Desing and synthesis of potent anti-trypanosoma cruzi agents new thiazoles derivatives which induce apoptotic parasite death

Abstract

A doença de Chagas, causada pelo protozoário cinetoplastídeo Trypanosoma cruzi, continua sendo uma importante causa de doença e morte prematura e estima-se que 6 milhões a 7 milhões de pessoas estejam infectadas em todo o mundo. Embora as opções de quimioterapia sejam limitadas, apresentam sérios problemas, como baixa eficácia e alta toxicidade. O T. cruzi é suscetível aos tiazóis, tornando essa classe de compostos atraentes para o desenvolvimento de drogas. Anteriormente, os tiazóis resultavam em um aumento na concentração de anticorpos anti-T. cruzi em comparação com tiossemicarbazonas. Aqui, relatamos o planejamento estrutural, síntese e anti-T. cruzi avaliação de novos derivados tiazólicos (3a-m e 4a-m), desenhados a partir de hibridização molecular associada ao bioisosterismo não clássico. Ao variar os substituintes ligados aos anéis fenil e tiazol, observou-se que os substituintes retêm, aumentam ou aumentam muito seus anticorpos anti-T. cruzi, em comparação com as tiossemicarbazonas correspondentes. Na maioria dos casos, substituintes retiradores de elétrons, como bromo, grupos 3,4-dicloro e nitro, aumentaram muito a atividade antiparasitária. Especificamente, foram identificados novos tiazóis que inibem a proliferação de epimastigotas e são tóxicos para tripomastigotas sem afetar a viabilidade dos macrófagos. Esses compostos também foram avaliados contra a cruzaína. No entanto, a inibição desta enzima não foi observada, sugerindo que os compostos atuam por meio de outro mecanismo. Além disso, o exame da morte celular de T. cruzi mostrou que essas moléculas induzem a apoptose. Em conclusão, com exceção dos compostos 3h e 3k, todos os derivados tiazólicos avaliados apresentaram maior atividade citotóxica contra as formas tripomastigotas do que o medicamento de referência benznidazol, sem afetar a viabilidade dos macrófagos. Os compostos 4d e 4k foram destaques, CC50 = 1,2 e 1,6 μM, respectivamente. Mecanicamente, esses compostos não inibem a cruzaína, mas induzem a morte celular do T. cruzi por processo apoptótico, sendo considerado um bom ponto de partida para o desenvolvimento de novos candidatos a fármacos anti-Chagas.