Use este identificador para citar o ir al link de este elemento: http://hdl.handle.net/1843/55623
Tipo: Tese
Título: A biologia de Cryptococcus spp.: do remodelamento celular e transcricional ao tratamento
Autor(es): Gustavo José Cota de Freitas
primer Tutor: Daniel de Assis Santos
primer miembro del tribunal : Caio Tavares Fagundes
Segundo miembro del tribunal: Márcio Lourenço Rodrigues
Tercer miembro del tribunal: Rafael Wesley Bastos
Cuarto miembro del tribunal: Livia Kmetzsch Rosa e Silva
Resumen: Cryptococcus gattii e C. neoformans são os principais agentes etiológicos da criptococose, uma micose invasiva que acomete os pulmões e pode evoluir para meningoencefalite. O tratamento da doença envolve um arsenal limitado de antifúngicos, associado a elevado toxicidade, custo e indução de resistência, o que impacta diretamente no prognóstico clínico. Durante a interação com o hospedeiro, Cryptocococcus spp. pode apresentar diferentes morfologias, que variam desde microcelulas, células de tamanho normal até células titânica. Apesar desse conhecimento, a compreensão sobre a reorganização morfológica em tempos precoces e tardios da infecção permanece pouco explorada. Nesse panorama, esta tese explora o remodelamento celular de Cryptococcus spp. durante a infecção e o reposicionamento de fármacos no contexto da criptococose, por meio de quatro estudos. O estudo (i) abordou a dinâmica da reorganização morfológica de Cryptococcus neoformans e C. gattii em diferentes estágios da infecção. Inicialmente observamos que a indução de células pequenas é importante para o aumento do fitness reprodutivo/energético, invasão do epitélio pulmonar e disseminação para o sistema nervoso central. Tardiamente, o aumento da cápsula polissacarídica in vivo foi capaz de predizer a virulência de C. neoformans, mas não para C. gattii. Em (ii) comentamos sobre a importância de compreender o papel do polissacarídeo capsular (PC) de C. gattii no reconhecimento de Cryptococcus por CD11b e como esse conhecimento pode influenciar nas estratégias para o desenvolvimento de novas vacinas contra a criptococose. Além disso, apresentamos um cenário geral sobre a criptococose, abordando desde a compreensão da biologia fúngica e sua interação no ambiente até as limitações terapêuticas e vacinais atualmente existentes. Na premissa de novas estratégias terapêuticas, o estudo (iii) abordou o reposicionamento de antimaláricos (ATMs) no tratamento da criptococose. Demonstramos que a combinação entre antimaláricos e anfotericina B resultou em uma interação sinérgica e aumento da sobrevida em modelo murino. Em (iv) abordamos o efeito de hormônios sexuais na ação de antifúngicos clínicos frente a Cryptococcus spp. Interessantemente, vimos que o estradiol e a testosterona, assim como os ATMs, também apresentam sinergismo com anfotericina B, sendo capazes de reduzir a concentração mínima necessária para a ação fungicida desse antifúngico. Em geral, o conjunto de dados apresentados nesta tese mostram a complexidade biológica de Cryptococcus durante a interação com o hospedeiro e a perspectiva de novos tratamentos que poderão ser utilizados no cenário da criptococose.
Abstract: Cryptococcus gattii and C. neoformans are the main etiologic agents of cryptococcosis, an invasive mycosis that affects the lungs and can progress to meningoencephalitis. The treatment of the disease involves a limited arsenal of antifungals, associated with high toxicity, cost and induction of resistance, which directly impacts the clinical prognosis. During the interaction with the host, Cryptococcus spp can present different morphologies, ranging from microcells, normal-sized cells to titanic cells. Despite this knowledge, the understanding of morphological reorganization in the initial and late periods of infection remains little explored. In this scenario, this thesis explores the cellular remodeling of Cryptococcus spp. during infection and drug repositioning in the context of Cryptococcosis, through four studies. Study (i) addressed the dynamics of morphological reorganization of Cryptococcus neoformans and C. gattii at different stages of infection. Initially, we observed that the induction of small cells is important for increasing reproductive/energetic fitness, invasion of the pulmonary epithelium and dissemination to the central nervous system. Subsequently, the increase in polysaccharide capsule in vivo was able to predict virulence for C. neoformans, but not for C. gattii. In (ii) we comment on the importance of understanding the role of capsular polysaccharide (PC) from C. gattii in the recognition of Cryptococcus by CD11b and how this knowledge can influence strategies for the development of new vaccines against cryptococcosis. In addition, we present an overview of Cryptococcosis, ranging from the understanding of fungal biology and its interaction in the environment to the currently existing therapeutic and vaccine limitations. Based on the premise of new therapeutic strategies, study (iii) addressed the repositioning of antimalarials (ATMs) in the treatment of Cryptococcosis. We demonstrated that the combination of antimalarials and amphotericin B resulted in a synergistic interaction and increased survival in a murine model. In (iv) we address the effect of sex hormones on the action of clinical antifungals against Cryptococcus spp. Interestingly, we saw that estradiol and testosterone, as well as ATMs, also present synergism with amphotericin B, which may reduce the minimum concentration required for the fungicidal action of this antifungal. In general, the set of data presented in this thesis shows the biological complexity of Cryptococcus during the interaction with the host and the perspective of new treatments that can be used in the scenario of Cryptococcosis.
Asunto: Patologia
Neoplasias da mama
Estadiamento de neoplasias
Resposta imune
Idioma: por
País: Brasil
Editor: Universidade Federal de Minas Gerais
Sigla da Institución: UFMG
Departamento: ICB - DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGIA
Curso: Programa de Pós-Graduação em Microbiologia
Tipo de acceso: Acesso Aberto
URI: http://hdl.handle.net/1843/55623
Fecha del documento: 12-dic-2022
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