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http://hdl.handle.net/1843/58143| Type: | Dissertação |
| Title: | Comparação farmacológica dos lípides resolutivos (resolvina E1, REsolvina D1 e protectina DX) nos modelos experimentais de edema e nocicepção na pata de ratos |
| Authors: | Flávia Cristina de Sousa Fonseca |
| First Advisor: | Janetti Nogueira de Francischi |
| metadata.dc.contributor.advisor2: | Ricardo Mathias Orlando |
| Abstract: | A resolução da inflamação é atualmente considerada um processo ativo, no qual atuam mediadores lipídicos produzidos endogenamente, denominados mediadores lipídicos pró-resolutivos especializados (SPMs), que apresentam propriedades antiinflamatórias e pró-resolutivas. O presente trabalho teve como objetivo estudar o efeito de três SPMs, a saber, resolvina E1 (RvE1), resolvina D1 (RvD1) e protectina DX (PDX), em modelos experimentais de edema e hiperalgesia mecânica da pata de ratos frente a diferentes estímulos flogogênicos. Os estímulos flogogênicos utilizados foram: carragenina (CG; 100 e 500 μg), histamina (H; 109 nmol), serotonina (5-HT; 5 nmol), substância P (SP; 0,7 nmol) e prostaglandina E2 (PGE2; 6 nmol), todos administrados por via intraplantar, bem como os SPMs. O edema e a nocicepção das patas foram medidos de 0h a 24h, utilizando um pletismômetro e um analgesímetro, respectivamente. Os procedimentos com animais foram aprovados pela Comissão de Ética no Uso de Animais da UFMG, com protocolos de nº 199/2014 e 376/2014. O pré-tratamento (10 min antes do estímulo flogogênico) com 285 pmol de RvE1 reduziu o edema induzido por 100 μg de CG, não alterou o edema induzido por SP e PGE2 e aumentou o edema induzido por H e 5-HT. Além disso, reduziu a nocicepção induzida por todos os agentes flogogênicos utilizados. O pós-tratamento (2h50 min após o estímulo flogogênico) com a mesma dose de RvE1 reduziu apenas a nocicepção induzida por 500 μg de CG. Com relação à RvD1, o pré-tratamento com 570 pmol reduziu o edema induzido por 100 μg de CG e pela 5HT, não alterou o edema induzido por H e PGE2, e aumentou o edema induzido por SP. Além disso, reduziu a nocicepção induzida por 100 μg de CG, H e 5-HT e não alterou a nocicepção induzida pela SP e PGE2. O pós-tratamento com a mesma dose de RvD1 reduziu apenas a nocicepção induzida por 500 μg de CG. O tratamento com a PDX se mostrou sem efeito nos modelos experimentais estudados. Adicionalmente, avaliou-se comparativamente os efeitos da RvE1 e da RvD1 com fármacos anti-inflamatórios convencionais de diferentes classes, administrados sistemicamente (via subcutânea) 30 min antes da CG, sendo eles: indometacina (INDO; 4 mg/kg), celecoxibe (CX; 30 mg/kg) e dexametasona (DEXA; 1 mg/kg). Observou-se que a INDO reduziu o edema e a nocicepção induzidos por 500 µg de CG e o CX reduziu apenas a nocicepção dessa mesma dose de CG, efeitos essesdiferentes dos observados com as resolvinas. A DEXA reduziu tanto o edema quanto a nocicepção induzidos por 100 e 500 µg de CG, apresentando maiores porcentagens de redução das respostas quando comparada às resolvinas. Dessa maneira, sugere-se que a ação anti-inflamatória e antinociceptiva das resolvinas difere da atividade dos anti-inflamatórios não esteroidais e dos esteroidais. Na investigação do envolvimento de receptores específicos nas ações anti-inflamatória e antinociceptiva apresentadas pela RvE1 frente à CG, observou-se que a utilização do composto U-75302, um antagonista específico do receptor 1 de leucotriena B4 (receptor BLT1), reverteu a redução do edema e da nocicepção induzidos por CG sob o tratamento com RvE1. Além disso, as substâncias GW 1100 e AH 7614, respectivamente antagonistas dos receptores GPR40 e GPR120, envolvidos na mediação da resposta à ácidos graxos, não produziram nenhum efeito nesses modelos. Sendo assim, pode-se sugerir que o receptor BLT1 está envolvido nos efeitos observados com o tratamento com a RvE1, e que os receptores GPR40 e GPR120 não parecem estar envolvidos nas ações apresentadas por essa substância nos modelos experimentais estudados. Por fim, as amostras comerciais de RvE1, RvD1 e PDX utilizadas no presente estudo, foram submetidas à análise cromatográfica (HPLC-DAD), tendo sido verificado que as mesmas apresentavam padrões estruturais compatíveis com os dados descritos na literatura para tais substâncias, fundamentando assim os nossos resultados. Assim, pode-se concluir que as resolvinas E1 e D1, administradas perifericamente, têm potencial para serem melhores candidatas a fármacos analgésicos do que a fármacos anti-inflamatórios. Deve-se, contudo, alertar para o fato de que seu uso prolongado pode estar associado ao desenvolvimento de efeitos adversos relacionados com a atividade pró-inflamatória detectada com tais resolvinas. |
