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http://hdl.handle.net/1843/55548
Full metadata record
DC Field | Value | Language |
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dc.contributor.advisor1 | Silvia Carolina Guatimosim Fonseca | pt_BR |
dc.contributor.advisor1Lattes | http://lattes.cnpq.br/7958786029463633 | pt_BR |
dc.contributor.referee1 | Gabriela Placoná Diniz | pt_BR |
dc.contributor.referee2 | Stefany Bruno de Assis Cau | pt_BR |
dc.contributor.referee3 | Ivanita Stefanon | pt_BR |
dc.contributor.referee4 | Virginia Soares Lemos | pt_BR |
dc.contributor.referee5 | Silvia Carolina Guatimosim Fonseca | pt_BR |
dc.creator | Fernando Souza Pedro de Souza Neto | pt_BR |
dc.creator.Lattes | http://lattes.cnpq.br/6124232862167893 | pt_BR |
dc.date.accessioned | 2023-06-29T17:13:21Z | - |
dc.date.available | 2023-06-29T17:13:21Z | - |
dc.date.issued | 2021-08-30 | - |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/1843/55548 | - |
dc.description.abstract | Cardiac remodeling characterizes a group of molecular, cellular and tissue changes that reflect the structural and/or functional alterations of the heart in response to different stimuli, which can be physiological or pathological. Several physiological systems play essential roles for the establishment and progression of these changes. Among them, the renin-angiotensin-aldosterone and the autonomic nervous system are fundamental in the physiological adjustments of cardiac frequency, strength and hemodynamics. On the other hand, the excessive action of the effectors of these systems can generate pathological changes in the heart muscle, which, when unresolved, are associated with the onset of heart disease. Pathological cardiac remodeling can be characterized by hypertrophy, fibrosis, and inflammation, which are, at least in part, mediated by the imbalance between reactive oxygen species (ROS) production and antioxidant defenses, which is defined as oxidative stress. In this context, gp91phox (NOX-2) is a key agent, as it is the main source of ROS in the cardiac tissue. The activity of gp91phox can be modulated by different stimuli, and phosphoinositide-3-kinases (PI3K), a family of kinase that regulate functions such as cardiomyocyte growth, survival, inflammation and cardiac contractility, are also known to be associated with the activity of gp91phox in ROS production. Although there is sparse evidence that gp91phox mediates the rapid cardiac effects of aldosterone and that both PI3K and gp91phox are involved with the cardiodeleterious effects of chronic adrenergic stress, mechanistic data on how this pathway is activated has not yet been consolidated. Therefore, the aim of this work is to understand the role of gp91phox in acute and chronic cardiac alterations that depend on oxidative stress induced by different stimuli, and to define the involvement of PI3K in this process. In the present study, we evaluated the role of gp91phox (i) in acute cardiac changes induced by aldosterone, and (ii) in cardiac remodeling induced by chronic adrenergic stress. In the first chapter, our results show that gp91phox mediates the acute effects of aldosterone: (a) on ROS production and protein carbonylation in cardiac tissue; (b) in the oxidation of calmodulin kinase II (CaMKII) and in the cytoplasmic calcium transient; and (c) in cellular and tissue proinflammatory pathways in the heart. We also show that PI3Kγ participates in the oxidative effect of aldosterone on isolated ventricular cardiomyocytes. In the second chapter, we show that: (d) that NADPH oxidase participates in the fibrotic and hypertrophic effects of chronic adrenergic stress; and that (e) these effects depend on the gp91phox/PI3Kγ/ROS pathway. Together, these evidences bring a greater understanding of the involvement of gp91phox in acute and chronic cardiac abnormalities that depend on oxidative stress, and the crucial role of PI3Kγ as its upstream mediator. Our data support the idea that tools targeting the PI3Kγ/gp91phox/ROS signaling pathway may be important in the study of the mechanisms of cardiac diseases characterized by inflammation, hypertrophy and cardiac fibrosis. | pt_BR |
