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http://hdl.handle.net/1843/50912| Type: | Tese |
| Title: | Mecanismos neuroendócrinos envolvidos no controle da secreção de prolactina e em sua ação ansiolítica |
| Authors: | Patricia Costa Henriques |
| First Advisor: | Raphael Escorsim Szawka |
| First Referee: | Fabrício de Araújo Moreira |
| Second Referee: | Egberto Gaspar de Moura |
| Third Referee: | Lício Augusto Velloso |
| Abstract: | A prolactina (PRL) é um hormônio adenohipofisário que exerce diversas funções além do seu papel essencial na lactação, como a modulação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HPG) e do comportamento do tipo ansioso. No presente trabalho, investigamos mecanismos neuroendócrinos relacionados a essas duas funções da PRL. No primeiro estudo, avaliamos o mecanismo envolvido no pico da secreção de PRL induzido pelo estradiol (E2). Ratas ovariectomizadas (OV) foram tratadas com óleo ou com duas doses de E2, que resultam em níveis fisiológicos baixos (OVE-4) ou altos (OVE-80) deste hormônio. Ambas as doses de E2 promoveram picos na secreção de PRL de modo semelhante ao proestro (PRO), o que não ocorreu em ratas OV ou em diestro (DI). A atividade enzimática dos neurônios dopaminérgicos, medida pela marcação da tirosina hidroxilase (TH) fosforilada, apresentou-se diminuída apenas nas ratas OVE-80, mas não diferiu entre as ratas em DI e PRO, o que mostra que mudança nessa atividade não é determinante para gênese do pico de PRL. A análise da expressão de c-Fos na área pré-óptica, no núcleo periventricular e no núcleo paraventricular (PVN) do hipotálamo também não demonstrou ativação neuronal relacionada ao aumento da secreção de PRL. Entretanto, análise neuroquímica das concentrações de dopamina (DA) e ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) revelou um padrão de redução diária na atividade dos terminais dopaminérgicos neuroendócrinos independentemente dos níveis de E2. Por outro lado, ambas as doses de E2 foram capazes de alterar a expressão de genes chave para o controle da PRL na adenohipófise, incluindo redução do receptor dopaminérgico D2 e aumento do receptor para ocitocina (OT). Assim, estes dados sugerem que o pico de PRL induzido por E2 em ratas depende essencialmente da redução diária no tônus inibitório dopaminérgico associada ao efeito do E2 de alterar a responsividade dos lactotrofos aos inputs inibitórios e estimulatórios hipotalâmicos. O segundo estudo de nosso trabalho teve como objetivo avaliar o efeito da PRL sobre a ansiedade, e os possíveis mecanismos centrais envolvidos nesta ação. O tratamento intracerebroventricular de ratos com PRL confrmou seu efeito ansiolítico, o qual observamos ter um perfil de dose resposta em U invertido e não depender da presença de esteroides sexuais. Análise imunohistoquímica para proteína transdutora de sinal e ativadora de transcrição 5 (STAT5) fosforilada revelou que, dentre as áreas cerebrais responsivas à PRL, os neurônios do PVN foram os que apresentaram o mesmo perfil dose resposta que o efeito ansiolítico. A administração de antagonistas para os receptores de PRL e de OT bloquearam o efeito ansiolítico da PRL, mostrando que a ativação de ambos é essencial na mediação desse efeito. Finalmente, a avaliação da imunorreatividade à Fos em ratos submetidos ao estresse por contenção demonstrou que, de fato, a ativação do PVN frente ao estresse é bloqueada pela PRL. Desse modo, nosso estudo demostra que a ação ansiolítica da PRL é mediada pela inibição da atividade do PVN e que os neurônios OT possuem papel essencial neste mecanismo. |
| Abstract: | Prolactin (PRL) is a pituitary hormone that exerts many functions besides its essential role in lactation, such as the modulation of the hypothalamus-pituitary-gonadal (HPG) axis and anxious behavior. In the present work, we investigated the neuroendocrine mechanisms related to these two functions of PRL. In the first study, we evaluated the mechanism involved in estradiol (E2)-induced PRL surge. Ovariectomized (OV) rats were treated with oil or two doses of E2, which resulted in low (OVE-4) and high (OVE-80) physiological levels of this hormone. Both E2 doses promoted surges in PRL secretion similarly to proestrus (PRO), which did not occur in OV or diestrus (DI) rats. The enzymatic activity of dopaminergic neurons, measured by phosphorylated tyrosine hydroxylase (TH) labeling, was reduced only in OVE-80 rats, but did not differ between DI of PRO, which indicated that change in this activity is not determinant for the PRL surge genesis. Analysis of c-Fos expression in the preoptic area, periventricular nucleus and paraventricular nucleus (PVN) of the hypothalamus also did not demonstrate neuronal activation related to increased PRL secretion. However, neurochemical analysis of dopamine (DA) and 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) concentrations revealed a pattern of daily reduction in the activity of neuroendocrine dopaminergic terminals regardless of E2 levels. On the other hand, both E2 doses were able to alter the expression of key genes for the control of PRL in the pituitary, including reduction of D2 receptor and increase of oxytocin (OT) receptor. Thus, these data suggest that the E2-induced PRL surge in female rats depends essentially on the daily reduction in dopaminergic inhibitory tone associated with E2 effect of altering lactotrophs responsiveness to hypothalamic inhibitory and stimulatory inputs. The second study of our work aimed to evaluate the effect of PRL on anxiety, and the possible central mechanisms involved in this action. Intracerebroventricular trarment of rats with PRL confirmed its anxiolytic effect, which we observed to have dose-response in inverted U profile, and does not depend on the presence of sex steroids. Imunohistochemical analysis of phosphorylated transducer and activator of transcription proteins 5 (STAT5) revealed that, among the brain areas responsive to PRL, PVN neurons were the ones that presented the same dose-dependent profile of its anxiolytic effect. Administration of antagonists for PRL and OT receptors blocked PRL anxiolytic effect, showing that the activation of them both is essential in mediating this effect. Finally, the evaluation of Fos immunoreactivity in rats subjected to restraint stress demonstrated that, in fact, PVN activation in respose to stress is blocked by PRL. Thus, our study demonstrates that PRL anxiolytic action is mediated by the inhibition of PVN activity and that OT neurons play an essential role in this mechanism. |
| Subject: | Fisiologia Prolactina Estradiol Dopamina Adeno-Hipófise Ocitocina Ansiedade |
| language: | por |
| metadata.dc.publisher.country: | Brasil |
| Publisher: | Universidade Federal de Minas Gerais |
| Publisher Initials: | UFMG |
| metadata.dc.publisher.department: | ICB - DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E BIOFÍSICA |
| metadata.dc.publisher.program: | Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas - Fisiologia e Farmacologia |
| Rights: | Acesso Aberto |
| URI: | http://hdl.handle.net/1843/50912 |
| Issue Date: | 15-Dec-2021 |
| Appears in Collections: | Teses de Doutorado |
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