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http://hdl.handle.net/1843/41572
Tipo: | Artigo de Periódico |
Título: | Discovery and characterization of trypanocidal cysteine protease inhibitors from the malaria box |
Título(s) alternativo(s): | Descoberta e caracterização de inibidores de protease de cisteína tripanocida da caixa -malária |
Autor(es): | Glaécia Aparecida do Nascimento Pereira Debalina Ray Hans Brandstetter Renata Oliveira Conor Caffrey Fabiana Simão Machado Rafaela Ferreira Elany Barbosa da Silva Saulo Fehelberg Pinto Braga Paulo Gaio Leite Luan Carvalho Martins Rafael Vieira Wai Tuck Soh Filipe Silva Villela Francielly Morais Rodrigues da Costa |
Resumen: | Chagas disease, Human African Trypanosomiasis, and schistosomiasis are neglected parasitic diseases for which new treatments are urgently needed. To identify new chemical leads, we screened the 400 compounds of the Open Access Malaria Box against the cysteine proteases, cruzain (Trypanosoma cruzi), rhodesain (Trypanosoma brucei) and SmCB1 (Schistosoma mansoni), which are therapeutic targets for these diseases. Whereas just three hits were observed for SmCB1, 70 compounds inhibited cruzain or rhodesain by at least 50% at 5 μM. Among those, 15 commercially available compounds were selected for confirmatory assays, given their potency, time-dependent inhibition profile and reported activity against parasites. Additional assays led to the confirmation of four novel classes of cruzain and rhodesain inhibitors, with potency in the low-to mid-micromolar range against enzymes and T. cruzi. Assays against mammalian cathepsins S and B revealed inhibitor selectivity for parasitic proteases. For the two competitive inhibitors identified (compounds 7 and 12), their binding mode was predicted by docking, providing a basis for structure-based optimization efforts. Compound 12 also acted directly against the trypomastigote and the intracellular amastigote forms of T. cruzi at 3 μM. Therefore, through a combination of experimental and computational approaches, we report promising hits for optimization in the development of new trypanocidal drugs. |
Abstract: | A doença de Chagas, a tripanossomíase humana africana e a esquistossomose são doenças parasitárias negligenciadas para as quais são urgentemente necessários novos tratamentos. Para identificar novas pistas químicas, selecionamos os 400 compostos do Open Access Malaria Box contra as proteases de cisteína, cruzaína (Trypanosoma cruzi), rodesaína (Trypanosoma brucei) e SmCB1 (Schistosoma mansoni), que são alvos terapêuticos para essas doenças. Enquanto apenas três acertos foram observados para SmCB1, 70 compostos inibiram cruzaína ou rodesaína em pelo menos 50% a 5μM. Entre esses, 15 compostos disponíveis comercialmente foram selecionados para ensaios confirmatórios, devido à sua potência, perfil de inibição dependente do tempo e atividade relatada contra parasitas. Ensaios adicionais levaram à confirmação de quatro novas classes de inibidores de cruzaína e rodesaína, com potência na faixa de micromolar baixa a média contra enzimas e T. cruzi. Ensaios contra catepsinas S e B de mamíferos revelaram seletividade de inibidores para proteases parasitárias. Para os dois inibidores competitivos identificados (compostos 7 e 12), seu modo de ligação foi previsto por docking, fornecendo uma base para esforços de otimização baseados em estrutura. O composto 12 também agiu diretamente contra as formas tripomastigotas e amastigotas intracelulares de T. cruzi a 3μM. Portanto, através de uma combinação de abordagens experimentais e computacionais, relatamos acertos promissores para otimização no desenvolvimento de novas drogas tripanocidas. |
Asunto: | Moléculas pequenas Inibidores de protease de cisteína SmCB1 Doença de chagas |
Idioma: | eng |
País: | Brasil |
Editor: | Universidade Federal de Minas Gerais |
Sigla da Institución: | UFMG |
Departamento: | FAR - DEPARTAMENTO DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS ICB - DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIA ICX - DEPARTAMENTO DE QUÍMICA |
Tipo de acceso: | Acesso Aberto |
Identificador DOI: | 10.1016/j.ejmech.2019.06.062 |
URI: | http://hdl.handle.net/1843/41572 |
Fecha del documento: | 2019 |
metadata.dc.url.externa: | https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523419305896 |
metadata.dc.relation.ispartof: | European journal of medicinal chemistry |
Aparece en las colecciones: | Artigo de Periódico |
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