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Type: Dissertação
Title: Emprego de lipossomas pH-sensíveis de circulação prolongada contendo cisplatina e paclitaxel como alternativa para o tratamento de tumores de mama.
Authors: Heloísa Athaydes Seabra Ferreira
First Advisor: André Luís Branco de Barros
First Co-advisor: Elaine Amaral Leite
metadata.dc.contributor.advisor-co2: Izabella Thaís da Silva
First Referee: Adriano de Paula Sabino
Second Referee: Daniel Cristian Ferreira Soares
Abstract: O câncer de mama é a neoplasia com maior incidência e mortalidade na população feminina em todo o mundo, sendo o câncer de mama triplo negativo o subtipo mais agressivo e de prognóstico mais complexo. O paclitaxel (PTX) e a cisplatina (CDDP) apresentam elevada atividade antitumoral contra células desse tipo de tumor. Estudos têm demonstrado que a coadministração desses fármacos em nanossistemas alcança efeitos sinérgicos contra células neoplásicas além de reduzir a ocorrência de efeitos indesejáveis decorrentes da sua utilização. A proposta desse estudo consistiu na avaliação in vitro e in vivo de PTX e CDDP encapsulados em lipossomas pH-sensíveis de circulação prolongada (SpHL), na razão molar PTX:CDDP 1:3, buscando melhor atividade antitumoral e redução dos efeitos adversos. Formulações lipossomais contendo PTX e CDDP, previamente desenvolvidas, foram otimizadas com relação ao método de preparo e teor de encapsulação. As formulações tiveram sua atividade citotóxica avaliada frente às linhagens de câncer de mama triplo negativo humano (células MDA-MB-231) e murino (células 4T1). O estudo de sinergismo realizado com a linhagem 4T1 demonstrou efeito antagônico quando as células foram tratadas com os fármacos PTX e CDDP livres (razão molar 1:3), enquanto o tratamento das células com as formulações lipossomais resultou em um efeito sinérgico. Para o estudo da atividade antitumoral e toxicidade, camundongos BALB/c fêmeas portadores de tumor da linhagem 4T1 receberam, por via intravenosa, SpHL-PTX e SpHL-CDDP ou PTX e CDDP livres nas respectivas doses 7,5 mg/Kg e 8,0 mg/Kg (razão molar 1:3). O tratamento com uma única dose reduziu significativamente o crescimento tumoral em ambos os grupos tratados comparado ao grupo controle. Não foi observada variação significativa do peso dos animais ao longo do período de avaliação. Uma taxa de mortalidade de 28% foi observada no grupo que recebeu os fármacos livres, enquanto 100% de sobrevida foi detectada no grupo que recebeu as formulações lipossomais. Focos metastáticos no pulmão foram observados apenas no grupo controle. Toxicidade hematológica caracterizada por leucopenia e plaquetopenia foi evidente apenas nos animais que receberam os fármacos livres. Além disso, um aumento da relação ureia/creatinina, sugestivo de toxicidade renal na fase inicial, foi detectado nesse grupo. Por outro lado, todos os parâmetros hematológicos e bioquímicos, dos animais tratados com as formulações lipossomais, foram semelhantes ao grupo controle. Os resultados indicaram potencialização de efeito antitumoral e redução da toxicidade quando CDDP e PTX foram administrados em lipossomas, demonstrando a potencialidade da coadministração desses sistemas para o tratamento de tumores de mama.
Abstract: Breast cancer is a neoplasia that presents the highest incidence and mortality rate in women worldwide, among them the triple negative breast cancer is the most aggressive showing a worse prognosis. Paclitaxel (PTX) and cisplatin (CDDP) have shown high antitumor activity against triple negative breast tumor cells. Studies have shown that co-administration of PTX and CDDP in nanosystems can generate synergistic effects against neoplastic cells in addition to reducing the occurrence of side effects. The purpose of this study was to evaluate, by in vitro and in vivo assays, the PTX and CDDP encapsulated into pH-sensitive and long-circulating liposomes (SpHL), at a molar ratio PTX:CDDP of 1:3, aiming to improve antitumor activity and reduce adverse effects. Liposomal formulations content PTX and CDDP, previously developed, were optimized with respect to the preparation method and encapsulation content. The formulations had their cytotoxic activity evaluated against human (MDA-MB-231 cells) and murine (4T1 cells) triple-negative breast cancer. The synergism study was conducted with the 4T1 cell line demonstrating antagonistic effect when the cells were treated with free PTX and CDDP drugs (1:3 molar ratio, respectively), while treatment with the liposomal formulations resulted in a synergistic effect. For the study of antitumor activity and toxicity, 4T1 tumor-bearing female BALB/c mice received, intravenously, the SpHL-PTX and SpHL-CDDP or PTX and CDDP free at respective doses 7.5 mg/kg and 8.0 mg/kg (molar ratio 1:3). Treatment with a single dose significantly reduced tumor growth in both treated groups compared to the control group. No significant variation in the body weight was observed during the experimental period. A mortality rate of 28% was observed in the group that received the free drugs, while 100% survival was detected in the group treated with the liposomal formulations. Metastatic sites in the lung were observed only in the control group. Hematological toxicity characterized by leukopenia and thrombocytopenia was evident only in animals receiving the free drugs. In addition, an increase in urea/creatinine ratio, suggestive of early-stage renal toxicity, was detected in this group. On the other hand, all hematological and biochemical parameters of the animals treated with the liposomal formulations were similar to the control group. These results indicated a potentiation of antitumor effect and reduction of toxicity when CDDP and PTX were administered in liposomes, demonstrating the potential of coadministration of these systems for the treatment of breast tumors.
language: por
metadata.dc.publisher.country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Minas Gerais
Publisher Initials: UFMG
metadata.dc.publisher.department: FARMACIA - FACULDADE DE FARMACIA
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas
Rights: Acesso Aberto
URI: http://hdl.handle.net/1843/45392
Issue Date: 28-Feb-2018
Appears in Collections:Dissertações de Mestrado

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