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Type: Tese
Title: Modulação da expressão gênica renal mediada por cisplatina: uma visão integrativa entre genes e transcritos codificadores e não codificadores de proteínas
Authors: Stellamaris Soares
First Advisor: Carlos Alberto Tagliati
First Co-advisor: Glória Regina Franco
First Referee: Cristiane Paula Gomes Calixto
Second Referee: Niels Olsen Saraiva Câmara
Third Referee: Ana Maria Benko Iseppon
metadata.dc.contributor.referee4: Elaine Maria de Souza Fagundes
Abstract: A cisplatina é um quimioterápico largamente utilizado no tratamento de tumores sólidos e tem na nefrotoxicidade sua maior limitação de uso. Apesar dos esforços, os mecanismos de toxicidade ainda não estão completamente elucidados. Neste trabalho, a modulação da expressão gênica foi avaliada em rins de camundongos tratados com cisplatina a partir de dados publicamente disponíveis no Gene Expression Omnibus (GEO) sob os números de acesso GSE69652 e GSE106993. Resumidamente, os camundongos foram tratados com cisplatina ou com salina (controle). Após o tratamento os animais foram eutanasiados e tiveram os rins removidos, o RNA foi então extraído e sequenciado. A análise de expressão diferencial de transcritos identificou aumento na resposta celular ao dano de DNA, especialmente relacionada à apoptose por vias intrínsecas e diminuição da expressão de genes relacionados ao metabolismo basal celular, como metabolismo de aminoácidos e de ácidos graxos. A análise ao nível de transcritos revelou mudança nos padrões de splicing alternativo, onde genes codificadores expressaram transcritos em suas isoformas codificadoras e não codificadoras de proteínas. A expressão diferencial revelou, ainda, alteração em dezenas de RNAs longos não codificadores (lncRNA). A identificação destes lncRNAs adicionou novas informações aos mecanismos de regulação da morte celular por apoptose e da inflamação decorrentes da nefrotoxicidade induzida por cisplatina. Em conjunto, a expressão dos lncRNAs lincRNA-p21 e Gm26917 e de isoformas não codificadoras do gene codificador Mdm2 revelaram forte regulação negativa de Mdm2, apesar da superexpressão desse gene, culminando na manutenção da apoptose. Pela primeira vez a transcrição readthrough, que acontece quando a transcrição continua após o sítio de terminação, está sendo relatada na nefrotoxicidade induzida por cisplatina. Os genes que sofreram transcrição readthrough estão envolvidos no processamento do mRNA. Evidências de que os RNAs de genes que sofrem transcrição readthrough não são traduzidos mostram que esse tipo de transcrição pode estar relacionado à modulação do splicing devido ao tratamento com cisplatina.
Abstract: Cisplatin is a chemotherapy drug widely used in the treatment of solid tumors and has in nephrotoxicity its greatest limitation. Despite efforts, the mechanisms of toxicity are not yet completely elucidated. In this work, the modulation of gene expression was evaluated in the kidneys of mice treated with cisplatin using publicly available data in the Gene Expression Omnibus (GEO) under access numbers GSE69652 and GSE106993. Briefly, the mice were treated with cisplatin or saline (control). At the end of the treatment, the animals were euthanized and the kidneys were removed, then the RNA was extracted and sequenced. Differential transcript expression analysis identified an increase in the cellular response to DNA damage, especially related to apoptosis by intrinsic pathways and a decrease in the expression of genes related to cellular basal metabolisms, such as amino acid and fatty acid metabolism. The analysis at the level of transcripts revealed a change in alternative splicing patterns, where coding genes expressed transcripts in their coding and non-coding protein isoforms. The differential expression also revealed changes in dozens of long non-coding RNAs (lncRNA). The identification of these lncRNAs added new information to the mechanisms of regulation of cell death by apoptosis and inflammation resulting from cisplatin-induced nephrotoxicity. Together, the expression of the lincRNA-p21 and Gm26917 lncRNAs and non-coding isoforms of the Mdm2 protein-coding gene, revealed strong negative regulation of Mdm2, despite the overexpression of this gene, culminating in the maintenance of apoptosis. For the first time, readthrough transcription, which occurs when transcription continues after the termination site, is being reported in cisplatin-induced nephrotoxicity. The genes that have undergone readthrough transcription are involved in the processing of mRNA. Evidence that the RNAs of genes undergoing readthrough transcription are not translated shows that this type of transcription may be related to the modulation of splicing due to treatment with cisplatin.
Subject: Bioinformática
Néfrons - toxicidade
Cisplatino
RNA longo não codificante
Transcriptoma
Processamento Alternativo
language: por
metadata.dc.publisher.country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Minas Gerais
Publisher Initials: UFMG
metadata.dc.publisher.department: ICB - DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIA
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Bioinformatica
Rights: Acesso Aberto
metadata.dc.rights.uri: http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/pt/
URI: http://hdl.handle.net/1843/44444
Issue Date: 29-May-2020
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