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http://hdl.handle.net/1843/41570
Tipo: | Artigo de Periódico |
Título: | Investigation of the binding mode of a novel cruzain inhibitor by docking, molecular dynamics, ab initio and mm/pbsa calculations |
Título(s) alternativo(s): | Investigação do modo de ligação de um novo inibidor de cruzaína por docking, dinâmica molecular, cálculos ab initio e mm/pbsa |
Autor(es): | Pedro Henrique Monteiro Torres Renata Barbosa de Oliveira Pedro Geraldo Pascutti Elio A. Cino Rafaela Salgado Ferreira Luan Carvalho Martins |
Resumo: | Chagas disease remains a major health problem in South America, and throughout the world. The two drugs clinically available for its treatment have limited efficacy and cause serious adverse effects. Cruzain is an established therapeutic target of Trypanosoma cruzi, the protozoan that causes Chagas disease. Our group recently identified a competitive cruzain inhibitor (compound 1) with an IC50 = 15 µM that is also more synthetically accessible than the previously reported lead, compound 2. Prior studies, however, did not propose a binding mode for compound 1, hindering understanding of the structure–activity relationship and optimization. Here, the cruzain binding mode of compound 1 was investigated using docking, molecular dynamics (MD) simulations with ab initio derived parameters, ab initio calculations, and MM/PBSA. Two ligand protonation states and four binding poses were evaluated. A careful ligand parameterization method was employed to derive more physically meaningful parameters than those obtained by automated tools. The poses of unprotonated 1 were unstable in MD, showing large conformational changes and diffusing away from the binding site, whereas the protonated form showed higher stability and interaction with negatively charged residues Asp161 and Cys25. MM/PBSA also suggested that these two residues contribute favorably to binding of compound 1. By combining results from MD, ab initio calculations, and MM/PBSA, a binding mode of 1 is proposed. The results also provide insights for further optimization of 1, an interesting lead compound for the development of new cruzain inhibitors. |
Abstract: | A doença de Chagas continua sendo um grande problema de saúde na América do Sul e em todo o mundo. As duas drogas clinicamente disponíveis para seu tratamento têm eficácia limitada e causam sérios efeitos adversos. Cruzain é um alvo terapêutico estabelecido do Trypanosoma cruzi, o protozoário causador da doença de Chagas. Nosso grupo identificou recentemente um inibidor competitivo de cruzaína (composto 1) com um IC50 = 15 µM que também é mais acessível sinteticamente do que o chumbo relatado anteriormente, composto 2. Estudos anteriores, no entanto, não propuseram um modo de ligação para o composto 1, dificultando o entendimento da relação estrutura-atividade e otimização. Aqui, o modo de ligação da cruzaína do composto 1 foi investigado usando docking, simulações de dinâmica molecular (MD) com parâmetros derivados ab initio, cálculos ab initio e MM/PBSA. Dois estados de protonação do ligante e quatro poses de ligação foram avaliados. Um método cuidadoso de parametrização de ligantes foi empregado para derivar parâmetros fisicamente mais significativos do que aqueles obtidos por ferramentas automatizadas. As poses de 1 não protonado foram instáveis em MD, mostrando grandes mudanças conformacionais e se difundindo para longe do sítio de ligação, enquanto a forma protonada mostrou maior estabilidade e interação com resíduos carregados negativamente Asp161 e Cys25. MM/PBSA também sugeriu que estes dois resíduos contribuem favoravelmente para a ligação do composto 1. Combinando resultados de MD, cálculos ab initio e MM/PBSA, um modo de ligação de 1 é proposto. Os resultados também fornecem insights para otimização adicional de 1, um composto líder interessante para o desenvolvimento de novos inibidores da cruzaína. |
Assunto: | MM/PBSA Inibidor de cruzaína |
Idioma: | eng |
País: | Brasil |
Editor: | Universidade Federal de Minas Gerais |
Sigla da Instituição: | UFMG |
Departamento: | FAR - DEPARTAMENTO DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS ICB - DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIA ICX - DEPARTAMENTO DE QUÍMICA |
Tipo de Acesso: | Acesso Restrito |
Identificador DOI: | 10.1007/s10822-018-0112-3 |
URI: | http://hdl.handle.net/1843/41570 |
Data do documento: | 2018 |
metadata.dc.url.externa: | https://link.springer.com/article/10.1007/s10822-018-0112-3 |
metadata.dc.relation.ispartof: | Journal of computer-aided molecular design |
Aparece nas coleções: | Artigo de Periódico |
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