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http://hdl.handle.net/1843/35903| Type: | Dissertação |
| Title: | Avaliação da atividade Antileishmanial de Cardenolídeos para uso no tratamento da Leishmaniose Visceral |
| Other Titles: | Evaluation of the Antileishmanial activity of Cardenolides for use in the treatment of Visceral Leishmaniosis |
| Authors: | Camila Simões de Freitas |
| First Advisor: | Eduardo Antonio Ferraz Coelho |
| metadata.dc.contributor.advisor2: | Vivian Tamietti Martins |
| First Co-advisor: | Daniela Pagliara Lage |
| First Referee: | Fernanda Ludolf Ribeiro de Melo |
| Second Referee: | Amanda Sanchez Machado |
| Abstract: | As leishmanioses são um complexo de doenças causadas por parasitos protozoários do gênero Leishmania, e podem ser divididas em dois grandes grupos, a leishmaniose tegumentar e a leishmaniose visceral. O tratamento atual da leishmaniose visceral (LV) apresenta limitações devido à toxicidade das drogas e/ou alto custo, juntamente com o surgimento de resistência dos parasitos. O desenvolvimento de medicamentos é um processo longo e caro e, portanto, o reposicionamento de fármacos pode representar uma alternativa. Cardenolídeos são usados no tratamento de doenças cardíacas, especialmente, aqueles obtidos em espécies do gênero Digitalis. No presente estudo, os cardenolídeos β-acetil-digitoxina (b-AD) e digitoxigenina (DIGI), obtidos do extrato metanólico de folhas de Digitalis lanata, foram avaliados in vitro e in vivo contra Leishmania infantum. Os resultados mostraram ação direta de b-AD e DIGI contra os parasitos, bem como eficácia no tratamento de macrófagos infectados. A investigação do mecanismo de ação mostrou que b-AD e DIGI induziram alterações no potencial da membrana mitocondrial, aumentaram os níveis de espécies reativas de oxigênio e causaram o acúmulo de corpos lipídicos nos parasitos. DIGI e b-AD foram incorporados em um sistema de micelas poliméricas à base de Pluronic® F127 (DIGI/Mic e b-AD/Mic, respectivamente) e foram usados para tratar camundongos infectados com L. infantum. A miltefosina foi usada como controle. Os animais tratados com miltefosina, b-AD ou b AD/Mic e DIGI ou DIGI/Mic apresentaram reduções significativas da carga parasitária no baço, fígado, medula óssea (BM) e linfonodos drenantes (dLN), além do desenvolvimento de uma resposta específica do tipo Th1, atestada pelos altos níveis de IFN-, IL-12, TNF α, GM-CSF, nitrito e anticorpos dos isotipos IgG2a, além de baixos níveis de IL-4 e IL-10, juntamente com maior frequência de células T CD4+ e CD8+ produtoras de IFN-, quando comparados aos controles. Os resultados obtidos um dia após o tratamento foram corroborados com os dados encontrados 15 dias após o mesmo. Em conclusão, os resultados sugerem que b-AD/Mic e DIGI/Mic poderiam ser considerados para a realização de novos estudos para o tratamento contra a LV. |
| Abstract: | Leishmaniasis is a complex of diseases caused by protozoan parasites of the genus Leishmania, and can be divided into two major groups, cutaneous leishmaniasis and visceral leishmaniasis. The current treatment of visceral leishmaniasis (VL) has limitations due to drug toxicity and/or high cost, along with the emergence of parasite resistance. Drug development is a long and expensive process and, therefore, drug repositioning may represent an alternative. Cardenolides are used in the treatment of heart disease, especially those obtained from species of the genus Digitalis. In the present study, β-acetyl-digitoxin (b-AD) and digitoxigenin (DIGI), obtained from the methanolic extract of leaves of Digitalis lanata, were evaluated in vitro and in vivo against Leishmania infantum. The results showed direct action of b-AD and DIGI against the parasites, as well as efficacy in the treatment of infected macrophages. The investigation of the mechanism of action showed that b-AD and DIGI induced changes in the potential of the mitochondrial membrane, increased the levels of reactive oxygen species and caused the accumulation of lipid bodies in the parasites. DIGI and b-AD were incorporated into a polymeric micelle system based on Pluronic® F127 (DIGI/Mic and b-AD/Mic, respectively) and were used to treat mice infected with L. infantum. Miltefosine was used as a control. Animals treated with miltefosine, b-AD or b-AD/Mic and DIGI or DIGI/Mic showed significant reductions in parasitic load on the spleen, liver, bone marrow (BM) and draining lymph nodes (dLN), as well as the development of a specific Th1-type response, attested by the high levels of IFN-, IL 12, TNF-α, GM-CSF, nitrite and IgG2a isotype antibodies, in addition to low IL-4 and IL-10 contents, along with higher IFN--producing CD4+ and CD8+ T-cell frequency, when compared to controls. The results obtained one day after the treatment were corroborated with the data found 15 days after the treatment. In conclusion, the results suggest that b-AD/Mic and DIGI/Mic could be considered for additional studies for the treatment against VL. |
| Subject: | Terapêutica Acetildigitoxinas Digitoxigenina Reposicionamento de Medicamentos Leishmaniose Visceral Cardenolídeos Dissertação Acadêmica |
| language: | por |
| metadata.dc.publisher.country: | Brasil |
| Publisher: | Universidade Federal de Minas Gerais |
| Publisher Initials: | UFMG |
| metadata.dc.publisher.department: | MEDICINA - FACULDADE DE MEDICINA |
| metadata.dc.publisher.program: | Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde - Infectologia e Medicina Tropical |
| Rights: | Acesso Aberto |
| URI: | http://hdl.handle.net/1843/35903 |
| Issue Date: | 26-Mar-2021 |
| Appears in Collections: | Dissertações de Mestrado |
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