Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/1843/38323
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dc.contributor.advisor1Ricardo Santiago Gomezpt_BR
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/5760422122697584pt_BR
dc.contributor.referee1Ricardo Santiago Gomezpt_BR
dc.contributor.referee2Fabrício Resende Amaralpt_BR
dc.contributor.referee3Renata Gonçalves de Resendept_BR
dc.contributor.referee4Hélder Antônio Rebelo Pontespt_BR
dc.contributor.referee5Felipe Paiva Fonsecapt_BR
dc.creatorRoberta Rayra Martins-Chavespt_BR
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/5253279874722744pt_BR
dc.date.accessioned2021-10-08T15:03:19Z-
dc.date.available2021-10-08T15:03:19Z-
dc.date.issued2021-08-16-
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/1843/38323-
dc.description.abstractOral squamous cell carcinoma is the main type of oral cancer and is also one of the most common malignancies worldwide, accounting for high morbidity and mortality rates. Some oral cancer cases are preceded by mucosal lesions called oral potentially malignant disorders. Oral leukoplakia is the most frequent oral potentially malignant disorder. Therefore, several studies have been performed to elucidate the mechanisms that underlie the lesion's malignant transformation. However, the biological events that promote the malignant progression of oral leukoplakia are still poorly understood. An altered metabolomic profile between samples of oral leukoplakia, oral cancer, and healthy controls was previously reported. However, no metabolomic study has compared transformed and non-transformed oral leukoplakia samples. Therefore, in the present study we aimed to identify the metabolic alterations at the early stages of the oral carcinogenesis process throughout untargeted metabolomic analysis of 5 transformed and 15 non-transformed oral leukoplakias. Samples were obtained from a retrospective collection of tissue blocks fixed in formalin and embedded in paraffin. Tissue blocks were cut, dewaxed and metabolites were extracted using methanol, chloroform and water solution. Then, the extracts were analyzed using high-performance liquid chromatography coupled to a quadrupole time-of-flight mass spectrometer (HPLC-QToF-MS). After pre-processing and pre-treatment of data acquired by HPLC-QToF-MS, univariate and multivariate statistical analysis methods were combined to detect discriminant compounds between groups. The enrichment analysis was performed through the association between the mummichog and GSEA algorithms for the prediction of enriched biological pathways in the samples of oral leukoplakia. Seventeen discriminant compounds were correspondingly detected in all applied statistical methods. The unsupervised hierarchical clustering revealed the potential of these compounds to distinguish the study groups. Enriched metabolic pathways were mostly related to lipid metabolism, synthesis of pro-inflammatory molecules, retinoic acid, and vitamin E metabolism, which are carcinogenesis-related processes. For the first time in the literature, the present study revealed the potential of untargeted metabolomics to distinguish malignantly transformed from untransformed oral leukoplakia. Additionally, we shed light on the metabolic pathways behind oral carcinogenesis.pt_BR
dc.description.resumoO carcinoma de células escamosas oral é o principal tipo de câncer bucal e também é uma das neoplasias malignas mais comuns em todo o mundo, responsável por uma alta taxa de morbidade e mortalidade. Uma parte dos casos de câncer de boca é precedida por lesões de mucosa denominadas como doenças orais potencialmente malignas, e a leucoplasia oral é a doença oral potencialmente maligna mais frequente. Por isso, diversas pesquisas foram desenvolvidas a fim de elucidar os mecanismos subjacentes à malignização da doença. No entanto, os eventos biológicos que promovem a evolução maligna da leucoplasia oral ainda são pouco compreendidos. Alterações no perfil metabolômico entre amostras de leucoplasias orais, câncer oral, e indivíduos saudáveis já foram descritas na literatura. Entretanto, não há estudos que tenham comparado amostras de leucoplasias orais transformadas e não transformadas. Dessa forma, no presente estudo, objetivamos identificar as alterações metabólicas envolvidas com as etapas iniciais do processo de carcinogênese oral por meio da análise metabolômica untargeted de 5 amostras de leucoplasias orais transformadas e 15 amostras de leucoplasias orais não transformadas. As amostras foram obtidas a partir da coleta retrospectiva de blocos de tecido fixado em formol e incluído em parafina. Os blocos de tecido foram cortados, desparafinados e os metabólitos foram extraídos utilizando solução de metanol, clorofórmio e água. Em seguida, os extratos foram analisados utilizando cromatógrafo líquido de alta eficiência acoplado a espectrômetro de massas do tipo quadrupole time-of-flight (HPLC-QToF-MS). Após o pré-processamento e pré-tratamento dos dados adquiridos por HPLC-QToF-MS, métodos de análise estatística univariada e multivariada foram combinados para a detecção dos compostos discriminantes entre os grupos. A análise de enriquecimento de vias biológicas foi realizada por meio da associação entre os algoritmos mummichog e GSEA para a predição das vias biológicas enriquecidas nas amostras de leucoplasia oral. Dezessete compostos discriminantes foram detectados de modo correspondente em todos os métodos estatísticos aplicados. O agrupamento hierárquico não supervisionado exibiu o potencial destes compostos para a distinção dos grupos em estudo. As vias metabólicas enriquecidas foram majoritariamente relacionadas ao metabolismo lipídico, à síntese de moléculas pró-inflamatórias, ao metabolismo do ácido retinoico e da vitamina E, processos sabidamente associados à carcinogênese. Os resultados deste estudo revelaram, pela primeira vez na literatura, o potencial da metabolômica untargeted para a distinção das leucoplasias malignamente transformadas daquelas que não se transformaram. Ainda, foram sugeridas vias metabólicas possivelmente associadas ao processo de carcinogênese oral.pt_BR
dc.description.sponsorshipCAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superiorpt_BR
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de Minas Geraispt_BR
dc.publisher.countryBrasilpt_BR
dc.publisher.departmentMEDICINA - FACULDADE DE MEDICINApt_BR
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Medicina Molecularpt_BR
dc.publisher.initialsUFMGpt_BR
dc.rightsAcesso Abertopt_BR
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/pt/*
dc.subjectLeucoplasia oralpt_BR
dc.subjectCarcinoma de células escamosas oralpt_BR
dc.subjectMetabolômicapt_BR
dc.subjectCromatografia líquidapt_BR
dc.subjectEspectrometria de massaspt_BR
dc.subjectDiagnóstico precoce do câncerpt_BR
dc.subject.otherLeucoplasia Oralpt_BR
dc.subject.otherCarcinoma de Células Escamosas de Cabeça e Pescoçopt_BR
dc.subject.otherMetabolômicapt_BR
dc.subject.otherCromatografia Líquidapt_BR
dc.subject.otherEspectrometria de Massaspt_BR
dc.subject.otherDetecção Precoce de Câncerpt_BR
dc.titleLeucoplasias orais com e sem transformação maligna são metabolicamente diferentespt_BR
dc.title.alternativeOral leukoplakias with and without malignant transformation are metabolically differentpt_BR
dc.title.alternativeLas leukoplakias orales con y sin transformación maligna son metabólicamente diferentespt_BR
dc.typeTesept_BR
dc.identifier.orcidhttps://orcid.org/0000-0001-6182-9232pt_BR
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LEUCOPLASIAS ORAIS COM E SEM TRANSFORMAÇÃO MALIGNA SÃO METABOLICAMENTE DIFERENTES.pdfMartins-Chaves, RR. Tese de Doutorado. 2021.6.43 MBAdobe PDFView/Open


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