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http://hdl.handle.net/1843/45589| Tipo: | Tese |
| Título: | Blocking CXCR1/2 changes neutrophil MHCII surface expression and decreases inflammation in a murine model of prolonged arthritis |
| Título(s) alternativo(s): | O bloqueio dos receptores CXCR1/2 muda a expressão de MHCII nos neutrófilos e diminui a inflamação em um modelo de Artrite prolongada em camundongos |
| Autor(es): | Rodrigo Uribe Alvarez |
| primer Tutor: | Mauro Martins Teixeira |
| primer Co-tutor: | Flávio Almeida Amaral |
| Resumen: | Rheumatoid Arthritis (RA) is an autoimmune, inflammatory, and chronic disease that causes pain, harm in the joints, loss of cartilage and bone destruction. RA is associated with multifactorial agents (genetic and environmental) that lead to loss of self-tolerance. There is no cure for it and in consequence, it still affects nearly 1% of the world’s population, mostly women over 35 years old. Pain and tissue injury in RA are associated to a large number of leukocytes infiltrated into the inflamed synovial cavity and membrane, and neutrophils are active cells in its pathogenesis. The migration of neutrophils from bloodstream to tissue is guided by several chemoattractant molecules, including chemokines. CXCR1/2 chemokine receptors are expressed on neutrophil surface and bind to some CXC ligands. Once activated and into the tissues, neutrophils secrete granules containing numerous toxic compounds and pro-inflammatory cytokines. Neutrophils were once described as innate immunity effector cells with no relevant purpose in the adaptive immunity phase. However, in the last couple of decades, neutrophils have emerged as cells whose role extends into adaptive immunity. Here, we aimed to investigate if the blockade of CXCR1/2 could reduce innate and adaptive functions of neutrophils during the pathogenesis of prolonged antigen-induced arthritis (AIA) in mice. Neutrophils retrieved from the synovial cavity, the draining popliteal lymph node and the spleen of AIA mice, presented increased MHCII and CD86 expression, two key markers of antigen presenting cells for T cell activation. The systemic blockade of the CXCR1/2 receptors with Reparixin in the peak of the inflammatory response decreased the quantity of neutrophils recruited and their MHCII expression, leading to the reduction of joint tissue damage and hypernociception in AIA mice. Blockade of CXCR1/2 decreased lymphocyte activation, as seen by decreased production of IFN-γ in vivo and IL-17 production by splenocytes. Thus, CXCR1/2 could have multifactorial effects on joint pathology, ranging from innate to adaptive immune response and contribution to neuron sensitization in the model of arthritis used in this study. |
| Abstract: | A artrite reumatoide (AR) é uma doença crônica e autoimune que afeta as articulações, músculos e tendões, causando dor intensa e deformidade articulares. Afeta aproximadamente 1% da população mundial, majoritariamente mulheres acima de 35 anos de idade. O desenvolvimento da AR está associado com fatores ambientais e genéticos que levam ao paciente a perder tolerância imunogênica. A inflamação e o dano das articulações na AR são consequências de um infiltrado celular intenso no tecido e fluido sinoviais, grande parte constituído por neutrófilos que são recrutados por diferentes moléculas quimioatraentes. Os receptores de quimiocinas CXCR1/2 são expressos na membrana plasmática de neutrófilos e podem se ligar a alguns ligantes da quimiocinas da família CXC. Quando os neutrófilos são ativados e recrutados para os tecidos, são capazes de secretar grânulos e citocinas pró-inflamatórias. Além de serem células efetoras da resposta imune inata, os neutrófilos parecem exercer funções características de resposta imune adaptativa. Neste trabalho, investigamos se o bloqueio dos receptores CXCR1/2 reduz as funções inatas e adaptativas dos neutrófilos na artrite-induzida por antígeno (AIA) em camundongos. Cinco dias após o desenvolvimento da artrite, numa fase de intensa resposta inflamatória, neutrófilos presentes na cavidade articular, linfonodo drenante e baço expressavam moléculas características de células apresentadoras de antígenos, como MHCII e CD86. Animais tratados com um antagonista de CXCR1/2, Reparixina, tiveram redução no número de neutrófilos acumulados dentro da cavidade articular, menor dano tecidual e reposta hipernociceptiva quando comparados com animais artríticos sem tratamento. De maneira interessante, animais artríticos tratados com Reparixina a partir do 5º dia da artrite tinham menor expressão de MHCII nos neutrófilos. O bloqueio de CXCR1/2 também diminui a ativação de linfócitos, a produção de IFNγ in vivo e a produção de IL-17 de esplenócitos reestimulados ex vivo. Portanto, os receptores CXCR1/2 parecem ter diferentes efeitos na patogênese da inflamação articular, atuando nas respostas imunes inata e adaptativa, contribuindo direta ou indiretamente até mesmo na sensibilização dos neurônios no modelo de artrite usado neste estudo. Assim, os receptores CXCR1/2 podem ser alvos terapêuticos importantes para o controle da inflamação em pacientes com doenças artríticas inflamatórias como a AR. |
| Asunto: | Bioquímica e imunologia Artrite Receptores de Interleucina-8A Receptores de Interleucina-8B Antígeno B7-2 Neutrófilos Inflamação |
| Idioma: | eng |
| País: | Brasil |
| Editor: | Universidade Federal de Minas Gerais |
| Sigla da Institución: | UFMG |
| Departamento: | ICB - DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIA |
| Curso: | Programa de Pós-Graduação em Bioquímica e Imunologia |
| Tipo de acceso: | Acesso Aberto |
| URI: | http://hdl.handle.net/1843/45589 |
| Fecha del documento: | 26-may-2019 |
| Aparece en las colecciones: | Teses de Doutorado |
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