Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/1843/57641
Type: Tese
Title: Avaliação de fatores associados à resposta ao tratamento de imunotolerância em pacientes com hemofilia A hereditária e inibidor
Authors: Ricardo Mesquita Camelo
First Advisor: Suely Meireles Rezende
Abstract: A hemofilia A (HA) é uma doença hemorrágica rara decorrente da deficiência do fator VIII (FVIII) da coagulação, devido às mutações no gene que o codifica (F8). As hemorragias se manifestam como sangramentos espontâneos ou pós-traumáticos, principalmente hematomas intramusculares e sangramento articular (hemartrose), mas também em órgãos vitais. Dessa forma, a reposição com o concentrado de FVIII se faz necessária tanto para estancar os sangramentos (tratamento episódico) quanto para evitá-los (profilaxia). Atualmente, a complicação iatrogênica mais séria do tratamento da HA é o desenvolvimento de anticorpos neutralizantes anti-FVIII, conhecidos como inibidores. Eles se desenvolvem em até 30% das pessoas com HA (PcHA) grave e até 5% das PcHA não-grave. Nesses casos, o uso dos agentes de bypass deve ser instituído, seja para o tratamento episódico ou profilático. A única terapia atualmente disponível para erradicação dos inibidores é a imunotolerância (IT). A IT está indicada para PcHA e inibidor que interfere na atividade hemostática do FVIII, por conseguinte, demandando o uso de agentes de bypass. A IT consiste em infusões frequentes de concentrado de FVIII, para induzir (re)tolerância e recuperação da função hemostática do FVIII, com taxas de sucesso de 60% a 80%. No Brasil, desde 2012, aproximadamente 450 PcHA e inibidor iniciaram tratamento de IT com o Protocolo Brasileiro. Este protocolo estabelece um regime inicial de doses baixas três vezes por semana de FVIII e, na ausência de redução do título de inibidor, incrementa-se o regime para doses altas e diárias. Aproveitamos a disponibilidade dessa grande população de PcHA e inibidor em IT e propusemos o Estudo BrazIT, que é um estudo multicêntrico nacional coordenado pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais que visa avaliar fatores preditores de resposta à IT. PcHA e inibidor que vão fazer, estão fazendo ou fizeram IT foram incluídas nos 15 Centros de Tratamento de Hemofilia envolvidos no estudo. Dados clínicos e laboratoriais foram obtidos dos períodos pré- e durante a IT através de análise do prontuário médico e entrevista. Amostras de sangue total foram colhidas e utilizadas para a extração de DNA com análise de exoma e realização de testes imunológicos. Este subprojeto do Estudo BrazIT tem como objetivo identificar fatores clínicos e imunológicos como potenciais preditores de resposta à IT. A metodologia detalhada do estudo foi publicada na revista PLoS ONE, em 2021. Até o momento, 207 PcHA e inibidor foram incluídos. Houve 9 (4,3%) abandonos e 2 (1,0%) óbitos durante a IT. Enquanto 33 (15,9%) ainda estão sendo tratados, 163 (78,8%) já concluíram o tratamento. Deste grupo, houve 50 (30,7%) falhas, resultando em uma taxa de sucesso de 69,3% (113 sucessos). Uma outra análise avaliou se o intervalo de tempo entre a detecção de inibidor e o início da IT se associou com o seu desfecho em 142 PcHA e inibidor de alta resposta (PcHA-iAR). A taxa de sucesso geral da IT foi de 65,5%, sem diferença entre o primeiro, segundo, terceiro e quarto quartis do intervalo (62,9%, 69,4%, 58,3% e 71,4%, respectivamente), mesmo após ajuste para potenciais fatores de confusão. Avaliou-se, ainda, se a troca do FVIII recombinante (rFVIII) para derivado de plasma (dpFVIII) durante a IT, naqueles PcHA-iAR que não estavam respondendo ao primeiro, impactariam no desfecho. Todos as PcHA-iAR que se submeteram à troca (n = 8; 100%) falharam. Finalmente, uma revisão sistemática com metanálise de 27 estudos em 1734 PcHA demonstrou que, dentre os 20 potenciais determinantes avaliados, pico histórico < 100 UB (unidades Bethesda)/mL (odds ratio [OR] 1,67, intervalo de confiança de 95% [IC95%] 1,35-2,07), título de inibidor pré-IT < 10 UB/mL (OR 1,78, IC95% 1,40-2,26) e pico de inibidor durante IT < 100 UB/mL (OR 2,66, IC95% 1,87-3,79) se associaram com sucesso. Assim, concluímos que IgG4 é um marcador de falha à IT, que cirurgias, troca de rFVIII para dpFVIII e o intervalo de tempo decorrido entre a detecção de um inibidor e o início da IT não se associaram com desfecho da IT. Porém, pico histórico < 100 UB/mL, título de inibidor pré-IT < 10 UB/mL e pico de inibidor durante IT < 100 UB/mL se associaram com o sucesso da IT.
