Human CD8+ T cells release extracellular traps co-localized with cytotoxic vesicles that are associated with lesion progression and severity in human leishmaniasis

Abstract

A morte celular desempenha um papel fundamental na montagem da imunidade protetora e patogênica. A etose é um mecanismo de morte celular definido pela liberação de armadilhas extracelulares (ETs), que pode promover inflamação e exercer atividade microbicida. Embora a etose esteja frequentemente associada com células inatas, estudos recentes mostraram que células B e células T CD4+ podem liberar ETs. Aqui investigamos se as células T CD8+ também podem liberar ETs, o que pode estar relacionado a citotoxicidade e patologia tecidual. Para esses fins, primeiro empregamos um sistema in vitro estimulação de células T CD8+ humanas isoladas de voluntários saudáveis ​​com anti-CD3/antiCD28. Usando vídeo de intervalo de tempo, microscopia confocal e eletrônica, demonstramos que células T CD8 + humanas liberam ETs após estimulação (aqui LETs – linfócitos extracelulares armadilhas), que apresentam morfologia e características funcionais únicas. LETs derivados de células T CD8+ formam longas cadeias que co-localizam com CD107a, um marcador de vesículas contendo grânulos citotóxicos. Além disso, essas estruturas conectam a célula liberadora de LET para outras células vizinhas, muitas vezes resultando em morte celular. Depois de demonstrar a liberação de LETs por células T CD8+ humanas in vitro, passamos a estudar a ocorrência de células derivadas de CD8 LETs em um ambiente de doença humana. Assim, avaliamos a ocorrência de LETs derivados de CD8 em lesões de pacientes com leishmaniose tegumentar humana, onde as células T CD8+ desempenham um papel papel fundamental na mediação da patologia. Além disso, avaliamos a associação desses estruturas com a intensidade do infiltrado inflamatório em cutâneo precoce e tardio, como bem como em lesões de leishmaniose mucosa. Demonstramos que a progressão e a gravidade de formas debilitantes e mutilantes de leishmaniose tegumentar humana estão associadas à frequência de células T CD8+ na etose, bem como à ocorrência de células T CD8+ derivadas LETs carregando vesículas CD107a+ nas lesões. Propomos que LETs derivados de células T CD8+ pode servir como uma ferramenta para entregar vesículas citotóxicas a células-alvo distantes, fornecendo insights sobre mecanismos de patologia mediada por células T CD8+.