| Abstract: | Resolution of inflammation is considered currently as an active process in which endogenous mediators called specialized pro-resolving lipid mediators (SPMs) exhibit anti-inflammatory and pro-resolutive activities. The aim of the present work was to study the effect of three SPMs, namely resolvin E1 (RvE1), resolvin D1 (RvD1) and protectin DX (PDX) in experimental models of edema and mechanical hyperalgesia of the hindpaw of rats in response to different phlogogenic stimuli. The phlogogenic stimuli were: carrageenan (CG; 100 and 500 μg), histamine (H; 109 nmol), serotonin (5-HT; 5 nmol), substance P (SP; 0.7 nmol) and prostaglandin E2 (PGE2; 6 nmol), all given by intraplantar route, likewise the SPMs. The paw edema and nociception measures were taken from 0h to 24h, using a plethysmometer and an analgesimeter, respectively. Animal procedures were approved by UFMG Ethics´s Committee for Animal Use, with protocols nº 199/2014 and 376/2014. Pre-treatment (10 min before the phlogogenic stimulus) with 285 pmol RvE1 reduced the edema induced by 100 μg of CG, with no change in the edema induced by SP and PGE2, but increased the edema induced by H and 5-HT. Moreover, RvE1 decreased nociception induced by all phlogogenic stimuli used. Post-treatment (2h50 min after the phlogogenic stimulus) with the same dose of RvE1 only reduced nociception induced by 500 μg of CG. Regarding to RvD1, pre-treatment with 570 pmol reduced the edema induced by 100 μg of CG and 5-HT, with no change in the edema induced by H and PGE2, but increased the edema induced by SP. Furthermore, RvD1 decreased nociception induced by 100 μg of CG, H and 5-HT but did not change the nociception induced by SP and PGE2. Post-treatment with the same dose of RvD1 only reduced nociception induced by 500 μg of CG. Treatment with PDX showed no effect in the experimental models studied. In addition, we comparatively evaluated the effects of RvE1 and RvD1 with conventional different classes of anti-inflammatory drugs, given systemically (subcutaneous route) 30 min before GC, in special: indomethacin (INDO; 4 mg/kg), celecoxib (CX; 30 mg/kg) and dexamethasone (DEXA; 1 mg/kg). It was observed that INDO reduced edema and nociception induced by 500 µg of CG and that CX only reduced the nociception of the same dose of CG, clearly showing a different profile of activity shown by resolvins. DEXA reduced edema as well nociception induced by 100 and 500 µg of CG, showinghigher reduction percentage compared with resolvins. Thus, it is suggested that the anti-inflammatory and antinociceptive action of resolvins differ from that of nonsteroidal and steroidal anti-inflammatory drugs. In the investigation of the involvement of specific receptors in the anti-inflammatory and antinociceptive actions presented by RvE1, the compound U-75302, a leukotriene B4 receptor 1 (BLT1 receptor) specific antagonist, reversed the reduction in edema and nociception induced by CG under treatment with RvE1. Furthermore, the drugs GW 1100 and AH 7614, antagonists of the receptors GPR40 and GPR120, respectively, did not produce effect in these models. Thus, it can be suggested that the BLT1 receptor is involved in the anti-inflammatory and antinociceptive effects observed with RvE1 treatment and that GPR40 and GPR120 receptors are not involved in the actions of RvE1 in the experimental models studied. Finally, commercial samples of RvE1, RvD1 and PDX used in the present study were submitted to chromatographic analysis (HPLC-DAD) and it was verified that they had structural patterns consistent with the data described in the literature for such molecules, thus giving sound ground for our results. Thus, it can be concluded that resolvins E1 and D1, given peripherally, have the potential to be better candidates for analgesics than antiinflammatory drugs. However, their prolonged use might be associated with the development of adverse effects related to pro-inflammatory activity here detected. |
| Subject: | Farmacologia Resolvina E1 Resolvina D1 Edema Nocicepção mecânica |
| language: | por |
| metadata.dc.publisher.country: | Brasil |
| Publisher: | Universidade Federal de Minas Gerais |
| Publisher Initials: | UFMG |
| metadata.dc.publisher.department: | ICB - INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLOGICAS |
| metadata.dc.publisher.program: | Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas - Fisiologia e Farmacologia |
| Rights: | Acesso Aberto |
| metadata.dc.rights.uri: | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/ |
| URI: | http://hdl.handle.net/1843/58143 |
| Issue Date: | 21-Oct-2016 |
| Appears in Collections: | Dissertações de Mestrado |
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