Estudo de processos inflamatórios em modelo experimental de adicção induzida por cocaína e nicotina
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Fabricio de Araujo Moreira
Milene Alvarenga Rachid
Erica Leandro Marciano Vieira
Victor Rodrigues Santos
Mariléia Chaves Andrade
Milene Alvarenga Rachid
Erica Leandro Marciano Vieira
Victor Rodrigues Santos
Mariléia Chaves Andrade
Resumo
O transtorno por uso de substância (adicção) é uma doença crônica caracterizada por uma incapacidade de regular o comportamento de busca por drogas. A liberação de dopamina no núcleo accumbens é conhecida por ser essencial para os efeitos de reforço da cocaína. A nicotina também estimula o sistema dopaminérgico mesolímbico (sistema de recompensa) que desempenha um papel importante na busca de drogas. Estudos demonstraram que o uso dessas drogas pode interferir na produção e liberação de citocinas, sugerindo uma relação entre inflamação e adicção. O entendimento dessa relação pode ser importante na busca de novos alvos terapêuticos e desenvolvimento de tratamentos. Assim, o presente estudo teve por objetivo investigar o papel de mediadores inflamatórios e fatores neurotróficos em modelo comportamental de preferência condicionada ao lugar (PCL), induzida pela administração de cocaína e nicotina, em camundongos. Inicialmente, foram testados dois aparatos que diferiam em si pela quantidade de compartimentos. O condicionamento induzido por cocaína foi demonstrado em ambos. Porém, os níveis cerebrais (córtex pré-frontal, hipocampo e estriado) de citocinas e fatores neurotróficos (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, CX3CL1, BDNF, GDNF e NGF) foi diferente dependendo do número de compartimentos em cada aparato. De maneira geral, os níveis se encontraram aumentados nos grupos salina condicionados no aparato de três compartimentos, quando comparado ao mesmo grupo condicionado no aparato de dois compartimentos, sugerindo que a escolha do aparato a ser utilizado em estudos de PCL pode influenciar os resultados da pesquisa. Quando comparados os grupos salina e cocaína, condicionados no aparato de três compartimentos, o grupo cocaína apresentou uma redução nos níveis de IL-1β, IL-6, IL-10, GDNF no córtex pré-frontal e CX3CL1 no estriado. Os experimentos para análise dos níveis de mediadores inflamatórios e fatores neurotróficos em camundongos submetidos a PCL induzida por nicotina, foi realizada em aparato de três compartimentos. Foram observados níveis periféricos aumentados de IL-6 e IL-10, níveis de NGF aumentados e diminuição de GDNF no hipocampo em camundongos tratados com nicotina. No estriado observou-se uma diminuição dos níveis de IL-1β, IL-10 e GDNF. Posteriormente, o tratamento com ácido clavulânico (AC) em animais condicionados com cocaína foi analisado. As doses utilizadas do AC não impediram o condicionamento por cocaína, quando administradas trinta minutos antes das injeções da droga ou quando administradas em pré-tratamento de três dias. Possivelmente, os mecanismos envolvidos no aumento da expressão de GLT-1 pelo AC devem requerer mais dias de pré-tratamento. Esses resultados fornecem evidências sobre o papel das citocinas e fatores neurotróficos na PCL induzida por cocaína e por nicotina. Estratégias terapêuticas podem ser desenvolvidas com a compreensão dos mecanismos inflamatórios e neurotróficos relacionados a adicção em modelo comportamental de preferência condicionada ao lugar.
Abstract
Substance use disorder (addiction) is a chronic illness characterized by an inability to regulate
drug-seeking behavior. The release of dopamine in the nucleus accumbens is known to be
essential for the enhancing effects of cocaine. Nicotine also stimulates the mesolimbic
dopaminergic system (reward system) which plays an important role in drug seeking. Studies
have shown that the use of these drugs can interfere with the production and release of
cytokines, suggesting a relationship between inflammation and addiction. Understanding this
relationship can be important in the search for new therapeutic targets and treatment
development. Thus, the present study aimed to investigate the role of inflammatory mediators
and neurotrophic factors in a behavioral model of conditioned place preference (CPP), induced
by the administration of cocaine and nicotine, in mice. Initially, two apparatuses that differed
by the number of compartments were tested. Cocaine-induced conditioning was demonstrated
in both. However, brain levels (prefrontal cortex, hippocampus and striatum) of cytokines and
neurotrophic factors (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, CX3CL1, BDNF, GDNF and NGF) were
different depending on the number of compartments in each apparatus. In general, the levels
were found to be increased in the saline groups conditioned in the three-compartment apparatus,
when compared to the same group conditioned in the two-compartment apparatus, suggesting
that the choice of apparatus to be used in CPP studies may influence the research results. When
comparing the saline and cocaine groups, conditioned in the three-compartment apparatus, the
cocaine group showed a reduction in the levels of IL-1β, IL-6, IL-10, GDNF in the prefrontal
cortex and CX3CL1 in the striatum. The experiments to analyze the levels of inflammatory
mediators and neurotrophic factors in mice subjected to nicotine-induced CPP were performed
in a three-compartment apparatus. Increased peripheral levels of IL-6 and IL-10, increased NGF
levels and decreased GDNF in the hippocampus were observed in mice treated with nicotine.
In the striatum there was a decrease in the levels of IL-1β, IL-10 and GDNF. Subsequently,
treatment with clavulanic acid (CA) in cocaine-conditioned animals was analyzed. The doses
of CA used did not prevent cocaine conditioning, when administered thirty minutes before the
drug injections or when administered in a three-day pre-treatment. Possibly, the mechanisms
involved in the increase of GLT-1 expression by CA should require more days of pretreatment.
These results provide evidence for the role of cytokines and neurotrophic factors in cocaine-
and nicotine-induced CPP. Therapeutic strategies can be developed with an understanding of
inflammatory and neurotrophic mechanisms related to addiction in a behavioral model of
location-conditioned preference.
Assunto
Neurociências, Comportamento de procura de droga, Cocaína, Nicotina, Citocinas, Mediadores da inflamação, Fatores de crescimento neural
Palavras-chave
Preferência condicionada ao lugar, Cocaína, Nicotina, Citocinas, Fatores Neurotróficos