelinol, canofilol, 29-hidroxifriedelan-3-ona, friedelano-3β,29-diol e acetato de 3-oxofriedelan-29-ila), um glutinano (glutinol), um ursano (α-amirina) e um oleanano (β-amirina), um flavonoide (epigalocatequina), dois ácidos fenólicos (ácido vanílico e ácido siríngico) e uma xantona (mangiferina). Também foi realizada a síntese, em três etapas, de dez derivados glicosiltriazólicos inéditos partindo-se de uma mistura dos triterpenos 29-hidroxifriedelan-3-ona e friedelano-3β,29-diol. A atividade citotóxica para os produtos naturais obtidos de C. cognatum bem como para os produtos de semissíntese foi avaliada frente a duas linhagens de células tumorais de leucemia, THP-1 e K562, sendo a primeira correspondente à leucemia mieloide aguda e a segunda à leucemia mieloide crônica. Foi observado que todos os produtos naturais avaliados apresentaram moderada a elevada atividade citotóxica quando comparados aos controles positivos, com destaque para os triterpenos friedelinol, α-amirina e acetato de 3-oxofriedelan-29-ila, que apresentaram valores de CI50 iguais ou inferiores e índices de seletividade iguais ou superiores aos controles positivos. Para os produtos de semissíntese, dois intermediários, ácido populnônico e N-propargilpopulnonamida, apresentaram CI50 similares ao controle positivo para a linhagem K562, e o derivado glicosiltriazólico, o populnonato de (1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-desoxi-α-L-fucopiranosil)1,2,3-triazol-4-il)metila, apresentou uma moderada atividade frente às duas linhagens testadas. Os triterpenos friedelinol e α-amirina foram estudados quanto aos mecanismos de ação, e os resultados sugeriram que houve a ativação da via mitocondrial intrínseca da apoptose, evidenciada pela regulação positiva da expressão do mRNA da BAK. Estudos quimiométricos indicaram que suas atividades podem estar relacionadas ao tamanho e forma molecular, bem como às interações eletrônicas do grupo hidroxila na posição C-3 dos triterpenos com alvos moleculares específicos. |
Abstract: | Cheiloclinium cognatum is a Celastraceae species, typical of Brazilian Cerrado, and rich in pentacyclic triterpenes. Leaves and branches of this plant were studied and led to the identification of 17 constituents. Among them, two fatty compounds (triacylglycerol and fatty acid), a steroid (β-sitosterol), a triterpene fatty ester (3β acyloxyurs-12-ene), nine pentacyclic triterpenes, six of which are friedelanes (friedelin, friedelinol, canophyllol, 29-hydroxyfriedelan-3-one, friedelane-3β,29-diol and 3-oxofriedelan-29-yl acetate), a glutinane (glutinol), an ursane (α-amyrin) and an oleanane (β-amyrin), a flavonoid (epigallocatechin), two phenolic acids (vanillic and syringic acids) and a xanthone (mangiferin) were obtained. The synthesis, in three stages, of ten new glycosidic triazole triterpenoids was also carried out, starting from a mixture of 29-hydroxyfriedelan-3-one and friedelane-3β,29-diol. The cytotoxic activity for natural products obtained from C. cognatum as well as for synthetic products was evaluated against two leukemia tumor cell lines, THP-1 and K562. The first corresponds to acute myeloid leukemia cells and the second to chronic myeloid leukemia. All assayed natural products exhibited moderate to high cytotoxic activity when compared to positive controls, with emphasis on friedelinol, α-amyrin and 3-oxofriedelan-29-yl acetate, which presented IC50 equal or lower and selectivity indexes equal or greater than controls. In regard of the synthetic products, two intermediates, populnonic acid and N-propargylpopulnonamide, showed IC50 similar to the positive control for the K562 strain. A glycosidic triazole derivative, (1(2,3,4,6-tetra O-acetyl-1-deoxy-α-L-fucopyranosyl)1,2,3-triazole-4-yl)methyl populnonate, showed moderate activity compared to the controls for the two strains tested. The triterpenes friedelinol and α-amyrin had their mechanisms of action evaluated. The results suggested that the apoptosis was due to the activation of intrinsic mitochondrial pathway, evidenced by the positive regulation of BAK mRNA expression. Chemometric studies indicated that their activities may be related to molecular size and shape, as well as to the electronic interactions of the hydroxyl group at the C-3 position and specific molecular targets. |
Subject: | Química orgânica Celastraceae Produtos naturais Terpenios Agentes antineoplásicos Leucemia |
language: | por |
metadata.dc.publisher.country: | Brasil |
Publisher: | Universidade Federal de Minas Gerais |
Publisher Initials: | UFMG |
metadata.dc.publisher.department: | ICX - DEPARTAMENTO DE QUÍMICA |
metadata.dc.publisher.program: | Programa de Pós-Graduação em Química |
Rights: | Acesso Aberto |
metadata.dc.rights.uri: | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/ |
URI: | http://hdl.handle.net/1843/35877 |
Issue Date: | 26-Feb-2021 |
Appears in Collections: | Teses de Doutorado |
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