Abstract: Hemophilia A (HA) is a rare bleeding disorder resulting from the deficiency of clotting factor VIII (FVIII), due to mutations in the gene that encodes it (F8). Bleeding episodes manifest as spontaneous or post-traumatic, presenting mainly as intramuscular hematomas and joint bleeding (hemarthrosis), but can also affect vital organs. Thus, replacement with FVIII concentrate is necessary both to stop bleeding (episodic treatment) and to prevent it (prophylaxis). Currently, the most serious iatrogenic complication of HA treatment is the development of anti-FVIII neutralizing antibodies, known as inhibitors. They develop in up to 30% of people with severe HA (PwHA) and up to 5% of non-severe PwHA. In such cases, the use of bypassing agents should be instituted, either for episodic or prophylactic treatment. The only therapy currently available for eradication of inhibitors is immunotolerance induction (ITI). ITI is indicated for PwHA and inhibitor that interferes with the hemostatic activity of FVIII, therefore, requiring the use of bypassing agents. ITI consists of frequent infusions of FVIII concentrate to induce (re)tolerance and recovery of the FVIII hemostatic function, with success rates from 60% to 80%. In Brazil, since 2012, approximately 450 PwHA and inhibitor started ITI according to the Brazilian Protocol. This protocol establishes an initial regimen of low doses of FVIII three times per week and, in the absence of reduction in the inhibitor titer, the regimen is increased to high and daily doses. We took advantage of the availability of this large population of PwHA and inhibitor on ITI and proposed the BrazIT Study, which is a national multicenter study coordinated by the Faculty of Medicine of the Universidade Federal de Minas Gerais. The aim of the BrazIT Study was to assess predictors of response to ITI. PwHA and inhibitor who are about to start, have finished, or are under ITI were included in the 15 Hemophilia Treatment Centers participating in the study. Clinical and laboratory data were obtained from the pre- and during the ITI through analysis of medical records and interviews. Whole blood samples were collected and used for DNA extraction with exome analysis and immunological testing. This subproject of the BrazIT Study aims to identify clinical and immunological factors as potential predictors of response to IT. The detailed methodology of the study was published in the journal PLoS ONE in 2021. To date, 207 PwHA and inhibitor have been included. There were 9 (4.3%) withdrawns and 2 (1.0%) deaths during IT. While 33 (15.9%) are still under treatment, 163 (78.8%) completed treatment. Of this group, there were 50 (30.7%) failures, resulting in a success rate of 69.3% (113 successes). Another analysis evaluated whether the time interval between inhibitor detection and onset of ITI was associated with its outcome in 142 PwHA and high-response inhibitor (PwHA-HRi). The overall ITI success rate was 65.5%, with no difference between the first, second, third and fourth quartiles of the range (62.9%, 69.4%, 58.3%, and 71.4%, respectively), even after adjusting for potential confounders. We also evaluated whether switching from recombinant FVIII (rFVIII) to plasma-derived (pdFVIII) during ITI, in those PwHA-HRi that were not responding to the first, would impact the outcome. All PwHA-HRi who underwent change of the FVIII type (n = 8; 100%) failed. Finally, a systematic review with metaanalysis of 27 studies in 1,734 PwHA showed that, among the 20 potential determinants evaluated, a historical peak < 100 BU (Bethesda units)/mL (odds ratio [OR] 1.67, 95% confidence interval [95%CI] 1.35-2.07), pre-ITI inhibitor titer < 10 BU/mL (OR 1.78, 95%CI 1.40-2.26), and peak inhibitor during ITI < 100 BU/ mL (OR 2.66, 95%CI 1.87-3.79) were associated with ITI success. Thus, we conclude that IgG4 is a marker of ITI failure, that surgeries, switching from rFVIII to pdFVIII, and the time interval between the detection of an inhibitor and the onset of ITI were not associated with ITI outcome. However, historical peak < 100 BU/mL, pre-ITI inhibitor titer < 10 BU/mL, and inhibitor peak during ITI < 100 BU/mL were associated with ITI success.
Subject: Hemofilia A
Anticorpos Neutralizantes
Tolerância Imunológica
Protocolos Clínicos
Prognóstico
Dissertação Acadêmica
language: por
metadata.dc.publisher.country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Minas Gerais
Publisher Initials: UFMG
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto
Rights: Acesso Restrito
URI: http://hdl.handle.net/1843/57641
Issue Date: 24-Jun-2022
metadata.dc.description.embargo: 24-Jun-2024
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