1. Repositório Institucional da UFMG
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  3. Artigo de Periódico
Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/1843/41572
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dc.creatorGlaécia Aparecida do Nascimento Pereirapt_BR
dc.creatorDebalina Raypt_BR
dc.creatorHans Brandstetterpt_BR
dc.creatorRenata Oliveirapt_BR
dc.creatorConor Caffreypt_BR
dc.creatorFabiana Simão Machadopt_BR
dc.creatorRafaela Ferreirapt_BR
dc.creatorElany Barbosa da Silvapt_BR
dc.creatorSaulo Fehelberg Pinto Bragapt_BR
dc.creatorPaulo Gaio Leitept_BR
dc.creatorLuan Carvalho Martinspt_BR
dc.creatorRafael Vieirapt_BR
dc.creatorWai Tuck Sohpt_BR
dc.creatorFilipe Silva Villelapt_BR
dc.creatorFrancielly Morais Rodrigues da Costapt_BR
dc.date.accessioned2022-05-11T22:50:01Z-
dc.date.available2022-05-11T22:50:01Z-
dc.date.issued2019-
dc.citation.volume179pt_BR
dc.citation.spage765pt_BR
dc.citation.epage778pt_BR
dc.identifier.doi10.1016/j.ejmech.2019.06.062pt_BR
dc.identifier.issn0223-5234pt_BR
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/1843/41572-
dc.description.abstractA doença de Chagas, a tripanossomíase humana africana e a esquistossomose são doenças parasitárias negligenciadas para as quais são urgentemente necessários novos tratamentos. Para identificar novas pistas químicas, selecionamos os 400 compostos do Open Access Malaria Box contra as proteases de cisteína, cruzaína (Trypanosoma cruzi), rodesaína (Trypanosoma brucei) e SmCB1 (Schistosoma mansoni), que são alvos terapêuticos para essas doenças. Enquanto apenas três acertos foram observados para SmCB1, 70 compostos inibiram cruzaína ou rodesaína em pelo menos 50% a 5μM. Entre esses, 15 compostos disponíveis comercialmente foram selecionados para ensaios confirmatórios, devido à sua potência, perfil de inibição dependente do tempo e atividade relatada contra parasitas. Ensaios adicionais levaram à confirmação de quatro novas classes de inibidores de cruzaína e rodesaína, com potência na faixa de micromolar baixa a média contra enzimas e T. cruzi. Ensaios contra catepsinas S e B de mamíferos revelaram seletividade de inibidores para proteases parasitárias. Para os dois inibidores competitivos identificados (compostos 7 e 12), seu modo de ligação foi previsto por docking, fornecendo uma base para esforços de otimização baseados em estrutura. O composto 12 também agiu diretamente contra as formas tripomastigotas e amastigotas intracelulares de T. cruzi a 3μM. Portanto, através de uma combinação de abordagens experimentais e computacionais, relatamos acertos promissores para otimização no desenvolvimento de novas drogas tripanocidas.pt_BR
dc.description.resumoChagas disease, Human African Trypanosomiasis, and schistosomiasis are neglected parasitic diseases for which new treatments are urgently needed. To identify new chemical leads, we screened the 400 compounds of the Open Access Malaria Box against the cysteine proteases, cruzain (Trypanosoma cruzi), rhodesain (Trypanosoma brucei) and SmCB1 (Schistosoma mansoni), which are therapeutic targets for these diseases. Whereas just three hits were observed for SmCB1, 70 compounds inhibited cruzain or rhodesain by at least 50% at 5 μM. Among those, 15 commercially available compounds were selected for confirmatory assays, given their potency, time-dependent inhibition profile and reported activity against parasites. Additional assays led to the confirmation of four novel classes of cruzain and rhodesain inhibitors, with potency in the low-to mid-micromolar range against enzymes and T. cruzi. Assays against mammalian cathepsins S and B revealed inhibitor selectivity for parasitic proteases. For the two competitive inhibitors identified (compounds 7 and 12), their binding mode was predicted by docking, providing a basis for structure-based optimization efforts. Compound 12 also acted directly against the trypomastigote and the intracellular amastigote forms of T. cruzi at 3 μM. Therefore, through a combination of experimental and computational approaches, we report promising hits for optimization in the development of new trypanocidal drugs.pt_BR
dc.format.mimetypepdfpt_BR
dc.languageengpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de Minas Geraispt_BR
dc.publisher.countryBrasilpt_BR
dc.publisher.departmentFAR - DEPARTAMENTO DE PRODUTOS FARMACÊUTICOSpt_BR
dc.publisher.departmentICB - DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIApt_BR
dc.publisher.departmentICX - DEPARTAMENTO DE QUÍMICApt_BR
dc.publisher.initialsUFMGpt_BR
dc.relation.ispartofEuropean journal of medicinal chemistrypt_BR
dc.rightsAcesso Abertopt_BR
dc.subject.otherMoléculas pequenaspt_BR
dc.subject.otherInibidores de protease de cisteínapt_BR
dc.subject.otherSmCB1pt_BR
dc.subject.otherDoença de chagaspt_BR
dc.titleDiscovery and characterization of trypanocidal cysteine protease inhibitors from the malaria boxpt_BR
dc.title.alternativeDescoberta e caracterização de inibidores de protease de cisteína tripanocida da caixa -maláriapt_BR
dc.typeArtigo de Periódicopt_BR
dc.url.externahttps://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523419305896pt_BR
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