De novo TRPV4 Leu619Pro variant causes a new channelopathy characterised by giant cell lesions of the jaws and skull, skeletal abnormalities and polyneuropathy

Abstract

Antecedentes: Variantes patogênicas da linha germinativa no canal catiônico Vanilloid 4 com potencial de receptor transitório (TRPV4) levam a canalopatias, que são distúrbios fenotipicamente diversos e heterogêneos, grosseiramente divididos em distúrbios neuromusculares e displasia esquelética. Recentemente, relatamos em lesões esporádicas de células gigantes da mandíbula (GCLJs), novas mutações somáticas, heterozigóticas e de ganho de função no TRPV4, no Met713. Métodos: Aqui relatamos duas mulheres não aparentadas com uma variante germinativa p.Leu619Pro TRPV4 de novo e um distúrbio sistêmico sobreposto afetando todos os órgãos individualmente descritos nas canalopatias do TRPV4. Resultados: Desde tenra idade, ambos os pacientes apresentaram diversas lesões do sistema nervoso, incluindo polineuropatia progressiva e múltiplas lesões agressivas ricas em células gigantes dos maxilares e ossos craniofaciais/crânio, além de outras lesões esqueléticas. Um paciente apresentava um fenótipo de doença relativamente mais leve, possivelmente devido ao mosaicismo somático pós-zigótico. De fato, a variante TRPV4 p.Leu619Pro estava presente em uma frequência mais baixa (frequência alélica variante (VAF) = 21,6%) do que o esperado para uma variante heterozigótica, como visto no outro probando, e mostrou frequência regional variável no GCLJ (VAF variando de 42% a 10%). A análise estrutural in silico sugere que o ganho de função p.Leu619Pro altera a atividade do canal iônico levando ao vazamento iônico constitutivo. Conclusão: Nossos achados definem uma nova síndrome polissistêmica devido à linhagem germinativa TRPV4 p.Leu619Pro e ampliam ainda mais o espectro das canalopatias do TRPV4. Eles destacam ainda a convergência de mutações do TRPV4 em diferentes sistemas orgânicos, levando a fenótipos complexos que são ainda mais atenuados por um possível mosaicismo pós-zigótico. O tratamento deste distúrbio é desafiador, e a intervenção cirúrgica da JCGG piora as lesões, sugerindo o uso futuro de inibidores de MEK e antagonistas de TRPV4 como modalidades terapêuticas para necessidades clínicas não atendidas.