dc.description.resumo | O remodelamento cardíaco é o conjunto das alterações moleculares, celulares e teciduais que reflete as modificações estruturais e/ou funcionais do coração frente a diferentes estímulos, que podem ser fisiológicos ou patológicos. Diversos sistemas fisiológicos desempenham funções essenciais para o estabelecimento e progressão dessas alterações. Dentre eles, o sistema renina-angiotensina aldosterona e o sistema nervoso autônomo, que são fundamentais nos ajustes fisiológicos da frequência, força e hemodinâmica cardíaca. Por outro lado, a ação excessiva dos efetores desses sistemas pode gerar modificações patológicas no músculo cardíaco, que, quando não resolvidas, estão associadas à instalação das doenças cardíacas. O remodelamento cardíaco patológico pode ser caracterizado por hipertrofia, fibrose e inflamação, que são, pelo menos em parte, mediados pelo desbalanço entre a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e as defesas antioxidantes, o que é definido como estresse oxidativo. Neste contexto, a gp91phox (NOX-2) é um agente fundamental, pois é a principal fonte de ROS para o tecido cardíaco. A atividade da gp91phox pode ser modulada de diferentes formas, e sabe se que as fosfoinositideo-3-quinases (PI3K), uma família de cinases que regulam funções como crescimento de cardiomiócitos, sobrevivência, inflamação e contratilidade cardíaca, também está associada à atividade de gp91phox na produção de ROS. Embora haja evidências esparsas de que a gp91phox medeia os efeitos cardíacos rápidos da aldosterona e de que tanto a PI3K quanto a gp91phox estão envolvidas com os efeitos cardiodeletérios do estresse adrenérgico crônico, dados mecanicistas de como se dá a ativação desta via ainda não foram consolidados. Sendo assim, o intuito deste trabalho é entender o papel da gp91phox nas alterações cardíacas agudas e crônicas que dependem do estresse oxidativo induzido por diferentes estímulos, e de definir o envolvimento da PI3K com a sua atividade. No presente estudo, nós avaliamos o papel da gp91phox (i) nas alterações cardíacas agudas induzidas pela aldosterona, e (ii) no remodelamento cardíaco induzido pelo estresse adrenérgico crônico. No primeiro capítulo, nossos resultados mostram que a gp91phox medeia os efeitos agudos da aldosterona: (a) na produção de ROS e carbonilação de proteínas no tecido cardíaco; (b) na oxidação da calmodulina quinase II (CaMKII) e no transiente de cálcio citoplasmático; e (c) em vias pró-inflamatórias celulares e teciduais no coração. Mostramos também que a PI3Kγ participa do efeito oxidativo da aldosterona em cardiomiócitos ventriculares isolados. Já no segundo capítulo, mostramos que: (d) que a NADPH oxidase participa do efeito fibrótico e hipertrófico do estresse adrenérgico crônico; e que (e) estes efeitos dependem da via gp91phox/PI3Kγ/ROS. Juntas, estas evidências trazem um maior entendimento sobre o envolvimento da gp91phox nas alterações cardíacas agudas e crônicas que dependem do estresse oxidativo, e do papel crucial da PI3Kγ como seu mediador upstream, o que coloca a via de sinalização PI3Kγ/gp91phox/ROS como alvo importante no estudo dos mecanismos das doenças cardíacas caracterizadas por inflamação, hipertrofia e fibrose cardíaca. | pt_BR |
dc.description.sponsorship | CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior | pt_BR |
dc.language | por | pt_BR |
dc.publisher | Universidade Federal de Minas Gerais | pt_BR |
dc.publisher.country | Brasil | pt_BR |
dc.publisher.program | Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas - Fisiologia e Farmacologia | pt_BR |
dc.publisher.initials | UFMG | pt_BR |
dc.rights | Acesso Restrito | pt_BR |
dc.subject | Estresse oxidativo | pt_BR |
dc.subject | aldosterona | pt_BR |
dc.subject | sinalização adrenérgica | pt_BR |
dc.subject | remodelamento cardíaco | pt_BR |
dc.subject.other | Fisiologia | pt_BR |
dc.subject.other | Coração | pt_BR |
dc.subject.other | ldosterona | pt_BR |
dc.subject.other | Estresse Oxidativo | pt_BR |
dc.subject.other | Adrenérgicos | pt_BR |
dc.title | PI3Kgama regula gp91phox (NOX-2) e induz alterações cardiodeletérias | pt_BR |
dc.type | Tese | pt_BR |
dc.description.embargo | 2023-08-30 | - |
Appears in Collections: | Teses de Doutorado |
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