Synthesis and biological potential of 1,2,4,5-teraoxanes and gamma-alkylidene-butenolides.

Abstract

Compostos heterocíclicos são substâncias com ao menos um heteroátomo na estrutura do anel. Esse tipo de unidade está presente em grande variedade de compostos naturais e sintéticos. Em muitos produtos naturais esse núcleo é responsável pela atividade biológica do composto. Visando contribuir no estudo deste tipo de moléculas, o presente trabalho tem por finalidade a síntese e avaliação do potencial biológico de dois tipos de heterociclos: 1,2,4,5-tetraoxanos e -alquildienelactonas. No capítulo 1 é relatada a síntese e atividade fitotóxica de um novo tetraoxano derivado de um produto comercial. Os tetraoxanos são compostos com um anel de seis átomos, que possuem átomos de oxigênio nas posições 1, 2, 4 e 5. Esses compostos têm sido amplamente estudados devido à potente atividade antimalárica. Está amplamente estabelecido que esse potencial é relacionado à função peróxida presentes em sua estrutura. Recentemente, nosso grupo de pesquisa relatou o potencial herbicida de diversos tetraoxanos. Portanto, o objetivo deste trabalho foi projetar um novo tetraoxano derivado do composto comercial ácido 2-(naftalen-1-il)acético (NAA). O novo composto, denominado 3-(naftalen-1-ilmetil)-1,2,4,5-tetraoxaspiro[5.5]undecano (37), foi sintetizado em escala de grama com metodologias confiáveis com 23% de rendimento. Ensaios em casa de vegetação mostraram que este composto inibia o crescimento de I. acuminate, B. pilosa, A. ficoidea e S. americanum, todos elas plantas daninhas comumente encontradas em culturas de grande importância comercial. Além disso, observou-se que o novo composto (37) foi capaz de causar clorose, necrose e epinastía foliar na espécie alvo C. sativa. Tais resultados sugerem que esse tetraoxano pode atuar como composto estimulador de ROS (Espécies que reagem ao oxigênio) e herbicida auxínico ao mesmo tempo. Por outro lado, foram realizados estudos de degradação deste composto. Uma das hipóteses que surgiram quando o planejamento sintético do tetraoxano foi realizado, foi a possível decomposição do produto no seu precursor sintético NAA. Portanto, este trabalho também teve como objetivo avaliar a degradação do tetraoxano na areia em condições de laboratório. O experimento foi realizado durante 22 dias, durante os quais os extratos de amostras de areia foram analisados por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Esses estudos revelaram que, de fato, este composto é degradado em seu precursor sintético, a auxina comercial NAA. No capítulo 2, foi estudada a síntese e o potencial antileishmania de 12 tetraoxanos. A síntese desses compostos começou com a obtenção de diferentes gem-hidroperóxidos. Isso foi realizado reagindo vários aldeídos e cetonas com peróxido de hidrogênio na presença de SnCl2 (20 mol%) à temperatura ambiente. Os intermediários desejados foram obtidos com rendimentos compreendidos entre 77 e 90%. Estes compostos reagiram com diferentes aldeídos e cetona usando H2SO4 (50 mol%) como catalisador. Como resultado, os tetraoxanos desejados foram obtidos com rendimentos moderados (11-50%), usando metodologias comuns relatadas na literatura. No que diz respeito à atividade antileshmania, cinco tetraoxanos (12b, 12c, 12g, 12g e 12h) foram mais ativos que areferência. Além disso, a citotoxicidade de todos os compostos foi avaliada contra macrófagos caninos (DH82), hepatoma humano (HepG2) e células renais de macaco (BGM). Os resultados mostraram que todos os tetraoxanos foram menos citotóxicos e mais seletivos ao parasita. O composto 7,8,15,16-tetraoxadispiro[5.2.59.26]hexadecano (12b) foi o tetraoxano mais ativo e apresentou IC50 = 0,64 µmol/L contra Leishmania amazonesis. Portanto, esses resultados apontam tetraoxanos comoexcelentesopções para o desenvolvimento de novos compostos para o tratamento da leishmaniose. Finalmente, no capítulo 3, é relatada a síntese da pulchellalactama e butenolídeos com potencial inibitório de comunicação via quorum sensing (QS). Este produto natural foi isolado do fungo Corollospora pulchella, em 1995. A rota sintética proposta utiliza a reação em cascata de acoplamento cruzado Sonogashira e lactonização como etapa principal. Como resultado, o produto natural foi sintetizado em duas etapas a partir do ácido Z-iodobut-2-enóico estereoseletivamente com 64% do rendimento global. Por outro lado, é amplamente estabelecido que a lactonização por acoplamento cruzado de Sonogashira permite a síntese estereosseletiva de (Z)-alquildienbutenolídeos. Esse tipo de composto pode ter potencial como inhibidor de comunicação QS devido à sua similaridade estrutural com furanonas bromadas que possuem esse tipo de atividade. Portanto, foram sintetizados 12 (Z)-γ−alquildienbutenolídeos usando a reação de acoplamento cruzado com rendimentos entre 23% e 69%. Todos os compostos foram testados como agentes de inibidores de QS. Embora a pulchellalactama não tenha sido ativa, vários butenolídeos foram capazes de interferir na comunicação QS via mecanismos AI-1 e AI-2. Esse tipo de comunicação é essencial para o crescimento do biofilme de bactérias, compostos capazes de interferir nele, podem ser úteis no desenvolvimento de novos tratamentos para infecções crônicas.