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http://hdl.handle.net/1843/70862| Tipo: | Artigo de Periódico |
| Título: | TRPV4 and KRAS and FGFR1 gain-of-function mutations drive giant cell lesions of the jaw |
| Autor(es): | Carolina Cavalieri Gomes Tenzin Gayden Andrea Bajic Osama F. Harraz Jonathan Pratt Hamid Nikbakht Eric Bareke Marina Gonçalves Diniz Wagner Henriques Castro Pascal St-Onge Daniel Sinnett HyeRim Han Barbara Rivera Leonie G. Mikael Nicolas De Jay Claudia L. Kleinman Elvis Terci Valera Angelia V. Bassenden Albert M. Berghuis Jacek Majewski Mark T. Nelson Ricardo Santiago Gomez Nada Jabado |
| Resumen: | Giant cell lesions of the jaw (GCLJ) are debilitating tumors of unknown origin with limited available therapies. Here, we analyze 58 sporadic samples using next generation or targeted sequencing and report somatic, heterozygous, gain-of-function mutations in KRAS, FGFR1, and p.M713V/I-TRPV4 in 72% (42/58) of GCLJ. TRPV4 p.M713V/I mutations are exclusive to central GCLJ and occur at a critical position adjacent to the cation permeable pore of the channel. Expression of TRPV4 mutants in HEK293 cells leads to increased cell death, as well as increased constitutive and stimulated channel activity, both of which can be prevented using TRPV4 antagonists. Furthermore, these mutations induce sustained activation of ERK1/2, indicating that their effects converge with that of KRAS and FGFR1 mutations on the activation of the MAPK pathway in GCLJ. Our data extend the spectrum of TRPV4 channelopathies and provide rationale for the use of TRPV4 and RAS/MAPK antagonists at the bedside in GCLJ. |
| Abstract: | Lesões de células gigantes da mandíbula (GCLJ) são tumores debilitantes de origem desconhecida com terapias disponíveis limitadas. Aqui, analisamos 58 amostras esporádicas usando sequenciamento de próxima geração ou direcionado e relatamos mutações somáticas, heterozigóticas e de ganho de função em KRAS, FGFR1 e p.M713V/I-TRPV4 em 72% (42/58) de GCLJ. As mutações TRPV4 p.M713V/I são exclusivas do GCLJ central e ocorrem em uma posição crítica adjacente ao poro permeável a cátions do canal. A expressão de mutantes TRPV4 em células HEK293 leva ao aumento da morte celular, bem como ao aumento da atividade constitutiva e estimulada do canal, ambos os quais podem ser prevenidos usando antagonistas de TRPV4. Além disso, essas mutações induzem a ativação sustentada de ERK1/2, indicando que seus efeitos convergem com os das mutações KRAS e FGFR1 na ativação da via MAPK em GCLJ. Nossos dados ampliam o espectro de canalopatias do TRPV4 e fornecem justificativa para o uso de antagonistas do TRPV4 e RAS/MAPK à beira do leito no GCLJ. |
| Asunto: | Genes ras Receptor tipo 1 de fator de crescimento de fibroblastos Doenças maxilomandibulares Mutação com ganho de função |
| Idioma: | eng |
| País: | Brasil |
| Editor: | Universidade Federal de Minas Gerais |
| Sigla da Institución: | UFMG |
| Departamento: | ICB - DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA ICB - DEPARTAMENTO DE PATOLOGIA |
| Tipo de acceso: | Acesso Aberto |
| Identificador DOI: | 10.1038/s41467-018-06690-4 |
| URI: | http://hdl.handle.net/1843/70862 |
| Fecha del documento: | 2018 |
| metadata.dc.url.externa: | https://www.nature.com/articles/s41467-018-06690-4 |
| metadata.dc.relation.ispartof: | Nature communications |
| Aparece en las colecciones: | Artigo de Periódico |
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| TRPV4 and KRAS and FGFR1 gain-of-function mutations drive giant cell lesions of the jaw.pdf | 1.3 MB | Adobe PDF | Visualizar/Abrir |
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