Avaliação crônica de aspectos neuroinflamatórios, cognitivos e de memória em modelo murino tratado com dieta hiperpalatável
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Chronic evaluation of neuroinflammatory, cognitive and memory aspects in a murine model treated with a hyperpalatable diet
Primeiro orientador
Membros da banca
Paula Maria Quaglio Bellozi
Nancy Scardua Binda
Diogo de Barros Peruchetti
Victor Rodrigues Santos
Nancy Scardua Binda
Diogo de Barros Peruchetti
Victor Rodrigues Santos
Resumo
O consumo excessivo de alimentos hiperpalatáveis e hipercalóricos tem sido apontado como
um fator associado ao declínio cognitivo e ao comprometimento da memória na obesidade.
Neste contexto, sabe-se que a integração entre inflamação periférica e central pode atuar
como um importante catalisador dos impactos danosos da obesidade sobre a memória,
especialmente em regiões vulneráveis ao estresse nutricional, como o hipocampo. Todavia,
pouco se sabe sobre como os mecanismos inflamatórios poderiam impactar diretamente a
regulação de sistemas específicos de neurotransmissão associados à regulação da memória.
Desta forma, o objetivo deste trabalho foi testar a hipótese de que a obesidade murina,
desencadeada pela exposição crônica a uma dieta hiperpalatável, poderia induzir
neuroinflamação hipocampal, em um mecanismo dependente da inflamação periférica,
levando a hiperativação da neurotransmissão glutamatérgica e ao comprometimento da
memória. Para tal, camundongos C57BL/6J machos (3-4 semanas de idade) foram expostos a
uma dieta isocalórica ou rica em gordura e açúcar (High sugar and Butter diet (HSB)) por 12
semanas. Os testes comportamentais foram realizados entre a 11-12ª semana. Ao fim do
protocolo, foram avaliados o padrão sérico e hipocampal de citocinas pró-inflamatórias, a
expressão de proteínas associadas à permeabilidade da barreira hematoencefálica, os níveis de
glutamato e receptores glutamatérgicos, de fatores neurotróficos, bem como do eixo
fractalquina-CX3CR1. Foi observado que os animais obesos apresentaram um menor tempo
de investigação no objeto novo ou nova localização, bem como anormalidades na extinção da
memória. Além disso, em nível molecular, o consumo crônico da dieta obesogênica foi capaz
de promover disfunção metabólica, aumentando os níveis hipocampais de glutamato.
Curiosamente, embora tenha sido observado um perfil pró-inflamatório sérico, o modelo
proposto não apresentou alterações neuroinflamatórias, sugerindo que o estabelecimento da
disfunção glutamatérgica parece ser independente da inflamação. Todavia, o consumo crônico
da dieta obesogênica foi capaz de aumentar as concentrações de fractalquina, uma quimiocina
chave associada à comunicação entre neurônios e microglia. Assim, considerando o papel
neuroprotetor e pró-inflamatório da fractalquina, os seguintes dados embasam a hipótese de
que o aumento dos níveis de glutamato poderia estar associado à saturação da comunicação
sináptica, limitando parcialmente a plasticidade. Em contrapartida, o aumento dos níveis de
fractalquina poderia ser uma estratégia para diminuir o potencial efeito excitotóxico mediado
pelo aumento de glutamato. Entretanto, também é possível que a manutenção deste
mecanismo possa predispor a um ambiente neuroinflamatório em longo prazo, onde os níveis
elevados de glutamato poderiam ser uma das causas, mas não uma consequência, do processo
neuroinflamatório associado à obesidade.
Abstract
Excessive consumption of hyperpalatable and hypercaloric food has been pointed out as a
factor associated with cognitive decline and memory impairment in obesity. In this context, it
is known that the integration between peripheral-central inflammation may act as an
important catalyst for the negative impacts of obesity on memory, especially in key areas
which are vulnerable to nutritional stress, such as the hippocampus. However, little is known
about how the inflammatory state generated by obesity may impact specific
neurotransmission systems associated with memory regulation, such as the glutamatergic
system. Here, we tested the hypothesis that chronic obesity exposure to a highly palatable diet
in a murine model may induce neuroinflammation, glutamatergic dysfunction, and memory
impairment. For that, we exposed 3-4 weeks old C57BL/6J male mice to an isocaloric or a
high sugar and butter diet (HSB) for 12 weeks. Behavioral tests, hippocampal and serum proinflammatory cytokines pattern, blood-brain barrier permeability proteins, as well the levels
of glutamate, glutamatergic receptors, neurotrophic factors and fractalkine-CX3CR1 axis
were evaluated. Our results showed that chronic consumption of the HSB diet was able to
promote metabolic dysfunction, increasing the hippocampal glutamate levels, as well as
inducing a decrease in memory reconsolidation and extinction. Although our data indicated a
peripheral pro-inflammatory profile, we did not observe neuroinflammatory features in our
model, suggesting that the establishment of glutamatergic dysfunction appears to be
independent of inflammation, and likely modulated by metabolic dysfunctions. Interestingly,
we also observed that the HSB diet also increased hippocampal fractalkine levels, a key
chemokine associated with neuroprotection and pro-inflammatory conditions. Then, we
hypothesized that increased glutamate levels may saturate synaptic communication, partially
limiting plasticity, and that increased levels of fractalkine could be a strategy to decrease
glutamatergic damage. However, we also speculate that in the long term, this mechanism may
predispose to a neuroinflammatory environment.
Assunto
Neurociências, Obesidade, Memória, Inflamação, Transmissão sináptica, Dieta hiperlipídica
Palavras-chave
Obesidade, Memória, Inflamação, Neurotransmissão glutamatérgica, Dieta hiperpalatável, Obesity, Memory impairment, Inflammation, Glutamatergic neurotransmission, Hyperpalatable diet