Use este identificador para citar ou linkar para este item:
http://hdl.handle.net/1843/58064
Tipo: | Tese |
Título: | Efeitos de peptídeos ricos em prolina do veneno da serpente Bothrops Jararaca sobre a revascularização de membros posteriores isquêmicos de camundongos normoglicêmicos e hiperglicêmicos |
Autor(es): | Leandro Barbosa do Prado |
Primeiro Orientador: | Lucíola da Silva Barcelos |
Segundo Orientador: | Danielle Alves Ianzer |
Resumo: | A angiogênese terapêutica tem sido proposta como uma alternativa para o tratamento de doenças isquêmicas, tais como a Doença Arterial Periférica. Inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA), além de suas propriedades anti-hipertensivas, também são capazes de aumentar a angiogênese induzida por isquemia. Os iECA foram desenvolvidos com base nos primeiros oligopeptídeos ricos em prolina do veneno da serpente Bothrops jararaca (Bj-PROs) conhecidos como peptídeos potenciadores de bradicinina (BPPs). No entanto, os efeitos antihipertensivos de novos Bj-PROs, dentre eles Bj-PRO-5a, Bj-PRO-7a e Bj-PRO-10c, não estão relacionados à sua capacidade em inibir a ECA. Portanto, nosso objetivo foi avaliar se esses novos peptídeos (71 nmol/Kg, i.p., a cada 24h) afetariam a revascularização de membros posteriores isquêmicos (modelo de oclusão da artéria femoral – OAF) de animais normoglicêmicos e/ou hiperglicêmicos (modelo de diabetes tipo I – DM1 – induzida por estreptozotocina – STZ). Observamos efeitos benéficos do peptídeo Bj-PRO-5a na recuperação do fluxo sanguíneo dos membros isquemiados e no aumento da densidade de capilares e de arteríolas, bem como dos níveis VEGF nos músculos de animais normoglicêmicos. Além disso, esse peptídeo estimulou a mobilização de células-tronco angiogênicas (CTA`s) da medula óssea para o sangue. Interessantemente, todos esses efeitos foram abolidos em animais nocautes para o receptor B1 de Bradicinina (B1R-KO), mas não em animais B2R-KO ou em animais selvagens tratados com LNAME. Não observamos, entretanto, melhora na recuperação do fluxo sanguíneo de membros iquemiados em animais com DM1 induzido por STZ tratados com Bj-PRO-5a. Nosso grupo já havia demonstrado que os peptídeos Bj-PRO-7a e Bj-PRO-10c estimulam a revascularização de membros posteriores isquêmicos de animais normoglicêmicos. Avaliamos, então, os efeitos desses peptídeos sobre a revascularização de membros isquêmicos de animais com DM1. Nossos resultados demonstraram uma melhora na recuperação do fluxo sanguíneo e aumento significativo na angiogênese e arteriogênese. Além disso, Bj-PRO-7a, mas não Bj-PRO-10c, estimulou a mobilização de CTAs para o sangue. Interessantemente, embora nenhum desses peptídeos tenha alterado o quadro de intolerância à glicose apresentado pelos animais com DM1, o peptídeo Bj-PRO-7a, mas não o Bj-PRO-10c, apresentou efeito hipoglicemiante. Em conclusão, nossos dados sugerem que o peptídeo Bj-PRO-5a estimula a recuperação de membros posteriores isquêmicos de camundongos normoglicêmicos, mas não daqueles com DM1. Esses efeitos parecem envolver a atividade do receptor B1R de cininas e são parcialmente dependentes da liberação de óxido nítrico, mas são independentes da atividade do receptor B2R. Além disso, os peptídeos Bj-PRO-7a e Bj-PRO-10c são capazes de estimular a revascularização de membros posteriores isquêmicos em camundongos com DM1. |
Abstract: | Therapeutic angiogenesis has been proposed as an alternative for the treatment of ischemic diseases, such as Peripheral Artery Disease. Inhibitors of angiotensin converting enzyme (ACEi), in addition to their antihypertensive properties, are also capable of increasing ischemia-induced angiogenesis. ACEi have been developed based on the first prolin-rich oligopeptides of Bothrops jararaca venom (Bj-PROs) previously known as bradykinin potentiating peptides (BPPs). However, the antihypertensive effects of novel Bj-PROs, among them Bj-PRO-5a, Bj-PRO-7a and Bj-PRO-10c, are not related to their ability to inhibit ACE. Therefore, our aim was to evaluate whether these new peptides (71 nmol / kg, i.p., every 24 hours) would affect ischemic hindlimb revascularization (femoral artery occlusion model - FAO) of normoglycemic and/or hyperglycemic animals (Type I diabetes - DM1 - induced by streptozotocin - STZ). We observed beneficial effects of the Bj-PRO-5a peptide on ischemic limbs blood flow recovery and increased capillary and arteriolar densities as well as VEGF levels in the ischemic muscles of normoglycemic animals. In addition, this peptide stimulated the mobilization of circulating angiogenic cells (CACs) from the bone marrow. Interestingly, all of these effects were abolished in mice knockouts for the Bradykinin B1 receptor (B1R-KO), but not in B2R-KO animals or wildtype (WT) animals treated with L-NAME. However, we did not observe improvement in the blood flow recovery of ischemic hindlimbs in STZ-induced diabetic animals treated with the peptide Bj-PRO-5a. Of note, our group has previously demonstrated that peptides Bj-PRO-7a and Bj-PRO-10c stimulate revascularization of ischemic hindlimbs of normoglycemic animals. Here, we then evaluated the effects of these peptides on the revascularization of ischemic hindlimbs of animals with STZ-induced DM1. Our results demonstrate an improvement in blood flow recovery and a significant increase in angiogenesis and arteriogenesis. In addition, Bj-PRO-7a, but not BjPRO-10c, stimulated the mobilization of CACs into the blood. Interestingly, although none of these peptides altered the glucose intolerance of the DM1 group, the peptide Bj-PRO-7a, but not Bj-PRO-10c, presented a hypoglycemic effect. In conclusion, our data suggest that the Bj-PRO5a peptide enhances the revascularization of ischemic hindlimbs from normoglycemic mice, but not from those with DM1. These effects seem to involve the activity of the kinin B1R receptor and are partially dependent on the release of nitric oxide, but are independent of B2R receptor activity. In addition, the peptides Bj-PRO-7a and Bj-PRO-10c are capable of stimulating revascularization of ischemic hindlimbs in mice with DM1. |
Assunto: | Fisiologia Angiogênese terapêutica Doença Arterial Periférica Bothrops jararaca (Bj-PROs) |
Idioma: | por |
País: | Brasil |
Editor: | Universidade Federal de Minas Gerais |
Sigla da Instituição: | UFMG |
Departamento: | ICB - INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLOGICAS |
Curso: | Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas - Fisiologia e Farmacologia |
Tipo de Acesso: | Acesso Aberto |
metadata.dc.rights.uri: | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/ |
URI: | http://hdl.handle.net/1843/58064 |
Data do documento: | 28-Mar-2017 |
Aparece nas coleções: | Teses de Doutorado |
Arquivos associados a este item:
Arquivo | Descrição | Tamanho | Formato | |
---|---|---|---|---|
Tese de Doutorado versão final.pdf | 4.24 MB | Adobe PDF | Visualizar/Abrir |
Este item está licenciada sob uma Licença Creative Commons